數(shù)理流行病學(xué)

1、數(shù)理流行病學(xué)數(shù)理流行病學(xué)是通過(guò)建立、分析和應(yīng)用數(shù)學(xué)模型來(lái)研究疾病在人群中分布和流行的數(shù)量規(guī)律的流行性病學(xué)分支。雖然Farrw早在十九世紀(jì)四十年代就用統(tǒng)計(jì)方法對(duì)有關(guān)疾病和死亡率的大范圍現(xiàn)象作了比較廣泛的研究，試圖揭示流行病爆發(fā)的經(jīng)驗(yàn)規(guī)律，然而其真正借用數(shù)學(xué)模擬的方法研究流行規(guī)律，至20世紀(jì)初才開(kāi)始。Hamerwh于1906年提出了這樣的設(shè)想：一個(gè)流行過(guò)程必然依賴于易感人數(shù)及易感者與感染者之間的接觸率。這個(gè)簡(jiǎn)單的數(shù)理假設(shè)為以后人們提出種種流行病學(xué)數(shù)學(xué)模型提供了重要的理論基礎(chǔ)。20世紀(jì)70年代以來(lái)，借助于電子計(jì)算機(jī)作數(shù)值分析和模擬研究，數(shù)理流行病學(xué)發(fā)展很快，現(xiàn)在日益認(rèn)識(shí)到：數(shù)學(xué)模型在尋找疾病傳播的重

2、要因素，認(rèn)識(shí)疾病傳播過(guò)程的機(jī)制和特點(diǎn)，驗(yàn)證假說(shuō)，制定和評(píng)價(jià)流行病的防治對(duì)象，以及在流行病的教學(xué)上，都能發(fā)揮積極的作用。流行病數(shù)學(xué)模型是反映疾病傳播過(guò)程中諸重要因素(主因素)之間相互聯(lián)系的數(shù)學(xué)方程。為了建立模型，通常將人群分成屬于各種流行病學(xué)狀態(tài)的若干類別。雖然在疾病的傳播過(guò)程中，每個(gè)成員都會(huì)改變其流行病學(xué)狀態(tài)的類別，比如，一個(gè)易感者經(jīng)過(guò)感染從易感類進(jìn)入到感染類，或者一個(gè)感染病例因死亡或隔離從感染類轉(zhuǎn)入移除類，但是在確定的時(shí)間，各個(gè)類別是互不相交的，即每個(gè)成員都?xì)w屬于確定的一個(gè)類別，不能同時(shí)屬于兩類或更多類。一種疾病的傳播，受很多社會(huì)因素和自然因素的制約和影響，人的個(gè)體差異很大，所以，任何一個(gè)流

3、行過(guò)程本質(zhì)上是一種隨機(jī)現(xiàn)象，要對(duì)它作出精確的數(shù)學(xué)描述，必然包含著概率和概率分布的概念。按此說(shuō)法，流行病學(xué)的數(shù)學(xué)模型似乎都應(yīng)該是隨機(jī)性模型?？墒?，實(shí)踐表明，在某些具體場(chǎng)合，采用確定性模型也能很好地反映實(shí)際的流行過(guò)程。當(dāng)處理大量的易感人數(shù)和感染病例時(shí)，我們可預(yù)期隨機(jī)擾動(dòng)對(duì)大范圍現(xiàn)象的影響將大為減小，因而采用確定模型作為初步近似是合理的。下面介紹幾種常用模型一、無(wú)移除的簡(jiǎn)單模型我們考慮最簡(jiǎn)單的一類流行病模型，它對(duì)于理解如何建立流行病學(xué)數(shù)學(xué)模型是有益的。假定感染通過(guò)一個(gè)團(tuán)體內(nèi)成員之間的接觸而傳播，感染者不因死亡、痊愈或隔離而被移除，則所有的易感者最終都將轉(zhuǎn)變?yōu)楦腥菊?。顯然，這種假設(shè)對(duì)實(shí)際情況而言是太簡(jiǎn)

4、單化了。但可近似地適用于下述情況：疾病有高度的傳染力，但尚未嚴(yán)重到發(fā)生死亡或需要隔離的程度，例如某種上呼吸道感染；也可近似地表示這樣一種疾病的流行：從流行中移除的時(shí)間一般要比感染傳遍團(tuán)體的時(shí)間更長(zhǎng)。為了建立這類流行病的數(shù)學(xué)模型。我們把在時(shí)間t的易感染人數(shù)和感染人數(shù)分別記為S和I，并假設(shè)：（1）團(tuán)體是封閉的，總?cè)藬?shù)為N，開(kāi)始時(shí)不防假定只有一個(gè)感染者；（2）團(tuán)體中各成員之間接觸均勻，因而易感者轉(zhuǎn)為感染者的變化率與當(dāng)時(shí)的易感人數(shù)和感染人數(shù)的乘積成正比。據(jù)此我們可建立如下的數(shù)學(xué)模型： （1） （2）初始條件是t=0，I（0）=1，方程（1）中的比例系數(shù)稱為感染率將（2）代入（1）得 （3）這是一個(gè)變量

