ICHQ11中文版

1、實用文案ICH Q11 中文版原料藥開發(fā)與制造（Q11 ）人用藥注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議2012 年 5 月 1 日版（上）翻 譯 徐禾豐 郭 鴿編者按5 月 24 日，本版刊登了業(yè)內(nèi)專家對國際人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會議（ICH） 發(fā)布的Q11 原料藥開發(fā)與制造指南內(nèi)容的獨(dú)家介紹。該文件對化學(xué)與生物原料藥開發(fā)的基本原則及開發(fā)方式進(jìn)行了調(diào)整，鑒于其將對我國原料藥研發(fā)和生產(chǎn)領(lǐng)域產(chǎn)生較大影響，本版特將該文件具體內(nèi)容的譯文分上下兩期（今日和6 月 7 日）予以刊載，以期給國內(nèi)原料藥企業(yè)及有關(guān)部門以借鑒。原料藥開發(fā)與制造（化學(xué)實體與生物技術(shù)/ 生物制品實體，Q11 ）由人用藥注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（

2、ICH）專家工作組提出，并根據(jù) ICH程序現(xiàn)向三個締約方（歐盟、日本和 美國）的藥政部門推薦供采用的最終文本。1. 簡介本指南描述了原料藥工藝開發(fā)及對工藝?yán)斫獾姆椒?，也指明了ICH-M4Q （ ICH 藥品注冊 CTD 格式質(zhì)量部分）通用技術(shù)文件（CTD ）模塊 3 中從第 3.2.S.2.2 節(jié)（制造過程與工藝控制描述）到第3.2.S.2.6 節(jié)（制造工藝開發(fā)）應(yīng)當(dāng)提供的信息。描述了原料藥相關(guān)的開發(fā)和制造方面，包括降低雜質(zhì)的步驟設(shè)計。另外，ICH-Q11 進(jìn)一步澄清了ICH 的藥物開發(fā)（ Q8 ） 、質(zhì)量風(fēng)險管理（Q9 ）及制藥質(zhì)量體系（Q10 ）中關(guān)于原料藥開發(fā)和制造的原則及概念。企業(yè)在開

3、發(fā)原料藥時可以選擇使用其他方法。本指南的目的是，用“傳統(tǒng)”與“加強(qiáng)”這兩個術(shù)語來區(qū)別兩種不同的開發(fā)方式。在傳統(tǒng)方式中，工藝參數(shù)的設(shè)定點(diǎn)及操作范圍是確定的， 原料藥的控制策略通?；诠に嚳芍貜?fù)性的證據(jù)，并且測試結(jié)果符合已經(jīng)建立的驗收標(biāo)準(zhǔn)。 在強(qiáng)化方式中，更加廣泛地使用風(fēng)險管理以及科學(xué)知識來辨識與理解影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的工藝參數(shù)及單元操作，設(shè)計可用于原料藥整個生命周期的適當(dāng)?shù)目刂撇呗?，其中可能包括建立設(shè)計空間。正如在ICH-Q8 中對制劑產(chǎn)品所討論的，充分理解原料藥及其制造工藝，可以奠定一個更加靈活的監(jiān)管方式基礎(chǔ)。而監(jiān)管的靈活程度通常取決于在上市許可申請中表現(xiàn)出的科學(xué)知識水平。傳統(tǒng)方式與加

4、強(qiáng)方式不互相排斥。企業(yè)在原料藥開發(fā)中既可使用傳統(tǒng)方式，也可使用加強(qiáng)方式，或同時使用兩種方式。2. 范圍本指南適用于ICH 指南的Q6A （質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)-新原料藥和制劑的檢測方法以及可接受標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)）及Q6B （質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)-生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的檢測方法以及可接受標(biāo)準(zhǔn)）的章節(jié)所定義的原料藥，也可咨詢有關(guān)藥政部門后用于其他類型的產(chǎn)品。其主要涉及通用技術(shù)文件（ICH-M4Q ）模塊 3 的從第 3.2.S.2.2 節(jié)到第 3.2.S.2.6 節(jié)內(nèi)容的準(zhǔn)備和組織。本指南不用于藥品開發(fā)臨床研究階段的申報內(nèi)容。但是，本指南中的開發(fā)原則是在（藥品）研究階段應(yīng)考慮的重要內(nèi)容。本指南不涵蓋地區(qū)性的批準(zhǔn)后的變更要

5、求。3. 制造工藝與開發(fā)3.1 總則原料藥制造工藝開發(fā)的目的是設(shè)計出一個能夠持續(xù)生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量原料藥的商業(yè)制造工藝。3.1.1 原料藥質(zhì)量與制劑產(chǎn)品研發(fā)的聯(lián)系確立原料藥的預(yù)期質(zhì)量時，應(yīng)考慮原料藥在制劑中的用途，即明確和理解對制劑產(chǎn)品研發(fā)產(chǎn)生影響的物理、化學(xué)、生物與微生物屬性或特性（例如，原料藥的溶解性可能影響劑型的選擇） 。 質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品概況（ QTPP） 、 制劑產(chǎn)品潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性（見 ICH-Q8 中的定義）及相關(guān)產(chǎn)品經(jīng)驗有助于辨識原料藥的潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性。對關(guān)鍵質(zhì)量屬性的了解和理解深度可以隨開發(fā)過程進(jìn)展而不斷提高。3.1.2 工藝開發(fā)工具質(zhì)量風(fēng)險管理（QRM ，見 ICH-Q9 ）在很

