GMP附錄生物制品

1、附錄 3：生物制品第一章 范圍第一條 生物制品的制備方法是控制產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。采用下列制備方法的生物制品屬本附錄適用的范圍：（一）微生物和細胞培養(yǎng)，包括DNA 重組或雜交瘤技術(shù)；（二）生物組織提??；（三）通過胚胎或動物體內(nèi)的活生物體繁殖。第二條 本附錄所指生物制品包括：細菌類疫苗（含類毒素）、 病毒類疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、細胞因子、生長因子、酶、按藥品管理的體內(nèi)及體外診斷制品，以及其它生物活性制劑，如毒素、抗原、變態(tài)反應當原、單克隆抗體、抗原抗體復合物、免疫調(diào)節(jié)劑及微生態(tài)制劑等。第三條生物制品的生產(chǎn)和質(zhì)量控制應當符合本附錄要求和國家相關(guān)規(guī)定。第二章 原則第四條 生物制品具有以下特

2、殊性，應當對生物制品的生產(chǎn)過程和中間產(chǎn)品的檢驗進行特殊控制：（一）生物制品的生產(chǎn)涉及生物過程和生物材料，如細胞培養(yǎng)、活生物體材料提取等。這些生產(chǎn)過程存在固有的可變性，因而其副產(chǎn)物的范圍和特性也存在可變性，甚至培養(yǎng)過程中所用的物料也是污染微生物生長的良好培養(yǎng)基。（二）生物制品質(zhì)量控制所使用的生物學分析技術(shù)通常比理化測定具有更大的可變性。（三）為提高產(chǎn)品效價（免疫原性）或維持生物活性，常需在成品中加入佐劑或保護劑，致使部分檢驗項目不能在制成成品后進行。第三章 人員第五條 從事生物制品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其他相關(guān)人員（包括清潔、維修人員）均應根據(jù)其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進行專業(yè)知識和安全

3、防護要求的培訓。第六條 生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人和質(zhì)量受權(quán)人應當具有相應的專業(yè)知識（微生物學、生物學、免疫學、生物化學、生物制品學等），并能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責。第七條應當對所生產(chǎn)品種的生物安全進行評估，根據(jù)評估結(jié)果，對生產(chǎn)、維修、檢驗、動物飼養(yǎng)的操作人員、管理人員接種相應的疫苗，并定期體檢。第八條患有傳染病、皮膚病以及皮膚有傷口者、對產(chǎn)品質(zhì)量和安全性有潛在不利影響的人員，均不得進入生產(chǎn)區(qū)進行操作或質(zhì)量檢驗。未經(jīng)批準的人員不得進入生產(chǎn)操作區(qū)。第九條從事卡介苗或結(jié)核菌素生產(chǎn)的人員應當定期進行肺部X 光透視或其它相關(guān)項目健康狀況檢查。第十條生產(chǎn)期間，未采用規(guī)定的去污染措施，員工不得從

4、接觸活有機體或動物體的區(qū)域穿越到生產(chǎn)其它產(chǎn)品或處理不同有機體的區(qū)域中去。第十一條從事生產(chǎn)操作的人員應當與動物飼養(yǎng)人員分開，不得兼任。第四章 廠房與設備第十二條生物制品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別應當與產(chǎn)品和生產(chǎn)操作相適應，廠房與設施不應對原料、中間體和成品造成污染。第十三條生產(chǎn)過程中涉及高危因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設施還應當符合特殊要求。第十四條 生物制品的生產(chǎn)操作應當在符合下表中規(guī)定的相應級別的潔凈區(qū)內(nèi)進行，未列出的操作可參照下表在適當級別的潔凈區(qū)內(nèi)進行:潔凈度級別生物制品生產(chǎn)操作示例B級背景下的 局部A級附錄一無菌藥品中非最終滅菌產(chǎn)品規(guī)定的各工序 灌裝前不經(jīng)除菌過濾的制品其配制、合并等C級

5、體外免疫診斷試劑的陽性血清的分裝、抗原與抗體的分裝D級原料血漿的合并、組分分離、分裝前的巴氏消毒口服制劑其發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)環(huán)境（暴露部分需無菌操作）酶聯(lián)免疫吸附試劑等體外免疫試劑的配液、分裝、干燥、內(nèi)包 裝第十五條 在生產(chǎn)過程中使用某些特定活生物體的階段，應當根據(jù)產(chǎn)品特 性和設備情況，采取相應的預防交叉污染措施，如使用專用廠房和設備、階段 性生產(chǎn)方式、使用密閉系統(tǒng)等。第十六條 滅活疫苗（包括基因重組疫苗）、類毒素和細菌提取物等產(chǎn)品滅 活后，可交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設施。每次分裝后，應當采取充分 的去污染措施，必要時應當進行滅菌和清洗。第十七條卡介苗和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房必須與其它制品生產(chǎn)廠

