端粒與衰老的流行病學(xué)研究進(jìn)展

1、端粒與衰老的流行病學(xué)研究進(jìn)展 作者：政曉果 鞠振宇 肖峰 陳博文【關(guān)鍵詞】 端粒；高血壓；冠心??；糖尿??；老年癡呆老齡化帶來的一系列社會問題將影響到中國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，減緩衰老可以預(yù)防和減少多種老年病發(fā)生與流行，從而節(jié)約大量的衛(wèi)生資源和社會財富。衰老作為一種生命現(xiàn)象，由遺傳與環(huán)境共同導(dǎo)致，衰老與高血壓、2型糖尿病、動脈粥樣硬化、老年癡呆、心腦血管意外等疾病密切相關(guān)。研究如何減緩衰老，通過預(yù)見其發(fā)生而進(jìn)行有針對性、個體化的預(yù)防，改變環(huán)境中可干預(yù)可預(yù)防的危險因素使“健康的衰老”成為一種可能，是醫(yī)學(xué)發(fā)展的必然方向。端粒被認(rèn)為是細(xì)胞衰老的生物鐘，然而端粒是否能夠作為人體衰老的標(biāo)志還存在爭議。本研究將社區(qū)人

2、群資源與分子生物學(xué)技術(shù)結(jié)合起來，研究端粒與社會環(huán)境因素之間的關(guān)系，就端粒是否能作為人體衰老及其相關(guān)疾病的生物學(xué)標(biāo)志作一簡要綜述。1 端粒與端粒酶 端粒是染色體線性DNA末端的一種保護(hù)性結(jié)構(gòu)，由蛋白質(zhì)和端粒DNA組成，端粒DNA為簡單重復(fù)序列，人類端粒由5TTAGGG3重復(fù)序列構(gòu)成，不具有編碼任何蛋白質(zhì)功能。每次DNA復(fù)制均伴有端粒的損耗，端?？s短被認(rèn)為是細(xì)胞分裂的生物鐘1。端粒具有重要的生物學(xué)功能:穩(wěn)定染色體；防止染色體末端融合；保護(hù)染色體結(jié)構(gòu)基因；決定細(xì)胞的壽命。衰老過程中細(xì)胞端粒的進(jìn)行性縮短被認(rèn)為是一種特殊的DNA損傷。相對于其他形式的DNA損傷，這種來自染色體末端的慢性DNA損傷很難被修

3、復(fù)。在正常人體細(xì)胞，端粒隨細(xì)胞分裂而進(jìn)行性縮短，當(dāng)達(dá)到一定程度，細(xì)胞將凋亡。受損的端粒在細(xì)胞內(nèi)累積，持續(xù)地激活引起細(xì)胞衰老的信號通路。 端粒酶是一種由RNA和蛋白質(zhì)構(gòu)成的核糖核酸蛋白復(fù)合體，具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性，能以自身RNA為模板，合成端粒的DNA重復(fù)序列，加至染色體末端，以維持端粒長度的穩(wěn)定。人類的大多數(shù)體細(xì)胞缺乏端粒酶的活性，因此端粒在復(fù)制分裂過程中將會逐漸丟失堿基對，導(dǎo)致端粒逐漸縮短，從而使細(xì)胞老化。2 端粒與衰老及相關(guān)疾病 衰老是生物在生命過程中整個機(jī)體形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能逐漸衰退的綜合現(xiàn)象。生物機(jī)體由細(xì)胞構(gòu)成，生命的衰老起始于細(xì)胞。動物實驗證明，端?？s短激活DNA損傷檢查點導(dǎo)致成體干細(xì)胞的

4、功能受損，后者直接影響了機(jī)體的衰老2，3。在人類，研究人員通過流行病學(xué)方法對端粒長度進(jìn)行了大量研究，研究表明端粒長度與糖尿病4、高血壓5、動脈粥樣硬化6、老年癡呆7、老年性關(guān)節(jié)炎8、心腦血管意外9等疾病相關(guān)。2.1 端粒與衰老研究證實不同年齡者的體細(xì)胞壽命明顯不同，其端粒的長度也不相同。不同年齡時期的端粒長度不同，隨年齡的增長端粒逐步變短，老年人的端粒長度明顯短于青年人，這種端粒長度隨細(xì)胞分裂次數(shù)增多而縮短，被認(rèn)為是細(xì)胞衰老發(fā)生的一種內(nèi)在機(jī)制10。由于細(xì)胞端粒的長度受氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、組織修復(fù)、運動、吸煙、個性心理以及慢性病等多種與衰老相關(guān)因素的綜合影響，因此端粒長度能夠更好地反映了人的生物