6、多活動中使用，包括制造工藝設(shè)計的評選、質(zhì)量屬性及制造工藝參數(shù)的評估、增加日常生產(chǎn)批次的預(yù)期質(zhì)量保證等?？梢栽诠に囬_發(fā)的早期展開風(fēng)險評估，并在具有更多工藝知識以及對工藝更深理解時重復(fù)使用?？梢允褂谜降幕蚍钦降娘L(fēng)險管理工具，如公認(rèn)的工具或內(nèi)部程序等。知識管理（見ICH-Q10 ）也有助于制造工藝開發(fā)。在本指南中，潛在的信息來源包括以前的開發(fā)研究知識。以前的知識包括已經(jīng)建立的生物學(xué)、化學(xué)和工程學(xué)原理、技術(shù)文獻(xiàn)，及已經(jīng)應(yīng)用的制造經(jīng)驗。這些知識的資料來源，包括平臺制造，都可用來支持商業(yè)工藝開發(fā)以及加速對科學(xué)的理解。3.1.3 開發(fā)的方法ICH-Q8 提到“產(chǎn)品開發(fā)策略因不同公司、不同產(chǎn)品而出現(xiàn)差異。

7、開發(fā)的方式及程度也不同，應(yīng)當(dāng)在申報中加以描述”。這些理念同樣適用于原料藥制造工藝的開發(fā)。對于原料藥的開發(fā)，申請人可以選擇傳統(tǒng)方式或加強(qiáng)方式，或兩者結(jié)合使用。制造工藝開發(fā)至少應(yīng)當(dāng)包括以下要素：辨識與原料藥有關(guān)的潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性，以便于研究和控制影響制劑產(chǎn)品質(zhì)量的屬性；確定一個合適的制造工藝；確定一個控制策略，來確保工藝性能和原料藥質(zhì)量。一個加強(qiáng)的制造工藝開發(fā)會增加以下要素：評價、理解及細(xì)化制造工藝的一個系統(tǒng)方式，包括：通過以前的知識、試驗及風(fēng)險評估來辨識可能影響原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的物料屬性（如原料的、起始物料的、試劑的、溶劑的、工藝助劑的、中間體的屬性）及工藝參數(shù)；確定物料屬性及工藝參數(shù)與原料藥

8、關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)聯(lián)的功能性關(guān)系。用加強(qiáng)方式結(jié)合質(zhì)量風(fēng)險管理建立一個恰當(dāng)?shù)目刂撇呗?，如，其可以包括對設(shè)計空間的建議。通過實施加強(qiáng)方式獲得的知識及理解深度的增加，可以促進(jìn)產(chǎn)品生命周期的持續(xù)改進(jìn)和創(chuàng)新（參見ICH-Q10 ） 。3.1.4 原料藥關(guān)鍵的質(zhì)量屬性關(guān)鍵的質(zhì)量屬性是一個物理、化學(xué)、 生物學(xué)或微生物學(xué)屬性或性狀，在某個合適的限度、范圍或分布內(nèi)才能確保所需的產(chǎn)品質(zhì)量。應(yīng)當(dāng)用潛在的原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性來指導(dǎo)工藝開發(fā)。當(dāng)對原料藥知識及工藝的理解程度增加時，可以修改潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性的目錄。原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性通常包括那些影響鑒別、純度、生物活性和穩(wěn)定性的性質(zhì)或性狀。當(dāng)物理性質(zhì)對制劑成品的生產(chǎn)或性能具有重

9、要影響時，也規(guī)定其為關(guān)鍵的質(zhì)量屬性。對于生物技術(shù) /生物產(chǎn)品，大部分制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性都與原料藥相關(guān)，因此是原料藥設(shè)計或其制造工藝的直接結(jié)果。雜質(zhì)潛在影響藥品安全，是一類重要的潛在的原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性。對化學(xué)實體而言，雜質(zhì)可包括有機(jī)雜質(zhì)（包括潛在誘變雜質(zhì)）、 無機(jī)雜質(zhì)，如： 金屬殘留、殘留溶劑 （見 ICH-Q3A和 Q3C ） 。 對生物技術(shù)/生物產(chǎn)品而言，雜質(zhì)可能與工藝相關(guān)或與產(chǎn)品相關(guān)（參見 ICH-Q6B ） 。與工藝相關(guān)的雜質(zhì)包括：源于細(xì)胞基質(zhì)的雜質(zhì)如：宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)及DNA ； 源于細(xì)胞培養(yǎng)的雜質(zhì)（如：培養(yǎng)基組分），及源于后續(xù)工藝的雜質(zhì)（如：柱濾出物）。確定生物技術(shù)/ 生物制品的關(guān)鍵