5、可分離的一階常微分方程，分離變量后兩邊織分：解之得： 式中C為積分常數(shù)，可由初始條件求得：代入上式得：整理后得： （4）此方程描述了易感人數(shù)隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)關(guān)系。二、催化模型Muench 將關(guān)于催化作用機(jī)理的思想移植于流行病學(xué)領(lǐng)域，提出了一組流行病學(xué)催化模型應(yīng)用于沙眼，乙型肝炎，血吸蟲(chóng)等的年齡分布資料，借以定量估計(jì)某病在一個(gè)地區(qū)的“感染力”，評(píng)價(jià)防治效果，以及檢驗(yàn)疾病分布和流行特點(diǎn)的某些假設(shè)，受到人們的重視。Muench 的催化模型是建立在下述假設(shè)的基礎(chǔ)上的：（1） 在出生時(shí)（t=0），被研究的人群全為易感者，相當(dāng)于化學(xué)中的初始反應(yīng)物（2） 某病在該人群中的感染力是恒定的。易感者由于受感染力的

6、作用而被變成感染者。這種感染力可用單位人口在單位時(shí)間（通常是一年）內(nèi)的有效接觸數(shù)來(lái)衡量。所謂有效接觸系指足以使易感者感染的接觸。例如，某地百日咳的感染力為0.129，即表示每年平均1000個(gè)易感者中有129個(gè)有效接觸感染了百日咳。顯然，應(yīng)將感染力理解為有關(guān)疾病傳播的許多重要因素綜合作用大小的一種度量。（3） 感染某病后，可用血清學(xué)，皮膚試驗(yàn)或臨床流行病學(xué)等方法檢查出來(lái)，從而可對(duì)在時(shí)間t被感染的比率(相當(dāng)于已發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的分量)y作出估計(jì)。（4） 被研究的人群中，發(fā)生流動(dòng)、死亡等因素可略而不計(jì)。1、 簡(jiǎn)單催化模型設(shè)開(kāi)始時(shí)（t=0），未發(fā)生變化的反應(yīng)物分子或易感者的總量為1，經(jīng)過(guò)時(shí)間t，已發(fā)生的部

7、分為y，從而1y是當(dāng)時(shí)沒(méi)有變化的相對(duì)量，這是“催化力”或“感染力”仍能起作用的部分。如果在單位時(shí)間內(nèi)每個(gè)個(gè)體的有效接觸數(shù)為r，則反應(yīng)進(jìn)行的速率可表示為： （1）初始條件是t=0 , y=0，解之得 (2)受催化劑作用的反應(yīng)物不一定是純的，可能在變化的單位量中僅有一部分k能發(fā)生催化作用。在流行病學(xué)中，若y代表在給定年齡組中有陽(yáng)性病史的人群的比率，則k小于1是完全可能的，因?yàn)橛行﹤魅疽蛩乜梢鹈庖?，使感染者沒(méi)有出現(xiàn)臨床癥狀，此時(shí)k代表所有感染者中，產(chǎn)生臨床癥狀，因而導(dǎo)致陽(yáng)性病史的比率。此外，有些感染者其實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果可能是陽(yáng)性的，此時(shí)，k代表所有經(jīng)過(guò)有效接觸且試驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性的比率，在這種情況下，數(shù)

8、學(xué)模型為 （3）滿足初始條件t= 0，y=0，其解為2、 可逆催化模型有些催化反應(yīng)，同時(shí)以兩個(gè)相反的方向進(jìn)行，這兩向的變化率一般不同。在流行病學(xué)中，也會(huì)遇到相似的情況。一方面，人群以感染力a轉(zhuǎn)變?yōu)楦腥菊呋蛎庖哒?，其感染指征為?yáng)性。另一方面，免疫者或陽(yáng)性者又以率b轉(zhuǎn)回易感者或陰性者，并且他們又以率a轉(zhuǎn)為陽(yáng)性者。這可表示為：陰性者陽(yáng)性者相應(yīng)的數(shù)學(xué)模型為： （4）滿足初始條件：t=0，y=0其解為3、 兩期催化模型有些催化反應(yīng)是不可逆的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，物質(zhì)A變?yōu)槲镔|(zhì)B，物質(zhì)B又生成物質(zhì)C，前后各步的反應(yīng)速率常常不同。流行病學(xué)中有類似的情況，即人群以感染力a轉(zhuǎn)變?yōu)楦腥局刚麝?yáng)性者后，又以率b轉(zhuǎn)為陰性者，而不再

