依西美坦有關物質的研究

1、2009年第40卷第2期浙江化工文章編號:1006-4148-(200902-0005-02依西美坦有關物質的研究潘一斌俞利琴(浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠,浙江新昌312500摘要:目的:采用高效液相色譜法確證依西美坦中有關物質的結構,測定有關物質含量。方法:以Agilent C18柱(250mm ×4.6mm,5m ,甲醇-水(65:35為流動相,檢測波長為247nm 。結果:有關物質檢測限為0.2ng ,響應因子為0.85。結論:確證了主要雜質的結構,采用雜質對照品法測定雜質,結果準確可靠。關鍵詞:依西美坦;高效液相色譜;有關物質。修回日期:2008-09-02作者簡介:潘一

2、斌(1967-,男,高級工程師,本科,畢業(yè)于浙江大學,從事藥品研發(fā)的質量分析。依西美坦是一種副作用低,使用方便的甾體-不可逆性芳香化酶抑制劑,能不可逆地與芳香化酶結合,阻止雌激素的合成。主要用于治療絕經(jīng)期婦女的晚期乳腺癌,抗癌專屬性強。本藥品已在國內上市,也有相關報道此產(chǎn)品的有關物質及含量測定。但由于生產(chǎn)工藝不同,可能的雜質也有所不同。按照ICH 對人用藥品的要求,我們對其雜質進行了定性及測定,為用藥的安全有效提供有力的保障。1儀器與試藥1.1儀器HPLC-10AVP 高效液相色譜儀,SPD-10A 紫外檢測器。1.2試藥依西美坦(浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠,批號060901,060902

3、,060903;起始原料(ADD ,中間體,中間體(浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠;其余試劑均為分析純或色譜純。2實驗方法及結果精密稱取依西美坦適量,加流動相溶解,稀釋制成1mg/mL 的溶液,作為供試品溶液。精密稱取ADD 適量,加流動相溶解,稀釋制成10g/ml 的溶液,作為對照溶液。2.2色譜條件色譜柱:Agilent C18柱(250mm ×4.6mm,5m ,流動相為甲醇-水(65:35;紫外檢測器,檢測波長為247nm ,流速1mL/min;進樣量10L 。供試品溶液的典型色譜圖見圖1和圖2。圖1依西美坦與ADD 混合色譜圖圖2依西美坦(060901色譜圖2.3有關物質定

4、性由色譜圖可以看出,主要有一個雜質峰。取最有-5-!可能的雜質,即中間體及起始原料適量,分別加入供試品溶液,進樣。起始原料及中間體結構見圖3。結果發(fā)現(xiàn),加入中間體和的供試品溶液,發(fā)現(xiàn)均有新的雜質峰,而加入起始原料(ADD的供試品溶液沒有發(fā)現(xiàn)新的雜質峰,而是原雜質峰增大。由此可以推測依西美坦中主要雜質可能為起始原料,即ADD。為了進一步推測雜質結構,適當改變流動相組分比率,使依西美坦的保留時間分別延長至12min和15min,各加入ADD,均發(fā)現(xiàn)雜質峰增大,但沒有發(fā)現(xiàn)新的雜質峰,故可基本確定此雜質為ADD。為了再進一步確證此雜質為ADD,再進行LC-MS分析,求得雜質的分子量為284,與ADD完

5、全相符。于是確證了雜質的結構。2.4檢出限逐步稀釋ADD對照溶液,當N/S約為3時,求得ADD的檢出限為0.2ng。2.5響應因子取對照溶液及供試品溶液,進樣,記錄峰面積,求得ADD的響應因子為0.85(n=6,RSD=1.85%。2.6有關物質測定分別進樣對照溶液及供試品溶液,按外標法及峰面積計算依西美坦中ADD含量。測得了3批樣品中ADD含量分別為0.21%,0.24%,0.20%。3討論參照依西美坦國家標準,根據(jù)人用藥品國際注冊要求,對大于0.1%的雜質進行了結構確證。國家標準中雜質測定采用主藥自身對照法,且沒有規(guī)定單個雜質限度。經(jīng)過試驗,雜質響應因子為0.85。因而可以考慮采用雜質對照

6、品法,而且可以控制單個最大雜質限度為0.3%,以保證藥品的安全有效。參考文獻:1WS-024(X-020-2002.國家藥典委員會,國家藥品監(jiān)督管理局.依西美坦標準S.2厲偉蘭,鄭向宇.RP-HPLC法測定依西美坦片中依西美坦的含量及其有關物質J.中國藥科大學學報,2002,33(6:537-539.圖3依西美坦及其相關物質結構1-依西美坦;2-起始原料(ADD;3-中間體;4-中間體中部分會分解。參考文獻:1陳林,陳定奔,范曉明,等.四種1,3,4-噻二唑衍生物的合成J.浙江化工,2007,38(9:3-4.2鄭浩,董慧民,丁呈華,等.2-氨基-1,3,4-噻二唑合成新方法J.河南師范大學學

7、報(自然科學版,2006,34(2:68-70.3葉余原,童國通,潘富友.2-氨基-5-(N,N-二異丙基氨基-1,3,4-噻二唑的合成研究J.精細化工中間體,2002,32(6:27-28.4Wakasugi T,MiyakawaT,Tanonaka T.Method forsubstitution of an amino group of a primary amine by a chlorineatom and a synthetic method by application thereofP.US:5811555,1998.Synthesis of2-Bromo-1,3,4-ThiadiazoleLI Hong-yan,MIAO Ying,NI Yang-juan,GUO Hai-chang(School of Pharmaceutical and Chemical Engineering of Taizhou University,LinHai,Zhejiang317000,China Abstract:2-Bromo-1,3,4-thiadiazole was synthesized from aminothiourea and formic acid through cyclocondensation