10、質(zhì)量屬性時，也應(yīng)包括考慮Q6B 中規(guī)定的污染物，包括所有偶然引入的、不用于制造工藝的物質(zhì)（如：外來病毒、細(xì)菌或支原體污染）。辨識復(fù)雜產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性具有挑戰(zhàn)性。例如，生物技術(shù)/生物產(chǎn)品通常擁有大量的質(zhì)量屬性，不可能逐個全面評價對產(chǎn)品安全性和有效性的影響?？梢杂蔑L(fēng)險評估的方法對質(zhì)量屬性排序或確定優(yōu)先性。以前的知識可以用在原料藥開發(fā)的起始階段，根據(jù)生命周期中的研發(fā)數(shù)據(jù)（包括來自非臨床和臨床的研究數(shù)據(jù)）持續(xù)更新評估。有關(guān)作用機(jī)理和生物特性的知識， （例如，評價構(gòu)效關(guān)系的研究）可用于某些產(chǎn)品屬性的風(fēng)險評估。3.1.5 物料屬性及工藝參數(shù)與原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)聯(lián)制造工藝的開發(fā)程序應(yīng)當(dāng)確認(rèn)必須控制那些

11、物料的屬性（例如原料的、起始物料的、試劑的、溶劑的、工藝助劑的、中間體的）及工藝參數(shù)。風(fēng)險評估可以幫助辨識那些對原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性有潛在影響的物料屬性和工藝參數(shù)。在發(fā)現(xiàn)對原料藥質(zhì)量產(chǎn)生重要作用的那些物料屬性及工藝參數(shù)時，應(yīng)當(dāng)通過控制策略來解決。風(fēng)險評估包括評估制造工序能力、特性檢測能力及對相關(guān)原料藥質(zhì)量影響的嚴(yán)重性。使用風(fēng)險評估有助于確定控制策略的要素?？刂撇呗詮脑纤幍纳嫌挝锪祥_始實行。例如， 當(dāng)評估物料或中間體的一個雜質(zhì)與原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)聯(lián)時，應(yīng)考慮原料藥制造工藝去除該雜質(zhì)或其衍生物的能力。關(guān)于雜質(zhì)相關(guān)的風(fēng)險經(jīng)常用原料/中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，和 /或下游步驟完善的精制能力來控制。風(fēng)險評

12、估也可以辨識那些在原料藥檢測能力上有內(nèi)在限制的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如，病毒安全性）。在這種情況下，這些關(guān)鍵質(zhì)量屬性應(yīng)當(dāng)在工藝的上游步驟適當(dāng)進(jìn)行控制。對于化學(xué)實體的開發(fā)，主要關(guān)注于對雜質(zhì)的了解以及控制。重要的是理解其形成、結(jié)果（是否有雜質(zhì)反應(yīng)及改變化學(xué)結(jié)構(gòu)）、清除 （是否通過結(jié)晶、萃取等去除雜質(zhì)），及與原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的最終雜質(zhì)之間的關(guān)系。因為雜質(zhì)通過多個工藝操作步驟進(jìn)程生成，因此， 要通過評價工藝來建立合適的雜質(zhì)控制。采用傳統(tǒng)方式，物料標(biāo)準(zhǔn)及工藝參數(shù)范圍主要基于批工藝歷史及單變量的實驗。而加強(qiáng)方式可以更全面地理解物料屬性及工藝參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)系和相互作用的影響。例 1（見第 10.1 節(jié)）列

13、舉了如何使用以前的知識和化學(xué)基本原則來開發(fā)工藝參數(shù)。開發(fā)過程中，可使用風(fēng)險評估辨識影響潛在的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的那些工藝步驟。進(jìn)一步的風(fēng)險評估可用于對工藝與質(zhì)量關(guān)系需要有更好理解的開發(fā)工作。用加強(qiáng)方式確定合適的物料標(biāo)準(zhǔn)及工藝參數(shù)范圍需要遵循以下步驟：辨識工藝變化的潛在因素；辨識可能對原料藥質(zhì)量有最大影響的物料屬性及工藝參數(shù)，可基于以前的知識及風(fēng)險評估工具；設(shè)計并開展研究（例如，機(jī)理，和 /或動力學(xué)評價、多變量試驗設(shè)計、模擬試驗、建立模型）來辨識與確認(rèn)物料屬性以及工藝參數(shù)與原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的關(guān)系；對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析與評估，設(shè)定合適的范圍，包括需要建立設(shè)計空間?？梢蚤_發(fā)小模型，并用于支持工藝開發(fā)研究。

14、模型開發(fā)時應(yīng)考慮規(guī)模效應(yīng)、對所推薦商業(yè)工藝的代表性。一個科學(xué)合理的模型能夠預(yù)測質(zhì)量，并支持使用多種規(guī)模以及設(shè)備操作條件的外推研究。3.1.6 設(shè)計空間設(shè)計空間是輸入變量（例如， 物料屬性）與已經(jīng)證明能提供質(zhì)量保證的工藝參數(shù)的多維組合及相互作用。設(shè)計空間內(nèi)的操作不被認(rèn)為是變更。超出設(shè)計空間運(yùn)行則被看作是變更，而這通常要啟動藥政部門的批準(zhǔn)后變更程序。設(shè)計空間由申請人提出，送藥政部門評估與批準(zhǔn)（ ICH-Q8 ） 。ICH-Q8 中針對制劑產(chǎn)品開發(fā)的加強(qiáng)方式設(shè)計空間的考慮內(nèi)容適用于原料藥。精確評估物料屬性及工藝參數(shù)的變化對原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的重要性和影響，及設(shè)計空間的限度，均取決于對工藝及產(chǎn)品理解的

