皮膚熱疼痛感與傷害性刺激的關(guān)聯(lián)性

1、皮膚熱疼痛感與傷害性刺激的關(guān)聯(lián)性         11-01-10 14:18:00     作者：盧天健，徐峰     編輯：studa20【摘要】  目的 構(gòu)建一個能夠量化皮膚熱痛感的整體數(shù)學(xué)模型。方法 通過考慮皮膚熱力耦合行為以及目前神經(jīng)學(xué)對疼痛感覺的理解開發(fā)一個量化熱疼痛的整體數(shù)學(xué)模型。結(jié)果 模型由3個相互連接的部分組成：有害刺激的神經(jīng)末梢調(diào)制部分，通過神經(jīng)沖動將來自傷害熱刺激的能量轉(zhuǎn)變?yōu)殡娔埽粋鬏敳糠?，將這些神經(jīng)信號

2、從皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)換位置傳輸?shù)郊顾韬痛竽X；在脊髓和大腦中進(jìn)行調(diào)制和感知部分。模型預(yù)測結(jié)果與文獻(xiàn)中報導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)吻合較好，驗(yàn)證了該模型的可行性和正確性。結(jié)論 利用這個模型，可以建立熱痛感水平和傷害刺激特性之間的定量關(guān)系。 【關(guān)鍵詞】  皮膚組織；熱疼痛；整體模型；熱力耦合模型ABSTRACT: Objective  The aim of this paper is to develop a holistic mathematical model to quantify the correlation between skin thermal sensation and noxiou

3、s stimuli, since skin thermal pain is one of the most common problems in everyday life and the understanding of the underlying physical mechanisms is still not clear. Methods  The model is developed by considering the biothermomechanical behaviour of skin tissue and by incorporating the current

4、 understanding of biophysical and neurophysiological mechanisms of pain sensation. Results  The proposed model consisted of three interconnected sub-models: peripheral modulation of noxious stimuli, which converts the energy from a noxious thermal stimulus into electrical energy via nerve impul

5、ses; transmission, which transports these neural signals from the site of transduction in the skin to the spinal cord and brain; and modulation and perception in the spinal cord and brain. The model predictions agree well with existing experimental data. Conclusion  With this model, a direct re

6、lationship has been built between the level of thermal pain sensation and the character of noxious stimuli.KEY WORDS: skin tissue; thermal pain; holistic model; thermomechanical model    隨著激光、微波以及類似技術(shù)的進(jìn)步，近來已經(jīng)開發(fā)了各種熱療方法，廣泛用于治療皮膚組織的疾病和創(chuàng)傷。但是，相應(yīng)的減輕疼痛的問題卻限制了這些熱療方法的進(jìn)一步應(yīng)用和發(fā)展。疼痛作為人類最重要的感覺之一，人們

7、已經(jīng)對此進(jìn)行了長期的從分子水平(離子通道)直到整個人體神經(jīng)系統(tǒng)水平的多方面的研究。作為三種主要疼痛刺激源(熱刺激、機(jī)械刺激和化學(xué)刺激)之一的熱刺激已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于疼痛研究。例如，用于組織損傷和敏感作用機(jī)制測試，以及對藥物、物理、心理干預(yù)后的治療效果的定量評價。    目前，在疼痛領(lǐng)域利用數(shù)學(xué)計算模型尚十分有限，以前所建立的疼痛模型多集中于劇烈疼痛。盡管對數(shù)學(xué)建模仍然有強(qiáng)烈的質(zhì)疑1-2，但是數(shù)學(xué)模型確實(shí)可以用來處理極其復(fù)雜的理論問題，并可以用來預(yù)測原來可能被忽略了的表現(xiàn)；同時，數(shù)學(xué)建模還是一種非侵害方法?，F(xiàn)在已經(jīng)在多種水平上(例如分子水平和細(xì)胞水平1,3-9、神經(jīng)元