9、轉(zhuǎn)回陽(yáng)性者，這可表示為：陰性者陽(yáng)性者陰性者我們以x表示人群在任何年齡被感染的比率，用z表示曾受感染但現(xiàn)已失去感染指征的部分。于是，y=xz是在任何年齡已被感染，且感染指征仍為陽(yáng)性者。因而有： （5）生成x的率是a，這是感染力。x失去感染指征轉(zhuǎn)為z的率為b。生成的速率可表示為： （6）滿足初始條件t=0，x=0的解為：或 （7）生成z的速率可表示為： （8）將（7）和（8）代入（5）式得：這是一階線性微分方程，不難求得滿足初始條件t=0，y=0的解為：三、ReedFrost模型二十世紀(jì)二十年代，由Reed LJ和Frost WH提出一類流行病學(xué)模型，由于它的簡(jiǎn)潔和適用范圍較廣，至今仍在廣泛應(yīng)用，

10、特別是它的機(jī)械模擬，被認(rèn)為是理論流行病學(xué)發(fā)展史上的一個(gè)重要標(biāo)志，在流行病學(xué)的教學(xué)和研究方面都具有重要的意義。ReedFrost模型適用于描述如麻疹、水痘、流行性腮腺炎等潛伏期比較固定的急性傳染病的傳播過(guò)程。假定感染直接通過(guò)有效接觸而傳播，在單位時(shí)間（可將潛伏期作為單位時(shí)間）內(nèi)，所研究的封閉性人群中任何兩個(gè)特定個(gè)體之間有效接觸的概率為常數(shù)P，沒(méi)有有效接觸的概率為q=1p；一個(gè)易感者在一定的時(shí)間內(nèi)接觸一個(gè)病人后獲得感染，其后經(jīng)歷最大傳染性的一段時(shí)間（與潛伏期一致），然后獲得完全的免疫。在上述假設(shè)下，可建立確定性和隨機(jī)性兩種形式的模型。確定性模型設(shè)在時(shí)刻t，人群中易感人數(shù)為，病人數(shù)為，經(jīng)過(guò)單位時(shí)間后

11、（即在時(shí)間t+1），分別變?yōu)楹汀Ｓ捎谠跁r(shí)間t，一個(gè)易感者與特定的一個(gè)病人沒(méi)有有效接觸的概率為q，則一個(gè)易感者與個(gè)病人都沒(méi)有有效接觸的概率為，從而1即為一個(gè)易感者至少與一個(gè)病人有有效接觸而獲得感染的概率。因而在時(shí)間t+1，新發(fā)生的病人預(yù)期有例，故得：（遞推公式） （9）而剩余的易感人數(shù)為： （10）若開(kāi)始（t=0）時(shí)，有個(gè)易感者，個(gè)病人，按遞推公式（9）可依次算得t=1，2，3各個(gè)時(shí)間預(yù)計(jì)的病人數(shù)，而由（10）式可算得相應(yīng)的剩余易感人數(shù)。為此，我們就可預(yù)測(cè)一次完整的流行性過(guò)程。隨機(jī)性模型在確定性模型中，流行過(guò)程的每一時(shí)間，預(yù)測(cè)的新病例數(shù)均為確定的數(shù)值，而在隨機(jī)性模型中，則給出一個(gè)概率分布。由上述

12、，在時(shí)刻t，一個(gè)給定的易感者與個(gè)病人都沒(méi)有有效接觸的概率為，至少與一個(gè)病人有效接觸而獲得感染的概率為（1）。我們將這看成是一次試驗(yàn)的兩個(gè)可能結(jié)果的概率。由于在時(shí)間t有個(gè)易感者，從時(shí)間t到t+1，相當(dāng)于重復(fù)、獨(dú)立地進(jìn)行了次試驗(yàn)；在這次試驗(yàn)中，“獲得感染”發(fā)生次，“未獲得感染”發(fā)生次。于是，根據(jù)二項(xiàng)概率分布律，在時(shí)間t+1發(fā)生個(gè)新病例的概率為： （11）（11）式給出了在流行過(guò)程的每一代新病例數(shù)的條件概率分布，該過(guò)程進(jìn)行到不發(fā)生新病例為止。四、流行病學(xué)閾模型在數(shù)理流行病學(xué)的研究中，反映疾病流行的閾現(xiàn)象的數(shù)學(xué)模型即流行病學(xué)閾模型引起人們極大的興趣。自從1927年Kermack WD 和Mckendr