15、程度?？梢曰谝郧爸R、基本原則，和/或?qū)に嚨慕?jīng)驗理解來開發(fā)設(shè)計空間。使用可用模型（例如，定性的、定量的）來支持多種規(guī)模與設(shè)備的設(shè)計空間。設(shè)計空間可用單元操作（例如，反應(yīng)、結(jié)晶、蒸餾、精制），或選用單元操作的組合來確定。 設(shè)計空間包含的單元操作通常基于其對關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，且不必是連續(xù)的。應(yīng)評價工藝步驟間的關(guān)聯(lián)性，例如， 對雜質(zhì)的積累生成及去除的控制。一個跨多個單元操作的設(shè)計空間可以為操作提供更多的靈活性。由于各因素，包括工藝變化和原料藥的復(fù)雜性（如：翻譯后進(jìn)行修飾），開發(fā)與批準(zhǔn)一些生物技術(shù)/生物產(chǎn)品的原料藥的設(shè)計空間面臨挑戰(zhàn)。設(shè)計空間被批準(zhǔn)后，仍存在這些因素對殘留風(fēng)險的影響（例如，基于與

16、規(guī)模敏感性相關(guān)的不確定性對關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生潛在的不可預(yù)測的改變）。根據(jù)殘留風(fēng)險的水平，申請人最好提供批準(zhǔn)后如何管理設(shè)計空間內(nèi)的改變的建議。 該建議應(yīng)指出如何利用工藝知識、控制策略及特定方法對批準(zhǔn)的設(shè)計空間內(nèi)的改變評估產(chǎn)品質(zhì)量。3.2 制造工藝開發(fā)信息的申報原料藥制造工藝開發(fā)部分提供的信息（主要是申請文件的第3.2.S.2.6 部分）應(yīng)當(dāng)指明工藝開發(fā)過程中的重要改變，將相關(guān)原料藥產(chǎn)品批次與用于制備這些批次的制造工藝的開發(fā)階段相聯(lián)系，并解釋如何使用以前的知識、風(fēng)險評估及其他研究（例如，實驗、 建模、 模擬）來設(shè)計制造工藝的重要部分與控制策略。工藝開發(fā)信息應(yīng)當(dāng)按邏輯編寫，且易于理解。制造企業(yè)可用很多

17、方式展示工藝開發(fā)信息，不過建議考慮如下提供內(nèi)容（3.2.13.2.4 ） 。3.2.1 全面工藝開發(fā)總結(jié)在制造工藝開發(fā)部分，推薦敘述性地總結(jié)工藝開發(fā)的重要里程碑，并解釋其是如何確保獲得預(yù)期原料藥的質(zhì)量的。該總結(jié)應(yīng)包括以下內(nèi)容：原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的目錄；簡述制造工藝的演變階段及控制策略的相關(guān)變化；簡述識別為影響原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的物料屬性及工藝參數(shù)；簡述所有設(shè)計空間的開發(fā)過程。全面工藝開發(fā)總結(jié)章節(jié)之后的制造工藝開發(fā)章節(jié)，應(yīng)包括下面（3.2.23.2.4 ）推薦的更詳細(xì)的信息。3.2.2 原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性應(yīng)當(dāng)列出原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，并給出選定這些性質(zhì)或性狀作為關(guān)鍵質(zhì)量屬性的理由。 有時還要解

18、釋為什么不包含其他被認(rèn)作潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性的性質(zhì)或性狀。應(yīng)當(dāng)提供注冊文件的其他部分提交信息聯(lián)接或參考來支持這些性質(zhì)或性狀作為關(guān)鍵質(zhì)量屬性（例如，3.2.S.3.1 ，結(jié)構(gòu)解析及其他特性）。某些與制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)的原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的討論可出現(xiàn)在申請的藥物研發(fā)部分（例如，3.2.P.2.1 的制劑組分）。3.2.3 制造工藝歷史應(yīng)描述并討論制造工藝的重大變更或上市申請使用的原料藥批次（例如， 用于支持上市申請的非臨床研究或臨床研究或穩(wěn)定性研究）， 有些是生產(chǎn)規(guī)模批次的生產(chǎn)地點(diǎn)的重大變更。通常按照時間順序描述，從開發(fā)開始直至商業(yè)制造工藝為止。應(yīng)提供或參考（例如， 3.2.S.4.4的批分析）批信