8、網(wǎng)絡(luò)水平10-11)開發(fā)了一些數(shù)學(xué)模型。但是，這些模型都沒有使外部刺激參數(shù)直接與痛感水平相關(guān)聯(lián)，也沒有考慮傳輸過程。本文將試圖解決這些問題。    本文研究的重點(diǎn)是表皮的劇烈疼痛，而暫不涉及神經(jīng)性疼痛和慢性疼痛以及影響疼痛的心理因素。在下文中，首先討論皮膚熱疼痛的機(jī)制，重點(diǎn)論述疼痛感受器的轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，接著討論模型的開發(fā)，最后利用一個簡單的表面加熱的例子來進(jìn)行熱疼痛的初步分析。1  皮膚熱疼痛    人們對疼痛的生理學(xué)已經(jīng)進(jìn)行了廣泛深入的研究。當(dāng)前，對這一問題的詳細(xì)論述可參閱文獻(xiàn)12-15。疼痛的傳導(dǎo)路徑如圖1所示，可以描述為：

9、轉(zhuǎn)換，指對皮膚施加刺激時，安置在皮膚刺激處的傷害感受器通過將來自有害的熱刺激、機(jī)械刺激或化學(xué)刺激的物理能量轉(zhuǎn)換為電化學(xué)能量而引發(fā)動作電位；傳導(dǎo)，指動作電位信號以動作電位串(類似于脈沖列)的形式通過神經(jīng)纖維從轉(zhuǎn)換位置(神經(jīng)末梢區(qū)域)傳導(dǎo)到脊髓后角，進(jìn)而刺激相關(guān)的傳遞神經(jīng)細(xì)胞；感覺，指將到達(dá)較高級神經(jīng)結(jié)構(gòu)的信號鑒別為疼痛；調(diào)節(jié)，指從大腦傳來的抑制和促進(jìn)輸入信號，可以在脊髓水平影響(調(diào)節(jié))疼痛的傳導(dǎo)。1.1  皮膚組織中的傷害感受器 傷害感受器是一種特殊的痛覺感受器，是刺激引起痛覺的神經(jīng)細(xì)胞系列中的第一級細(xì)胞。傷害感受器將機(jī)械能、化學(xué)能和熱能轉(zhuǎn)換為離子電流(有害刺激去極化來引發(fā)動

10、作電位)，將動作電位從神經(jīng)末梢感覺區(qū)域傳導(dǎo)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的突觸，并在突觸前端(執(zhí)行頻率調(diào)節(jié))將作用電位轉(zhuǎn)換為神經(jīng)遞質(zhì)的釋放16。皮膚中的傷害感受器通常為2種神經(jīng)末梢中的一種。這2種神經(jīng)末梢是有髓鞘的A神經(jīng)纖維和無髓鞘的C神經(jīng)纖維。熱疼痛感主要以有髓鞘A神經(jīng)纖維和無髓鞘C神經(jīng)纖維為媒介17。許多無髓鞘C神經(jīng)纖維可以一直通到皮膚的表層。對安裝在貓的多毛皮膚中的有髓鞘機(jī)械傷害感受器末梢的研究結(jié)果表明，疼痛感受器的游離神經(jīng)末梢存在于約50 m深處18；而猴的多毛皮膚中的感受器深度從刺激到反應(yīng)約為20-570 m，平均為201 m19-20。1.2  傷害感受器的離子通道 所有傷害

11、感受器的基本功能依賴于離子通道12,16，包括熱活性通道、辣椒素感受器、ATP門控通道、質(zhì)子門控通道或酸感通道、傷害感受器專用電壓門控Na+通道、機(jī)械敏感通道等等。盡管這些通道各不相同，但它們一般都是由3種方法進(jìn)行控制的，即熱量(熱或冷)方法、機(jī)械方法和化學(xué)方法。前2種方法的閾值分別為-43 和-0.2 MPa。當(dāng)大于閾值的有害刺激施加于傷害感受器時，相應(yīng)的離子通道將打開并產(chǎn)生電流，從而引發(fā)動作電位。2  皮膚熱疼痛模型的建立    根據(jù)上述疼痛通道的描述，我們建立了一個皮膚熱疼痛的整體模型。該模型包括3個子模型：轉(zhuǎn)換模型、傳輸模型、感知與調(diào)制模型。整體