13、ick AG提出簡(jiǎn)單的閾模型以來(lái)，確定性和隨機(jī)性兩類閾模型的研究都有較大的進(jìn)展。下面我們討論一種簡(jiǎn)單的閾模型。如果患某種傳染病的一小群個(gè)體，均勻地插入一大群易感個(gè)體之中，于是，感染通過(guò)接觸而傳播，假定在流行過(guò)程中，一個(gè)易感者可從易感類S轉(zhuǎn)入感染類I，還可進(jìn)而轉(zhuǎn)入 移除類R。這里是指永久性移除，如患病致死，病愈而獲得永久性免疫，或被隔離至病愈而出現(xiàn)永久性免疫。因而可將一個(gè)個(gè)體的轉(zhuǎn)向表示為：為了建立數(shù)學(xué)模型，作如下假設(shè)：（1） 所研究的人群是封閉的，總?cè)藬?shù)為N，開(kāi)始時(shí)有個(gè)易感者，個(gè)感染者，沒(méi)有移除者。（2） 易感人數(shù)的變化率與當(dāng)時(shí)的易感人數(shù)和感染人數(shù)之積成正比。（3） 從感染類中移除個(gè)體的速率與當(dāng)

14、時(shí)的感染人數(shù)成正比。根據(jù)這些假設(shè)，可寫(xiě)出下列微分方程組：初始條件為：此外，整個(gè)人群的總?cè)藬?shù)應(yīng)等于初始感染人數(shù)加上易感人數(shù)，即： （5）微分方程組（1）（3）稱為KermackMckendrick方程，其中為感染率，r為移除率。令r，稱為相對(duì)移除率。該模型的一個(gè)重要特征是存在所謂“閾現(xiàn)象”。由方程（1）可知，易感人數(shù)S隨時(shí)間的變化率恒為負(fù)數(shù)，故S隨t單調(diào)減少。從而在任何時(shí)間t，總有。現(xiàn)將方程（2）改寫(xiě)為：若，則，即開(kāi)始時(shí)感染人數(shù)便趨向減少，而后由，故恒小于0，即感染人數(shù)始終不斷減少。在這種情況下，疾病不會(huì)發(fā)生流行?？梢?jiàn)，相對(duì)移除率代表了一個(gè)臨界值，初始易感人數(shù)必須超過(guò)該值才能出現(xiàn)流行。這就是一種

15、閾現(xiàn)象，該模型便稱為閾模型?，F(xiàn)在考慮經(jīng)過(guò)充分長(zhǎng)的時(shí)間后，該流行過(guò)程最終將出現(xiàn)怎樣的結(jié)果，從數(shù)學(xué)角度而言就是討論時(shí)，函數(shù)S，I和R的極限問(wèn)題。方程（1）除以方程（3）得微分方程： （6）其解為： （7）因恒有，故有： （8）我們注意到S隨t單調(diào)減少，但始終不會(huì)減少至0，這表明極限存在，而且不等于0。這個(gè)極限值就是最終剩余的易感人數(shù)，記為。由方程（3），恒有，即移除人數(shù)總是隨時(shí)間不斷增加，但無(wú)論如何不會(huì)超過(guò)總?cè)藬?shù)N，即。這表明極限存在，記為。同時(shí)，我們注意到尚有： （9）或 (10)所以 (11)即也存在，記為為了確定，及這三個(gè)極限值，我們考察I與S之間的變化關(guān)系。首先注意到在方程（1）和方程（2）中，當(dāng)I=0時(shí)，和均等于0，表明臨界點(diǎn)均處于直線I=0上。將方程（2）除以方程（1）得： （12）該微分方程的通解記為則有 （13）讓C取不同的一些值，可得一簇曲線。由于S單調(diào)遞減，所以當(dāng)t時(shí)，S自大而小趨向極小值。此時(shí)，因臨界點(diǎn)均處于直線上，所有I必須趨向0，即既然，由（11）式便有，而且比值可作為流行強(qiáng)度的一種測(cè)度，比值越大，流行強(qiáng)度就越大。顯然，只要能確定值，便可計(jì)算出值。為此，利用（10）式可將（7）式改寫(xiě)為： （13）當(dāng)時(shí)，由該式得：這表明是方程 （14）