19、息（批量或規(guī)模、制造地點(diǎn)與日期、使用的路線與工藝。例如，用于特定的毒理或臨床研究）及相關(guān)原料藥批次的比較、分析、測試的支持性數(shù)據(jù)。對于生物技術(shù)/生物制品的原料藥，每個重大變更都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行解釋，包括對原料藥（和/或中間體，適當(dāng)條件下）質(zhì)量的潛在影響評估。制造工藝歷史部分應(yīng)包括ICH-Q5E 中描述的研發(fā)中的相容性討論。應(yīng)包括測試選擇依據(jù)及結(jié)果評估的討論資料。制造變更對原料藥和相應(yīng)制劑產(chǎn)品的影響評估和檢測也包括非臨床研究和臨床研究。應(yīng)包含這些研究在申報材料的不同模塊間的交叉引用。3.2.4 制造開發(fā)研究應(yīng)列出在申報文件引用的建立商業(yè)制造工藝和控制策略重要方面的研究以及風(fēng)險評估（例如，用表格形式）。應(yīng)

20、注明每個引用的研究或風(fēng)險評估的目的或最終用途。每個引用的研究或風(fēng)險評估都應(yīng)當(dāng)有充分詳細(xì)的總結(jié)，能讓人理解研究目的、收集的數(shù)據(jù)、 如何進(jìn)行分析、得到的結(jié)論及研究對制造工藝或制造工藝的深入開發(fā)的影響。結(jié)合商業(yè)制造工藝（見3.2.S.2.2 所述）的推薦運(yùn)行條件或設(shè)計空間，描述并討論研究的特定參數(shù)和范圍。應(yīng)充分描述設(shè)計空間建立的風(fēng)險評估工具和研究結(jié)果。例2（見第 10.2 節(jié)）展示了開發(fā)設(shè)計空間過程中用評價參數(shù)對已存風(fēng)險排序的一種溝通工具。當(dāng)開發(fā)引用先前知識時，應(yīng)提供相關(guān)信息及資料，適當(dāng)條件下，應(yīng)評價特定原料藥的相關(guān)性。應(yīng)描述用于支持商業(yè)工藝開發(fā)的小模型。4. 制造工藝與工藝控制描述原料藥制造工藝的

21、描述代表申請人對原料藥制造做出承諾。應(yīng)當(dāng)充分描述制造工藝和工藝控制（見ICH-M4Q 的 3.2.S.2.2 節(jié)） 。應(yīng)當(dāng)采用流程圖并用順序敘述的方式描述制造工藝。在描述中應(yīng)指出每個工藝步驟或階段的中間控制點(diǎn)。當(dāng)工藝步驟具有對規(guī)模依賴時，對于跨越多個操作規(guī)模的工藝步驟應(yīng)包括規(guī)模參數(shù)。制造工藝的任何設(shè)計空間都應(yīng)當(dāng)作為制造工藝的一部分來描述。例3（參見第10.3 節(jié)）即列出了一個展示生物技術(shù)產(chǎn)品設(shè)計空間的實例。很多生物技術(shù)/生物制品具有復(fù)雜的上游工藝，使用拆分與合并的方法來產(chǎn)生原料藥批次。 應(yīng)為制造企業(yè)如何確定一個原料藥批次提供理由（例如， 培養(yǎng)物或中間體的拆分與合并）。應(yīng)當(dāng)包含批量或規(guī)模及批號的

22、細(xì)節(jié)。5. 起始物料和物料來源的篩選5.1 總則5.1.1 化學(xué)合成原料藥的起始物料篩選應(yīng)考慮用以下基本原則來決定原料藥制造工藝從哪里開始（即：起始物料的選擇）。通常，改變制造工藝開始時的物料屬性或操作條件對原料藥質(zhì)量的潛在影響較小。風(fēng)險與完成制造工藝的步驟數(shù)之間的關(guān)系是兩個因素導(dǎo)致的結(jié)果一個涉及原料藥的物理屬性，另一個涉及雜質(zhì)的形成、結(jié)果及消除。原料藥的物理屬性取決于最后的結(jié)晶步驟及后續(xù)操作（例如，研磨、微粉化），制造工藝結(jié)束后，物理屬性便確定了。制造工藝早期引入或產(chǎn)生的雜質(zhì)通常比制造工藝末端生成的雜質(zhì)有更多的機(jī)會由精制步驟所除去（例如，洗滌、分離出中間體的結(jié)晶），因此很少被帶入原料藥中。當(dāng)

23、然，有些時候（例如，用固體載體合成多肽或聚核苷酸），風(fēng)險與完成制造工藝的步驟數(shù)之間的關(guān)系也非常有限；藥政部門會評估企業(yè)是否對原料藥及原料藥制造工藝的控制做了充分考慮，包括是否對雜質(zhì)有適當(dāng)?shù)目刂啤Ｒ_展此評估，應(yīng)在申請文件中充分描述原料藥的制造工藝，以便藥政部門理解雜質(zhì)在工藝中如何形成、工藝如何改變會影響雜質(zhì)的形成、結(jié)果如何及如何消除、為何提出的控制策略適合原料藥的制造工藝。這通常包括多個化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟的描述。申請文件第 3.2.S.2.2 節(jié)的生產(chǎn)工藝通常包括影響原料藥雜質(zhì)概況的制造步驟；樹型原料藥制造工藝的每個分支開始于一個或多個起始物料。 在 ICH-Q7 中描述的原料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（G