6、房嚴格分 開，生產(chǎn)中涉及活生物的生產(chǎn)設備應當專用。第十八條 致病性芽胞菌操作直至滅活過程完成前應當使用專用設施。炭 疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風梭狀芽胞桿菌制品須在相應專用設施內(nèi)生 產(chǎn)。第十九條其它種類芽抱菌產(chǎn)品，在某一設施或一套設施中分期輪換生產(chǎn) 芽胞菌制品時，在任何時間只能生產(chǎn)一種產(chǎn)品。第二十條 使用密閉系統(tǒng)進行生物發(fā)酵的可以在同一區(qū)域同時生產(chǎn)，如單 克隆抗體和重組DNA制品。第二十一條 無菌制劑生產(chǎn)加工區(qū)域應當符合潔凈度級別要求，并保持相 對正壓；操作有致病作用的微生物應當在專門的區(qū)域內(nèi)進行，并保持相對負壓；采用無菌工藝處理病原體的負壓區(qū)或生物安全柜，其周圍環(huán)境應當是相對正壓 的潔凈

7、區(qū)。第二十二條 有菌（毒）操作區(qū)應當有獨立的空氣凈化系統(tǒng)。來自病原體 操作區(qū)的空氣不得循環(huán)使用；來自危險度為二類以上病原體操作區(qū)的空氣應當 通過除菌過濾器排放，濾器的性能應當定期檢查。第二十三條 用于加工處理活生物體的生產(chǎn)操作區(qū)和設備應當便于清潔和 去污染，清潔和去污染的有效性應當經(jīng)過驗證。第二十四條 用于活生物體培養(yǎng)的設備應當能夠防止培養(yǎng)物受到外源污 染。第二十五條 管道系統(tǒng)、閥門和呼吸過濾器應當便于清潔和滅菌。宜采用 在線清潔、在線滅菌系統(tǒng)。密閉容器（如發(fā)酵罐）的閥門應當能用蒸汽滅菌。 呼吸過濾器應為疏水性材質(zhì)，且使用效期應當經(jīng)驗證。第二十六條 應當定期確認涉及菌毒種或產(chǎn)品直接暴露的隔離、

8、封閉系統(tǒng) 無泄漏風險。第二十七條 生產(chǎn)過程中被病原體污染的物品和設備應當與未使用的滅菌 物品和設備分開，并有明顯標志。第二十八條在生產(chǎn)過程中，如需要稱量某些添加劑或成分（如緩沖液） 生產(chǎn)區(qū)域可存放少量物料。第二十九條 潔凈區(qū)內(nèi)設置的冷庫和恒溫室，應當采取有效的隔離和防止 污染的措施，避免對生產(chǎn)區(qū)造成污染。第五章動物房及相關(guān)事項第三十條 用于生物制品生產(chǎn)的動物房、質(zhì)量檢定動物房、生產(chǎn)區(qū)應當各 自分開。動物房的設計、建造及動物飼養(yǎng)管理要求等，應當符合實驗動物管理 的相關(guān)規(guī)定。第三十一條 應當對生產(chǎn)及檢驗用動物的健康狀況進行監(jiān)控并有相應詳細 記錄，內(nèi)容至少包括動物來源、動物繁殖和飼養(yǎng)條件、動物健康情

9、況等。第三十二條 生產(chǎn)和檢定用動物應當符合中華人民共和國藥典的要求。第六章生產(chǎn)管理第三十三條 當原輔料的檢驗周期較長時，允許檢驗完成前投入使用，但 只有全部檢驗結(jié)果符合標準時，成品才能放行。第三十四條生產(chǎn)和檢定用細胞需建立完善的細胞庫系統(tǒng)（原始細胞庫、 主代細胞庫和工作細胞庫）。細胞庫系統(tǒng)的建立、維護和檢定應當符合中華人 民共和國藥典的要求。第三十五條生產(chǎn)和檢定用菌毒種應當建立完善的種子批系統(tǒng)（原始種子 批、主代種子批和工作種子批）。菌毒種種子批系統(tǒng)的建立、維護、保存和檢定 應當符合中華人民共和國藥典的要求。第三十六條 應當通過連續(xù)批次產(chǎn)品的一致性確認種子批、細胞庫的適用 性。種子批和細胞庫建

