線粒體功能障礙、α-突觸核蛋白與帕金森病

1、年月第卷第期首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報：神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)研究線粒體功能障礙、突觸核蛋白與帕金森病張如意張麗李林倡（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥物研究室北京市老年病醫(yī)療研究中心北京市神經(jīng)藥物工程技術(shù)研究中心，北京）【摘要】帕金森病（，）是以中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元缺失，黑質(zhì)殘存神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)路易小體為主要病理改變的神經(jīng)退行性疾病。越來越多的證據(jù)顯示線粒體復(fù)合體功能障礙是散發(fā)性的核心發(fā)病機(jī)制，突觸核蛋白（，）異常聚集是病理學(xué)級聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵事件。近年來，與線粒體功能障礙的關(guān)系尤其引人注意，但至今對它們在中的作用機(jī)制并不完全清楚，二者間的相互作用尚不明確。本文綜述了與線粒體在發(fā)病中的關(guān)鍵作用以及二者在發(fā)病中的相互作用。

2、對及線粒體在發(fā)病中發(fā)揮作用的機(jī)制深入了解將對研發(fā)新的治療方法具有重要意義?！娟P(guān)鍵詞】帕金森?。煌挥|核蛋白；線粒體【中圖分類號】，（，倡，）【】（），【】；帕金森?。ǎ┦且环N中老年人常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以震顫、僵直和運(yùn)動不能為主要臨床表現(xiàn)。帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺（，）能神經(jīng)元的變性死亡、紋狀體顯著性減少以及黑質(zhì)殘存神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)路易小體。盡管確切的發(fā)病機(jī)制至今未明，有學(xué)者認(rèn)為基因突變線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激等多因素共同參與發(fā)病。突觸核蛋白（，）與帕金森病是一種高度保守的含個氨基酸的蛋白質(zhì)，主要富集于突觸前，在正常生理?xiàng)l件下處于隨機(jī)螺旋的伸展?fàn)顟B(tài)。盡管其生理功能尚不

3、明確，但研究顯示，在神經(jīng)可塑性、調(diào)節(jié)突觸小泡池、調(diào)節(jié)釋放與合成、靶向多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體至質(zhì)膜的方面很可能發(fā)揮著潛在的功能。等的研究顯示在過表達(dá)或發(fā)生突變時的釋放降低。野生型及、突變型的過表達(dá)會損傷原代中腦神經(jīng)元的軸突生長并且影響軸突分支。寡聚的可經(jīng)由干擾微管與驅(qū)動蛋白間的相互作用而直接影響軸突運(yùn)輸。是第一個被確定與相關(guān)的基因突變蛋白，其位（），位（）以及位（）基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（，），首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)（）。（，）；（）倡，：網(wǎng)絡(luò)出版時間：網(wǎng)絡(luò)出版地址：首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報第卷氨基酸的突變可導(dǎo)致家族性的發(fā)生。隨后，又發(fā)現(xiàn)是路易小體的主要成分，被證實(shí)也與散發(fā)性相關(guān)。的高級結(jié)構(gòu)包括寡聚體、前原

4、纖維（）、原纖維（）和細(xì)絲（）。被證實(shí)以纖維狀形式存在于路易小體中。等提出：前原纖維和原纖維似乎是其毒性最強(qiáng)的形式；這些高級結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定化可能是發(fā)病機(jī)制的核心問題。等的實(shí)驗(yàn)表明少量的外源性原纖維可以經(jīng)胞吞作用進(jìn)入小鼠在胞體內(nèi)的聚集，加重細(xì)胞的損傷。線粒體在為細(xì)胞活動提供能量的同時也不可避免的產(chǎn)生了大量的活性氧（，）。復(fù)合物是線粒體呼吸鏈中最大的復(fù)合體，是線粒體發(fā)揮氧化磷酸化功能的關(guān)鍵，其結(jié)構(gòu)和功能也最易受到損害。對散發(fā)性患者尸檢發(fā)現(xiàn)，其黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元內(nèi)線粒體復(fù)合物的活性及相關(guān)蛋白明顯下降，提示線粒體功能缺陷可能與散發(fā)性的發(fā)病有關(guān)。“氧化應(yīng)激學(xué)說”被認(rèn)為貫穿于帕金原代海馬神經(jīng)元，可以引起內(nèi)源性可

5、溶性轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄缘牟±硇月芬仔◇w樣物質(zhì)。這些聚集物最初形成于軸突，將內(nèi)源性遠(yuǎn)隔于突觸前末梢，隨后擴(kuò)散到胞體。經(jīng)過一段時間后，這些聚集體會導(dǎo)致選擇性的突觸蛋白的改變，損害神經(jīng)元興奮性和連接的錯誤折疊可促進(jìn)細(xì)胞死亡，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。，盡管已經(jīng)認(rèn)識到但是對于引起錯誤折疊的原因卻并不明確聚集的原因目前有種假設(shè)。：散發(fā)性線粒體復(fù)合體中引發(fā)功能的破壞可能導(dǎo)致胞內(nèi)活性氧增加，從而造成多巴胺神經(jīng)元細(xì)胞的死亡。多巴胺的異常代謝可以產(chǎn)生許多活性氧產(chǎn)物，而這些有害產(chǎn)物可以引起蛋白質(zhì)包括、和脂類分子的氧化修飾，并造成其結(jié)構(gòu)功能的受損，最終有可能造成細(xì)胞亞結(jié)構(gòu)膜完整性的喪失。研究顯示，線粒體功能障礙很可能影響的正常