24、MP ）條款適用于每一個分支，在起始物料第一次使用時就開始應(yīng)用。 GMP 條件下開展的生產(chǎn)步驟結(jié)合適當(dāng)?shù)目刂撇呗钥蔀樵纤幍馁|(zhì)量提供保證；起始物料應(yīng)當(dāng)是具備明確的化學(xué)特性及結(jié)構(gòu)的物質(zhì)。不能被分離的中間體通常不被當(dāng)作合適的起始物料；起始物料是原料藥結(jié)構(gòu)的重要結(jié)構(gòu)部分。此處的“重要結(jié)構(gòu)部分”用于區(qū)分起始物料與試劑、溶劑及其他原料。用來制備鹽、酯或其他簡單衍生物的常用化學(xué)品是試劑。選擇起始物料時應(yīng)當(dāng)考慮上述全部原則，而非僅嚴(yán)格遵循單個原則（參見實例4，第10.4 節(jié)） 。5.1.2 半合成原料藥的起始物料篩選根據(jù)本指南，半合成原料藥是指通過化學(xué)合成的組合及生物來源的組分（例如，通過發(fā)酵或從植物中提取

25、獲得）被引入結(jié)構(gòu)組成的物質(zhì)。有時， 對申請人而言，恰當(dāng)?shù)闹圃旃に嚸枋隹蓮奈锪蟻碓撮_始（微生物或植物）。不過，如果能證明合成工藝中的一個分離中間體符合上述合成原料藥的起始物料選擇原則，該分離中間體可被看作起始物料。申請人應(yīng)當(dāng)具體評價可否對建議的起始物料進(jìn)行特性分析，包括其雜質(zhì)概況，及發(fā)酵、植物和提取工藝是否影響原料藥的雜質(zhì)概況。也應(yīng)討論來源于微生物的風(fēng)險和其他污染。5.1.3 生物技術(shù)/生物制品源物料的選擇細(xì)胞庫是制造生物技術(shù)原料藥及一些生物原料藥的起點(diǎn)。在某些地區(qū)，其被看作物料來源；在其他地區(qū)，則被看作起始物料。見指南ICH-Q5A 、 Q5B 及 Q5D 。5.2 起始物料或物料來源的信息申

26、報申請人應(yīng)當(dāng)辨識所有其提出的起始物料或物料來源，并提供合適的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)解釋合成及半合成原料藥的起始物料的合理性。5.2.1 合成原料藥起始物料的選擇依據(jù)申請人應(yīng)當(dāng)解釋如何根據(jù)5.1.1 節(jié)列出的總則確認(rèn)每一個起始物料的適當(dāng)性。可包含以下信息：分析方法檢測起始物料中雜質(zhì)的能力；在后續(xù)工藝步驟中，這些雜質(zhì)及其衍生物的去向及消除方法；提出的每個起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如何有助于控制策略。作為解釋的一部分，申請人應(yīng)提供一個原料藥制造的現(xiàn)行版的合成路線圖，清晰地標(biāo)出所建議的起始物料。起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，及從起始物料到最終原料藥的合成路線變更，必須滿足當(dāng)?shù)嘏鷾?zhǔn)后變更的要求。另外，還可能適用涉及起始物料供應(yīng)商

27、的地區(qū)準(zhǔn)則。如果使用市售化學(xué)品作為起始物料，申請人通常不需要做合理化解釋。除用作起始物料外， 市售化學(xué)品通常作為已存在的、非藥用的商品進(jìn)行銷售。委托合成制備的化學(xué)品不屬于市售品。如果將委托合成的化學(xué)品用作起始物料，需要依照第5.1.1 節(jié)列出的總則做合理化解釋。有時候， 原料藥制造企業(yè)需增加起始物料精制步驟，以確保市售起始物料的質(zhì)量一致性。在此情況下，所增加的起始物料精制步驟應(yīng)作為原料藥制造工藝的一部分來描述。通常要提供購入的及精制過的起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。5.2.2 半合成原料藥起始物料的選擇依據(jù)如果將分離出的中間體作為半合成原料藥的起始物料，申請人應(yīng)提供一份合理性解釋，說明所提出的起始物料符

28、合上述第5.1.1 節(jié)中列出的總則。否則，申請人應(yīng)從微生物或植物開始描述制造工藝，當(dāng)然，這些物料應(yīng)當(dāng)是合格的。5.2.3 生物技術(shù)/生物制品原料藥源物料或起始物料源物料的確認(rèn)見 ICH-Q5A 、 Q5B 及 Q5D 中的指南。原料藥開發(fā)與制造（Q11 ）人用藥注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議2012 年 5 月 1 日版（下） 翻 譯 徐禾豐 郭 鴿6. 控制策略6.1 總則控制策略是源于對當(dāng)前產(chǎn)品與工藝的理解、確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的一系列有計劃的策略 （ ICH-Q10 ） 。 每種原料藥的制造工藝，無論是通過傳統(tǒng)方式開發(fā)還是通過加強(qiáng)方式（或者兩者兼有）開發(fā)，都有相關(guān)的控制策略?？刂撇呗钥梢园?/p>