5、學(xué)年齡。相對于實際年齡，生物學(xué)年齡可以更準(zhǔn)確地評價人的衰老程度。2003年，Lancet上發(fā)表的報告稱端?；蛟S可以預(yù)測人類生存期限，認(rèn)為端粒的縮短通過促進(jìn)多種衰老相關(guān)疾病的發(fā)生而影響壽命。在小于65歲的人群中，端粒長度短于平均值的人比端粒長于平均值者壽命短45年11。盡管同一年齡組的人端粒長度的變異很大，大量研究證明端粒長度與年齡呈負(fù)相關(guān)。與此不同的是，在年齡很大（大于85歲）的人群中，端粒長度的變異逐漸縮小。研究表明在大于85歲的人群中，端粒長度與平均壽命不相關(guān)12。該現(xiàn)象的解釋為：端粒長度短的人過早地死于衰老相關(guān)的疾病，剩下的端粒較長的長壽老人中端粒已經(jīng)不再是決定壽命的主要因素。 另外,有

6、關(guān)端粒與衰老的證據(jù)來自于許多罕見的遺傳性早老性疾病。罹患先天性角化不良13、遺傳性肺纖維化14等疾病的人都伴有明顯端粒長度異?？s短和端粒酶基因的突變，提示端粒縮短可能在早衰癥的發(fā)病或者病情進(jìn)展中起重要作用。2.2 端粒與高血壓高血壓病具有明顯的家族背景和遺傳傾向，是老年人最常見的疾病，是多種心腦血管病的重要危險因素，但是其發(fā)病機(jī)制目前還沒有明確。隨著年齡的增長，端粒長度逐漸縮短，導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定，端粒功能失調(diào)可能參與高血壓的發(fā)病過程。Benetos等通過對高血壓患者外周血白細(xì)胞端粒長度的檢測，發(fā)現(xiàn)同齡男性中脈壓越大，其端粒長度越短15。另外，高血壓大鼠模型證實了端?？赡軈⑴c高血壓的發(fā)病過程16

7、，17。2.3 端粒與糖尿病糖尿病是最常見的慢性病之一。年齡是2型糖尿病的一個重要危險因素。研究發(fā)現(xiàn)胰島素依賴型糖尿病患者白細(xì)胞端粒長度較非糖尿病人的短，而非胰島素依賴型糖尿病患者白細(xì)胞端粒長度與非糖尿病人的沒有明顯差別，認(rèn)為白細(xì)胞端粒縮短在胰島素依賴糖尿病的發(fā)病機(jī)制中可能起一定作用4。2005年有研究第一次明確了端粒與胰島素抵抗和肥胖癥的關(guān)系，通過對同一個體追蹤研究其活體內(nèi)的端?；钚?證明胰島素抵抗和肥胖加速了白細(xì)胞端粒耗損18。2型糖尿病人的端粒長度明顯較對照組的短，并且端粒長度與胰島素抵抗的程度呈反比19。2.4 端粒與冠心病 最近的研究提示冠狀動脈粥樣硬化患者冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞端粒長度隨

8、著年齡增長而縮短，并認(rèn)為端粒的縮短與冠心病的發(fā)生有密切關(guān)系20。2003年，美國學(xué)者首次報道了端?？赡芟拗迫祟悏勖?1。研究發(fā)現(xiàn)那些端粒短的人比那些端粒較長的人早死45年，而且死于心臟病的幾率比后者高3倍多。該結(jié)果的死因數(shù)據(jù)來自于并不十分準(zhǔn)確的美國死亡記錄，因此端粒長度在心腦血管病中的實際作用可能會更突出。英國研究人員利用巢氏病例對照研究方法對1 542名年齡在4564歲之間的男子進(jìn)行了5年時間跟蹤調(diào)查，期間有484人患上了心臟病。對比研究發(fā)現(xiàn)，端粒較短的人患心臟病的幾率是其他人的兩倍，研究還發(fā)現(xiàn)具有降膽固醇功效的他汀類藥物可能減少端粒耗損，甚至可以使端粒不退化從而預(yù)防心臟病的發(fā)生21。Sta