12、模型的示意圖如圖1所示。下面將詳細(xì)地對各個子模型進(jìn)行討論。2.1  轉(zhuǎn)換模型現(xiàn)在人們普遍接受的觀點(diǎn)是：熱疼痛是由傷害感受器處的溫度而不是皮膚表面的溫度決定的。當(dāng)皮膚被加熱到超出閾值(-43 )時，皮膚組織的熱損傷即開始累加。熱損傷引起細(xì)胞釋放大量的組織反應(yīng)副產(chǎn)品和介體，從而刺激和激活傷害感受器。此外，由不均勻的溫度分布產(chǎn)生的熱誘導(dǎo)應(yīng)力也會在單純加熱皮膚所產(chǎn)生的痛覺之外再疊加熱疼痛感。支持上述結(jié)論的證據(jù)顯示：對于相同水平下的傷害感受器活動，熱刺激所引起的疼痛感要甚于機(jī)械刺激所引起的疼痛感；由加熱和冷卻所引起的組織變形可以用來解釋疼痛的起源21-22。在我們的先期研究中，已經(jīng)開發(fā)出了一個

13、皮膚組織的生物熱力學(xué)模型23。根據(jù)皮膚的真實(shí)結(jié)構(gòu)，在這個模型中將皮膚處理成 “層狀”復(fù)合材料，其全部特性采用合成的方式進(jìn)行了組合，如圖2所示。下面將給出溫度、熱損傷和熱應(yīng)力場的解。溫度場：通過求解皮膚組織的生物熱傳導(dǎo)模型，可以得到溫度場。例如，對于一個表面接觸溫度為Ts的單層皮膚模型，在傷害感受器處的溫度的解析解Tn可由下式得到23Tn(zn,t)=T0(zn)+2/HTs-kdT0(zn)/dznz=0    m=1msin(m(zn+H)1/2m+bbcb/c1-e-2mt-bbcb/c(1)    式中：T0(zn)為z=0(對應(yīng)于皮膚表

14、面)處組織中的初始溫度場；、c、k分別為皮膚組織的密度、比熱容和導(dǎo)熱率；b、cb為血液的密度和比熱容；b為血液灌注率；=k/c為皮膚組織的熱擴(kuò)散系數(shù)；H為皮膚組織的總厚度；m=m/H, m=1,2,3。    熱損傷：一旦確定了溫度場，皮膚組織的熱損傷可由下式獲得23。    =t0Aexp-E/RTdt(2)    Deg(t)=1-exp(-(t)(3)    式中：為無量綱損傷度量；Deg為熱損傷程度(Deg=0表示無損傷，Deg=1表示完全損傷)；A為材料參數(shù)(頻率因

15、子)；E為活化能；R=8.314 J(mol·K)為通用氣體常數(shù)。    熱應(yīng)力場：與皮膚組織內(nèi)不均勻分布的瞬態(tài)溫度場相對應(yīng)的的熱應(yīng)力場可由下式獲得23。    k=Ek-kT+C1(1+k)M   i=1zizi-1EiiTdz+C2(1+k)M   i=1zizi-1EiiTzdz+z(1+k)C2M   i=1zizi-1EiiTdz+C3(1+k)M   i=1zizi-1EiiTzdz(4)    式中：為