29、但不限于以下內(nèi)容：對物料屬性的控制（包括原材料、起始物料、中間體、試劑、原料藥的內(nèi)包材等） ；隱含在制造工藝設(shè)計中的控制（例如精制步驟順序生物技術(shù)/生物原料藥，或試劑的加入順序化學(xué)實體） ；中間控制（包括中控檢測及工藝參數(shù)） ；原料藥的控制（例如放行檢測） 。6.1.1 開發(fā)控制策略的方式結(jié)合各種方式對控制策略進(jìn)行開發(fā)：對一些關(guān)鍵質(zhì)量屬性、步驟或單元操作使用傳統(tǒng)方式；對其他方面用加強(qiáng)方式。用傳統(tǒng)方式開發(fā)的制造工藝及控制策略，在確保制造一致性的觀測數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上而設(shè)定的點(diǎn)及操作范圍通常很窄。用傳統(tǒng)方式開發(fā)更關(guān)注對原料藥階段的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的評估（即最終產(chǎn)品的檢測）。 傳統(tǒng)方式在解決工藝變化上，其操作范

30、圍僅賦予有限的靈活性。（例如，在原材料工藝方面的變化）。相比傳統(tǒng)方式，用加強(qiáng)方式開發(fā)制造工藝可以獲得更好的對工藝以及產(chǎn)品的理解，故可用更加系統(tǒng)的方法識別發(fā)生變化的根源?？煽紤]開發(fā)更有意義的有效參數(shù)、屬性和過程控制。在產(chǎn)品生命周期，可以用不斷增加工藝?yán)斫馑降姆绞絹黹_發(fā)控制策略。基于加強(qiáng)方式的控制策略可為工藝參數(shù)提供靈活的操作范圍（例如在原材料工藝方面的變化）來解決工藝變化。6.1.2 開發(fā)控制策略的考慮事項為確保原料藥的質(zhì)量，控制策略應(yīng)保證每種原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性處于適當(dāng)?shù)姆秶?、限度或分布區(qū)域。藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是整個控制策略的一部分，不需要將所有的質(zhì)量屬性都列入原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。關(guān)鍵質(zhì)量屬性可

31、以列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，通過對成品原料藥的檢測進(jìn)行確認(rèn)；或列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，通過上游控制進(jìn)行確認(rèn)（例如，可作為實時放行檢測RTRT ） ；或不列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但通過上游控制來提供保證。上游控制的例子可包括：工藝中的檢測；用過程參數(shù)的測定，和 /或通過工藝中的物料屬性預(yù)測原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。有時可用過程分析技術(shù)（PAT）強(qiáng)化過程控制，確保產(chǎn)品質(zhì)量。無論采用傳統(tǒng)的還是采用強(qiáng)化的工藝開發(fā)方式，評估及理解關(guān)鍵質(zhì)量屬性變性來源的基礎(chǔ)都是上游控制。工藝開發(fā)中，還應(yīng)考慮可能影響原料藥質(zhì)量的下游因素，諸如溫度變化、氧化條件、光照、離子含量和切變等。開發(fā)控制策略時，根據(jù)關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)的風(fēng)險，及單一控制探測潛在問題的能力，

32、制造企業(yè)可考慮在工藝中對某個特殊的關(guān)鍵質(zhì)量屬性實行單點(diǎn)或多點(diǎn)控制。例如， 對于無菌化學(xué)實體或生物技術(shù)/生物制品的原料藥，檢測低水平細(xì)菌或病毒污染的能力存在固有的局限性，在此情況下，檢測原料藥不能充分保證質(zhì)量，故控制策略中需增加控制力度（例如屬性及工藝中的控制）。制造工藝中的每種原材料都應(yīng)符合其預(yù)期用途。接近制造工藝末端的原材料比上游原材料更可能將雜質(zhì)引入原料藥。因此， 制造企業(yè)應(yīng)評估是否對此類物料的質(zhì)量采取比上游相似物料更嚴(yán)格的控制。6.2 控制策略信息的申報所提供的控制策略信息應(yīng)包括對控制策略單個要素的詳細(xì)描述，適當(dāng)條件下，還要加上原料藥全部控制策略的總結(jié)。為了有助于直觀與理解，可用表格形式

33、或圖例形式展示全部控制策略的匯總。理想的匯總應(yīng)解釋控制策略的各個要素是如何共同確保原料藥質(zhì)量的。ICH-M4Q （ ICH 一個關(guān)于CTD 格式藥品注冊文件的質(zhì)量部分）推薦控制策略的每個要素在申報文件的合適章節(jié)進(jìn)行報告，包括： 制造工藝描述與工藝控制（ 3.2.S.2.2 ） ； 物料控制( 3.2.S.2.3 ) ； 關(guān)鍵步驟與中間體的控制( 3.2.S.2.4 ) ； 原料藥控制( 3.2.S.4) ； 容器密閉系統(tǒng)( 3.2.S.6 ) 。7. 工藝驗證/評價7.1 總則工藝驗證是工藝在設(shè)定參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行時，能有效、 重復(fù)地制備符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量屬性的原料藥或中間體的書面證據(jù)(ICH-Q