9、rr等人對190例出生于1921年的老人（其中33%患有心臟?。┻M(jìn)行外周血粒細(xì)胞中端粒長度的檢測，發(fā)現(xiàn)心臟病患者與正常人相比，其端粒長度明顯縮短。不包括其他的心電圖異常，心電圖有心肌缺血表現(xiàn)者端粒長度明顯縮短。這也證實了端?？s短與缺血性心臟病之間的關(guān)系22。2.5 端粒與老年癡呆老年癡呆是大腦慢性功能障礙，起病較隱蔽，早期不易發(fā)現(xiàn)。腦動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展和由此引起的腦卒中是引起血管性癡呆最常見的原因之一，但血管性癡呆的發(fā)病機(jī)制目前還不清楚。端粒長度可能是血管性癡呆發(fā)生風(fēng)險的一個獨立預(yù)測因子,在186例受試者（包括149例年齡超過55歲的老人，41個已經(jīng)被診斷為血管性癡呆的患者）中，血管性癡呆

10、罹患者的外周血中白細(xì)胞端粒長度明顯短于對照組，血細(xì)胞中端粒短的人發(fā)生血管性癡呆的危險是一般人的三倍23。Martin等人通過對195例腦卒中患者進(jìn)行外周血中單核細(xì)胞端粒長度的測定，認(rèn)為端粒長度可預(yù)測卒中后的死亡率、癡呆發(fā)生和認(rèn)知能力的下降；3個月內(nèi)和卒中后2年分別檢測端粒長度發(fā)現(xiàn)，較長的端粒長度者對應(yīng)較低的死亡和認(rèn)知下降的風(fēng)險，而短于正常端粒長度者死亡、癡呆和認(rèn)知下降的風(fēng)險較高；患者端粒長度每減低一個堿基對，其死亡風(fēng)險提高將近一倍24，提示端粒長度也許可以作為生物學(xué)衰老的標(biāo)記之一。3 影響端粒長度的因素 端粒的長度不但取決于遺傳因素25，26，還和環(huán)境因素密切相關(guān)2729。不健康的行為和生活方

11、式如吸煙、酗酒、不良飲食習(xí)慣、缺乏體育鍛煉、長期超負(fù)荷的心理壓力等，與我國高血壓、冠心病、腦卒中、糖尿病等慢性疾病的患病率不斷上升有密切關(guān)系。肥胖和抽煙是許多與年齡有關(guān)疾病的重要危險因素30。這兩個因素增加了氧化應(yīng)激，每次DNA復(fù)制和炎癥感染均可使端粒損耗率增加。同時，隨著年齡的增長，這些過程也可能加速端粒的損耗。Zannolli等人的一項研究得出肥胖成年人的端粒長度比體重正常的對照組要短，而這一差別在兒童不明顯31。英國的雙胞胎及遺傳流行病學(xué)研究中心進(jìn)一步研究得出業(yè)余時間的體育運動水平同外周血白細(xì)胞端粒長度存在相關(guān)性的結(jié)論32。此項研究調(diào)查2 401對雙胞胎（2 152對女性和249對男性）

12、，問卷調(diào)查了他們的體力活動水平，吸煙狀況，社會經(jīng)濟(jì)地位等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)體力活動水平與端粒長度呈正相關(guān)，這一聯(lián)系在調(diào)整了年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、吸煙、社會經(jīng)濟(jì)狀況等后仍有顯著性；每周精力充沛地運動3 h的人端粒長度都較長，而且從生物學(xué)方面來說，比運動不足15 min的人要年輕9歲。因此惰性的生活方式影響端粒長度，可以加速老化過程。 另外，研究還發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞的端粒長度與社會經(jīng)濟(jì)狀況和生活壓力及營養(yǎng)攝入相關(guān)。英國的一項研究證明低社會經(jīng)濟(jì)狀況與低期望壽命相關(guān)33，社會經(jīng)濟(jì)狀況差的人群中白細(xì)胞端粒明顯縮短，衰老的快，因此和同齡的上層社會人士相比，社會經(jīng)濟(jì)地位低的人生理年齡要老。為了找出社會地位和衰老的