6、功能。線粒體功能障礙與帕金森病分為家族性和散發(fā)性帕金森病。家族性帕金森病的發(fā)病原因是由于遺傳基因的改變導(dǎo)致線粒體異常，散發(fā)性帕金森病的發(fā)生則與環(huán)境中的神經(jīng)毒素如甲基苯基，四氫吡啶（，）、魚藤酮及百草枯所引起的線粒體功能障礙相關(guān)。線粒體被認(rèn)為是細(xì)胞的“能量站”，并且調(diào)控基因表達(dá)和細(xì)胞凋亡等過程。有證據(jù)表明，能量代謝障礙是許多神經(jīng)退行性疾病早期階段的關(guān)鍵因子。帕金森病患者的多巴胺能神經(jīng)元的軸突長且薄，幾乎不含髓鞘，軸突功能的完成需要的支持，而持具有重要影響由線粒體供給。線粒體對軸突形態(tài)和功能的維軸突運(yùn)輸?shù)膰?yán)格調(diào)控對于維持神經(jīng)元的正常結(jié)構(gòu)和功能非常重要。研究表明，將運(yùn)輸?shù)竭h(yuǎn)端的軸突轉(zhuǎn)運(yùn)一旦變緩就會導(dǎo)

7、致森病的發(fā)生與發(fā)展過程中。來源于機(jī)體正常和異常反應(yīng)中的氧化物，和活性氮（功能障礙不僅在黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元中并且在全腦，）等都會給細(xì)胞帶來嚴(yán)重的損傷。線粒體中起著重要的作用。大腦皮質(zhì)線粒體的氧攝取和復(fù)合體的活性在患者是顯著降低的，這些變化被認(rèn)為是線粒體氧化損傷的結(jié)果。由于黑質(zhì)致密部的高多巴胺代謝，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的廣泛存在以及此區(qū)域極低的抗氧化能力，的生成會對此區(qū)域產(chǎn)生很大的影響。有學(xué)者用布洛芬治療魚藤酮大鼠模型中的氧化應(yīng)激，取得了很好的效果?？梢酝ㄟ^與線粒體的聯(lián)系來影響。有研究表明，野生型和或突變型可以引起積累并經(jīng)氧化作用修飾線粒體蛋白。這些發(fā)現(xiàn)提示，在與線粒體功能障礙間必然存在著某種密切的聯(lián)系。

8、與線粒體功能障礙最近，線粒體復(fù)合體抑制劑甲基苯基吡啶（，）的神經(jīng)毒性與表達(dá)之間的關(guān)聯(lián)引起了廣泛的關(guān)注?？梢杂绊懢€粒體的功能。據(jù)報道，基因敲除可以保護(hù)細(xì)胞對抗的神經(jīng)毒性。過表達(dá)的小鼠對線粒體毒素百草枯更敏感。等報告，過表達(dá)人的轉(zhuǎn)基因小鼠顯示出線粒體異常，包括線粒體損傷和退行性變。此外，等報告，患者的黑質(zhì)和紋狀體有蓄積和線粒體復(fù)合體活性降低，線粒體突變的患者有路易小體出現(xiàn)。野生型或突變型可選擇性抑制來源于細(xì)胞系以及轉(zhuǎn)基因小鼠腦線粒體復(fù)合體的活性。用干擾后，的表達(dá)缺失反過來也會通過影響復(fù)合物和之間的電子流來影響呼吸酶的功能。關(guān)于第期張如意等：線粒體功能障礙、突觸核蛋白與帕金森病影響復(fù)合體功能的機(jī)制尚

9、不明確，但很可能是突觸核蛋白與線粒體直接作用的結(jié)果。可以直接破壞線粒體的形態(tài)并且可以迅速、特異地與線粒體膜相結(jié)合。其作用機(jī)制尚未被證實(shí)，但很可能是突觸核蛋白與心磷脂直接作用的結(jié)果。對心磷脂具有高度親和性，而心磷脂在線粒體外膜、尤其是內(nèi)膜中含量豐富。在培養(yǎng)的細(xì)胞中，升高會引起線粒體的結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致其長，：，（）：，（）：，度寬度下降。線粒體功能障礙也會對的正常形態(tài)與功能產(chǎn)生不利影響。線粒體不僅是生成的主要場所，也是產(chǎn)生的主要源泉?？梢源龠M(jìn)的聚集，聚集后的集導(dǎo)致線粒體功能失常，從而形成了一個惡性的循環(huán)的清除需要泛素蛋白酶體系統(tǒng)消耗，而引起。即由于生成減少和活性的聚氧的生成增加，活性氧增多會進(jìn)一步促

10、進(jìn)的聚集，的減少也使降解途徑受阻導(dǎo)致聚集。聚集后的最終引起細(xì)胞的死亡。綜上所述，突觸核蛋白與線粒體都在發(fā)病機(jī)制中起著非常重要的作用，諸多線索提示二者很可能共同發(fā)揮作用。目前的研究對于突觸核蛋白與線粒體發(fā)生相互作用后會對線粒體功能、突觸核蛋白功能以及神經(jīng)元存活產(chǎn)生怎樣的生物學(xué)影響知之甚少。對突觸核蛋白以及線粒體在發(fā)病中發(fā)揮作用機(jī)制的深入了解將對研發(fā)新的治療方法具有重要意義。參考文獻(xiàn)，（）：，（，）：，（）：，（）：，（）：，（）：，ó，（）：，ü，（）：，（）：，：，：，（）：，：，：，（）：，首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報：，（）：第卷，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：（）：，（收稿日期：編輯孫超淵線粒體功能障礙、-突觸核蛋白與帕金森病作者：作者單位：