10、立、保存和使用的方式，應當能夠避免污染或變異的風 險。第三十七條 種子批或細胞庫和成品之間的傳代數(shù)目（倍增次數(shù)、傳代次 數(shù)）應當與已批準注冊資料中的規(guī)定一致，不應隨生產(chǎn)規(guī)模變化而改變。第三十八條應當在適當受控環(huán)境下建立種子批和細胞庫，以保護種子批、 細胞庫以及操作人員。在建立種子批和細胞庫的過程中，操作人員不得在同一 區(qū)域同時處理不同活性或具有傳染性的物料（如病毒、細胞系或細胞株）。第三十九條 在指定人員的監(jiān)督下，經(jīng)批準的人員才能進行種子批和細胞 庫操作。未經(jīng)批準不得接觸種子批和細胞庫。第四十條 種子批與細胞庫的來源、制備、貯存及其穩(wěn)定性和復蘇情況應 當有記錄。儲藏容器應當在適當溫度下保存，并

11、有明確的標簽。冷藏庫的溫度 應當有連續(xù)記錄，液氮貯存條件應當有適當?shù)谋O(jiān)測。任何偏離貯存條件的情況 及糾正措施都應記錄。庫存臺帳應當長期保存。第四十一條 不同種子批或細胞庫的貯存方式應當能夠防止差錯、混淆或 交叉污染。生產(chǎn)用種子批、細胞庫應當在規(guī)定的貯存條件下在不同地點分別保 存，避免丟失。第四十二條 在貯存期間，主代種子批和工作種子批儲存條件應當一致； 主代細胞庫和工作細胞庫的儲存條件應當一致。一旦取出使用，不得再返回庫 內(nèi)貯存。第四十三條 應當按照中華人民共和國藥典中的“生物制品分批規(guī)程” 對生物制品分批并編制批號。第四十四條 應當進行培養(yǎng)基適用性檢查試驗。培養(yǎng)基中不得添加未經(jīng)批 準的物質(zhì)。

12、第四十五條 向發(fā)酵罐或其它容器中加料或從中取樣時，應當檢查并確保 管路連接正確，并在嚴格控制的條件下進行，確保不發(fā)生污染和差錯。第四十六條 應當對產(chǎn)品的離心或混合操作采取隔離措施，防止操作過程 中產(chǎn)生的懸浮微粒導致的活性微生物擴散。第四十七條培養(yǎng)基宜在線滅菌。向發(fā)酵罐或反應罐中通氣以及添加培養(yǎng) 基、酸、堿、消泡劑等成分所使用的過濾器宜在線滅菌。第四十八條 應當采用經(jīng)過驗證的工藝進行病毒去除或滅活處理，操作過 程中應當采取措施防止已處理的產(chǎn)品被再次污染。第四十九條使用二類以上病原體進行生產(chǎn)時，對產(chǎn)生的污物和可疑污染 物品應當在原位消毒，完全滅活后方可移出工作區(qū)。第五十條 不同產(chǎn)品的純化應當分別使

13、用專用的層析分離柱。不同批次之 間，應當對層析分離柱進行清潔或滅菌。不得將同一層析分離柱用于生產(chǎn)的不 同階段。應當明確規(guī)定層析分離柱的合格標準、清潔或滅菌方法及使用壽命。 層析分離柱的保存和再生應當經(jīng)過驗證。第五十一條 對用于實驗取樣、檢測或日常監(jiān)測（如空氣采樣器）的用具和設備，應當制定嚴格的清潔和消毒操作規(guī)程，避免交叉污染。應當根據(jù)生產(chǎn) 的風險程度對用具或設備進行評估，必要時做到專物專區(qū)專用。第七章 質(zhì)量管理第五十二條應當按照中華人民共和國藥典或國家藥品監(jiān)督管理部門批準的質(zhì)量標準對生物制品原輔料、中間產(chǎn)品、原液及成品進行檢定。第五十三條中間產(chǎn)品的檢驗應當在適當?shù)纳a(chǎn)階段完成，當檢驗周期較長時，可先進行后續(xù)工藝生產(chǎn)，待檢驗合格后方可放行成品。第五十四條必要時，中間產(chǎn)品應當留樣，以滿足復試或?qū)χ虚g控制確認的需要，留