13、關(guān)系，研究人員招募了1 552名女性雙胞胎進(jìn)行研究，年齡從18歲到75歲。根據(jù)英國國家統(tǒng)計局社會經(jīng)濟(jì)分類，分為5個不同的社會階層。研究人員排除了收入，吸煙，體重和鍛煉等這些對衰老有影響的因素后，發(fā)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)狀況差的的婦女染色體端粒長度要短很多，和同齡的上層人士相比，窮人的染色體端粒長度縮短的程度相當(dāng)于老化了7年，這意味著窮人的生理年齡要老7歲。研究人員認(rèn)為處在社會低層導(dǎo)致不安全感和自卑心理，而這種心理又會引起較大的壓力。壓力過大可能會增加細(xì)胞受損的情況，加速人體的自然衰老過程。一項關(guān)于心理壓力的研究結(jié)果顯示28，高心理壓力組的端粒明顯比低壓力組的要短，即使校正了年齡和BMI，也得出一樣的結(jié)果。另外

14、，高壓力組的端粒酶活性明顯較低壓力組低，氧化應(yīng)激程度相對要高，壓力持續(xù)的時間對端粒的長度影響很大。結(jié)果證實他們的研究假設(shè)：長期的心理壓力會導(dǎo)致外周血單核細(xì)胞端粒長度縮短，降低端粒酶活性和增加氧化應(yīng)激程度。 美國的一項研究發(fā)現(xiàn)34，美國黑人的白細(xì)胞端粒長度比美國白人的要長。研究人員橫斷面研究了2 453名（1 742名白人和711名黑人）研究對象，在調(diào)整了年齡和BMI以后發(fā)現(xiàn)美國黑人的白細(xì)胞端粒長度比美國白人的要長，認(rèn)為種族對端粒長度有一定的影響；但是在調(diào)整了性別和BMI以后，黑人的端粒長度隨著年齡的增長，長度縮短的速度比白人快。他們認(rèn)為種族差異對端粒長度的影響來源于一系列互動的生物因子，包括干

15、細(xì)胞的復(fù)制率。從這項研究知道，種族對白細(xì)胞端粒的長度有影響，那么發(fā)達(dá)國家和不發(fā)達(dá)國家的人端粒長度是否存在差異，這需要研究人員進(jìn)一步的研究。在血清維生素D低的人群中端粒明顯縮短35，而維生素D可以通過膳食或其他途徑補(bǔ)充，這就提示可能通過補(bǔ)充維生素D來改善端粒的長度。4 展 望 目前國內(nèi)外關(guān)于端粒的研究，主要集中在端粒酶與腫瘤的病理機(jī)制上。國內(nèi)尚無從年齡評估的角度進(jìn)行系統(tǒng)的群體研究的報道，也沒有在社區(qū)人群中進(jìn)行端粒的流行病學(xué)研究。 我國“未富先老”的國情決定了我國中老年人群在社會經(jīng)濟(jì)狀況、運動和飲食等方面與發(fā)達(dá)國家差別很大。另外，我國慢性病的疾病譜及其遺傳和環(huán)境危險因素與西方國家也并不相同。目前對

16、端粒研究還存在一些爭議：疾病過程中的端?？s短是疾病的原因還是結(jié)果沒有統(tǒng)一的說法；端粒與非遺傳因素的關(guān)系還不確定；端粒與端粒酶能否成為各種腫瘤診斷與治療的希望也沒有明確；作為細(xì)胞衰老的生物學(xué)標(biāo)記的端粒和端粒酶，是否可以作為中國人某些疾病進(jìn)展的獨立危險因素仍然需要進(jìn)一步的研究；國內(nèi)外對端粒的研究缺乏大規(guī)模的人群前瞻性研究。了解衰老的分子機(jī)制，有助于推遲生物學(xué)意義上的衰老，實現(xiàn)“老而不衰”，從根本上預(yù)防和減少與衰老相關(guān)的疾病。因此，在我國社區(qū)人群中研究中國人的端粒與衰老及其社會環(huán)境因素的關(guān)系顯得非常必要,將社區(qū)人群資源與分子生物學(xué)技術(shù)結(jié)合起來，研究端粒與社會環(huán)境因素之間的關(guān)系，為預(yù)防衰老提供參考依據(jù)

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