34、7 ) 。工藝驗證包括整個生產(chǎn)過程中從工藝設(shè)計階段開始的數(shù)據(jù)收集和評估，并提供該工藝能持續(xù)生產(chǎn)合格原料藥的科學(xué)證據(jù)。原料藥的制造工藝應(yīng)在其制劑產(chǎn)品市售前進(jìn)行驗證。對于生物技術(shù)工藝，或原料藥的無菌工藝及滅菌工藝步驟，上市申報文件中應(yīng)包含支持工藝驗證的數(shù)據(jù)(3.2.S.2.5 ) ；對于非無菌化學(xué)實體原料藥工藝，申報文件一般不包括工藝驗證研究結(jié)果?？傊に囼炞C包括適當(dāng)生產(chǎn)批次的數(shù)據(jù)收集（見ICH-Q7 ，第 12.5 節(jié)） 。批次數(shù)量取決于但不限于這幾個因素：所驗證工藝的復(fù)雜性；工藝的可變性程度；可以獲得的特定工藝的實驗數(shù)據(jù)和/ 或工藝知識。作為對傳統(tǒng)工藝驗證的替代方法，工藝確證可在最初商業(yè)生產(chǎn)

35、的工藝驗證方案中連續(xù)開展（ ICH-Q8 ） ，同樣也可用于產(chǎn)品生命周期剩余階段持續(xù)改進(jìn)的制造工藝變更。7.2 生物技術(shù)/生物制品原料藥的特殊原則對于生物技術(shù)/生物制品原料藥，注冊文件提供的支持工藝驗證的信息通常包括商業(yè)規(guī)模的工藝驗證研究及小規(guī)模的研究?？紤]到在工藝描述中所詳細(xì)描述的對批的定義，工藝驗證的批次應(yīng)能代表商業(yè)制造工藝批量。來自小規(guī)模研究的數(shù)據(jù)對全部驗證工作的貢獻(xiàn)大小將取決于小規(guī)模研究的模型是否能恰當(dāng)代表商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模情況。應(yīng)當(dāng)提供該模型的規(guī)模能代表所建議的商業(yè)工藝的規(guī)模數(shù)據(jù)的證據(jù)。小規(guī)模模型適用性的成功演示可減少生產(chǎn)者的工藝驗證對商業(yè)規(guī)模批次檢測的依賴。應(yīng)當(dāng)用來源于商業(yè)規(guī)模批次的數(shù)據(jù)

36、確認(rèn)來自小規(guī)模研究結(jié)果，以此來支持工藝驗證的結(jié)果。而對為什么開展小規(guī)模實驗就可以代替商業(yè)生產(chǎn)，需有此類研究的科學(xué)文獻(xiàn)或參考指南來證明（例如除去病毒）。要開展研究來證明工藝去除與產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)、與工藝相關(guān)雜質(zhì)（ICH-Q6B ）及潛在污染物（例如，在工藝中使用來源于人或動物的物料中的病毒，見ICH-Q5A ）的能力。證明色譜柱使用周期的研究可包括在小規(guī)模模型的實驗研究中，但應(yīng)當(dāng)在商業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)上進(jìn)行確認(rèn)。應(yīng)當(dāng)評估商業(yè)生產(chǎn)中所使用的體外細(xì)胞的壽命限度。ICH-Q5B 及 Q5D 文件對相關(guān)產(chǎn)品提供了進(jìn)一步的指導(dǎo)。如果應(yīng)用平臺制造經(jīng)驗，應(yīng)證明控制策略的適用性。在提交上市申請時，應(yīng)恰當(dāng)?shù)仳炞C原料藥的制造

37、工藝。一般情況下，完整的規(guī)模驗證研究應(yīng)包括來自最終制造工藝及生產(chǎn)市售產(chǎn)品的場地的數(shù)據(jù)。8. 通用技術(shù)文件（CTD ）格式的制造工藝開發(fā)及相關(guān)信息的申請CTD 格式指南中沒有規(guī)定使用加強(qiáng)方式進(jìn)行工藝開發(fā)所獲得的信息在文件中的位置。工藝開發(fā)信息通常在CTD 的 3.2.S.2.6 節(jié)提交。其他的研發(fā)信息也應(yīng)依次放置在CTD 格式文件中。具體的建議是：申請人應(yīng)明確指出不同信息所在文件中的位置。除申請?zhí)峤坏男畔⑼?，本指南所參照的某些主題（例如，生命周期管理、持續(xù)改進(jìn)）應(yīng)安排在申請人的藥物質(zhì)量體系下（見ICH-Q10 ） 。8.1 質(zhì)量風(fēng)險管理與工藝開發(fā)可在工藝開發(fā)與制造實施的不同階段開展質(zhì)量風(fēng)險管理。用于指導(dǎo)和調(diào)整開發(fā)決策的評估（例如風(fēng)險評估及原料屬性及工藝參數(shù)與原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的功能性關(guān)系）在第3.2.S.2.6 節(jié)匯總。8.2 關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）應(yīng)列出原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性清單，并在申請文件的3.2.S.2.6 部分提供指定這些性質(zhì)或特性作為關(guān)鍵質(zhì)量屬性的理由。不過， 應(yīng)將支持指定這些性質(zhì)或特性作為關(guān)鍵質(zhì)量屬性的結(jié)構(gòu)鑒定研究的詳細(xì)信息，列入適當(dāng)?shù)腃