16、平面內(nèi)應(yīng)力，下角標(biāo)k表示皮膚的第k 層；E=E/(1-2)，=(1+)，其中E為彈性模量，為泊松比，為熱膨脹系數(shù)；C1、C2、C3為與皮膚組織各層的相對厚度有關(guān)的常數(shù)。如前所述，疼痛信號是從傷害感受器中的離子通道開啟所引發(fā)的電流開始的。由于離子通道通常由3種不同的方法(熱方法、機(jī)械方法和化學(xué)方法)所控制，因此相應(yīng)地會產(chǎn)生3種不同的電流?？傠娏骺捎上率接嬎鉏st=Iheat+Ichem+Imech(5)假設(shè)熱電流Iheat是傷害感受器溫度Tn和熱疼痛閾值Tt的函數(shù)，則有 Iheat=fh(Tn,Tt)(6)    式中：Tt設(shè)為43 24-25。假設(shè)化學(xué)電流Iche

17、m是皮膚組織熱損傷程度Deg的函數(shù)，則有Ichem=fc(Deg)(7)并假設(shè)機(jī)械電流Imech是傷害感受器處應(yīng)力n和機(jī)械疼痛閾值t的函數(shù)，則有Imech=fm(n, t)(8)式中：t設(shè)為0.2 MPa26。當(dāng)所引發(fā)的電流超過相應(yīng)的閾值時，就會產(chǎn)生動作電位?，F(xiàn)在，人們已經(jīng)接受的是，傷害性刺激的強(qiáng)度取決于刺激的頻率fs，而不是取決于刺激信號的確切幅值或波形。刺激頻率的計算公式為：     fs=ffm(Ist)(9)2.2  傳輸模型 傳輸模型用來模擬傷害性刺激觸發(fā)的神經(jīng)信號從皮膚沿著各自的神經(jīng)纖維傳向脊髓和大腦的過程。由于刺激強(qiáng)度取決于各種刺

18、激的刺激速率(即頻率)，因此本文不考慮單個尖峰信號的實(shí)際形狀、幅值和持續(xù)時間。一旦確定了傳導(dǎo)速率和相應(yīng)的神經(jīng)長度，即可得到傳輸?shù)耐瓿蓵r間tt。    神經(jīng)長度(Ln)：為簡化起見，本文的研究僅考慮皮膚在很小的區(qū)域承受熱負(fù)荷(即局部刺激)的情況。因此，與皮膚傷害感受器相連的全部神經(jīng)纖維假定為具有相同的長度。在此選擇該長度為1 m，約等于手指到脊髓之間的距離27，即    Ln=1 m(10)    傳導(dǎo)速度(vc)：傳導(dǎo)速度vc直接與神經(jīng)纖維的直徑D相關(guān)13。假設(shè)vc與D有如下線性關(guān)系  

19、;  vc=vcN=cdD(11)    式中：vcN為常態(tài)下的傳導(dǎo)速度；cd為與直徑和速度有關(guān)的系數(shù)。    除了神經(jīng)纖維的直徑以外，溫度對神經(jīng)的傳導(dǎo)速度也有影響。例如，人們發(fā)現(xiàn)在冷環(huán)境中神經(jīng)的傳導(dǎo)速度會降低，而慢神經(jīng)纖維和快神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)速度降低率相同28-29。這樣，考慮到溫度的影響，傳導(dǎo)速度可由下式計算：    vc=vcT=cTvcN    式中：vcT是神經(jīng)纖維在溫度T環(huán)境下的傳導(dǎo)速度；cT是溫度對傳導(dǎo)速度的影響因子。    傳輸時間(tt)：只要已知神經(jīng)長度和傳導(dǎo)速度，傳輸時間可由下式計算：tt=Ln/vc(13)2.3  調(diào)制與感知模型 本文利用門控理論30來描述皮膚熱疼痛的調(diào)制和感知過程。這一理論的示意圖如圖3所示。一般而言，較細(xì)的神經(jīng)纖維(c,A)負(fù)責(zé)傳遞有害刺激方面的信息，而較粗的神經(jīng)纖維(A)負(fù)責(zé)傳遞強(qiáng)度不是太高的機(jī)械刺激方面的信息。門控理論