心血管藥物緩控釋制劑的研究進(jìn)展

1、    心血管藥物緩控釋制劑的研究進(jìn)展作者：馮中 李曉燕 吳燕紅 霍務(wù)貞 金毅 朱盛山【摘要】  目的 總結(jié) 近年來國內(nèi)外緩控釋制劑技術(shù)在心血管藥物中的研究進(jìn)展，為心血管緩控釋藥物的開發(fā)研制提供 參考 。方法查閱包括各種心血管藥物的緩控釋制劑如片劑（包括骨架型，滲透泵型，脈沖片）、膠囊、微囊微丸和其他新劑型的 文獻(xiàn) 和資料。結(jié)果和結(jié)論為了預(yù)防心血管疾病的發(fā)作，研制可以平穩(wěn)給藥和擇時(shí)給藥的緩控釋制劑已經(jīng)成為必然的趨勢。 【關(guān)鍵詞】  心血管藥物 緩控釋制劑心血管疾病已經(jīng)成為威脅人類健康的最主要疾病之一，在全世界范圍內(nèi)

2、，大約30%的死亡由心血管疾病引起。根據(jù)心血管疾病的發(fā)病晝夜變化 規(guī)律 ，研究可以長時(shí)間平穩(wěn)起效或者可以“爆破式”起效的心血管緩控釋藥物制劑已經(jīng)成為心血管藥物制劑中的主要趨勢。近年來，國內(nèi)外研究開發(fā)了各種緩釋和控釋制劑，如片劑（包括骨架型，滲透泵型，脈沖片）、膠囊、微丸微囊和脂質(zhì)體等劑型，使心血管病患者用藥達(dá)到了24 h穩(wěn)定 治療 效果。綜述如下。1 骨架型緩釋片骨架型緩釋片是臨床上使用較多的口服緩控釋制劑種類之一，常見的有溶蝕型、親水凝膠型、不溶型骨架片。Phaechamud T等1優(yōu)選輔料殼聚糖、乳糖和黃原膠比例為161采用直接壓片法制備了鹽酸普萘洛爾緩釋三層片，釋放行為符合零級動力學(xué)。S

3、iahi MR等2以水溶性藥物鹽酸維拉帕米為模型藥物，使用HPMC，西黃蓍膠，阿拉伯膠壓制了三層片。藥物動力學(xué)研究表明，藥物釋放機(jī)制主要為Fickian擴(kuò)散。Gohel MC等3采用正交實(shí)驗(yàn)法優(yōu)選最佳輔料含量為Eudragit RS PO/RL PO (30% W/W), HPMC K4M (10% W/W), PEG 4000 (15% W/W)，使用直接壓片制備鹽酸維拉帕米12 h緩釋片。Gil EC等4使用天然葡聚糖，HPMC，十六醇（681715）作為輔料制備鹽酸普萘洛爾控釋片，符合Higuchi模型。高迎春等5采用均勻設(shè)計(jì)法篩選卡托普利混合骨架片的處方（最優(yōu)處方為HPMC K4M用量

4、20，Compritol 888用量為30），并采用直接壓片工藝制備卡托普利混合骨架片, 釋放特征為：30 80 。柳晨等6以羥丙基甲基纖維素(HPMC)為骨架材料,用粉末直接壓片法制備阿司匹林緩釋骨架片，其體外釋藥均符合Higuchi方程。吳雪釵等7用噴霧干燥法將硝苯地平和聚乙烯吡咯烷酮制成固體分散物,再加入羥丙基甲基纖維素等制得硝苯地平緩釋片，體外累積釋放度2，4，8 h分別為38.0%，61.7%，74.4%。  2 滲透泵片 滲透泵藥物制劑8，9是一種以藥片內(nèi)外的高滲透壓差為推動力，使藥物以零級速率釋放的體系。葉琳琳等10研制了單室單層硝苯地平口服滲透泵片，所確定的

5、最優(yōu)片芯配方為(以片為基準(zhǔn))：硝苯地平30 mg，環(huán)糊精98.3 mg，聚環(huán)氧乙烷10 mg，聚乙烯吡咯烷酮21.25 mg，滲透活性物質(zhì)140.4 mg；最佳孔徑為500 m。制備的硝苯地平口服滲透泵片在21 h內(nèi)該滲透泵制劑形態(tài)穩(wěn)定，具有良好的零級釋放特性。并進(jìn)一步以鹽酸維拉帕米為模型藥物11直接壓片，用醋酸纖維素、PEG1500包衣，制備了口服滲透泵片，通過考察滲透泵片體外釋藥各過程的速率，發(fā)現(xiàn)鹽酸維拉帕米口服滲透泵制劑的釋藥過程符合零級動力學(xué)。Liu等12研制了硝苯地平夾芯滲透泵片，片芯有3層，中間層是推動層，由PEO，KCl和微晶纖維素(MCC)組成，藥物層由硝苯地平、PEO，KCl

6、和MCC組成。當(dāng)釋藥小孔的孔徑為0.501.41 mm時(shí)，藥物的釋放速率最佳，可持續(xù)恒速釋藥達(dá)24 h之久，且釋藥速率不受胃腸道pH值的影響。在美國已上市的維拉帕米滲透泵片（Covera-HS)，用醋酸纖維素，羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇(PEG3350)包衣，市場反應(yīng)良好。  3 脈沖片 隨著時(shí)辰藥 理學(xué) 研究的深入，抗高血壓病和治療其他突發(fā)的心血管疾病的藥物要求能適應(yīng)發(fā)病的節(jié)律性特點(diǎn),提供相應(yīng)節(jié)律性的有效血藥濃度的給藥模式：定時(shí)爆破式給藥的脈沖式系統(tǒng)。鄒豪等13，14用壓包衣技術(shù)制備維拉帕米脈沖控釋片，通過體外溶出的方法考察脈沖控釋片的時(shí)滯，結(jié)果發(fā)現(xiàn)介質(zhì)的酸堿度不影響制劑

7、的控時(shí)效果；粘度越大的介質(zhì)，釋藥時(shí)滯也越大。包衣用量增加、控時(shí)層中親水性成分PEG6000含量減小、控時(shí)層中PEG類型的分子量的增加,均能使藥物釋放滯后時(shí)間明顯增大；包衣顆粒大小對控時(shí)效果基本沒有影響。溶出條件作用因素的考察為進(jìn)一步的體內(nèi)研究奠定了基礎(chǔ)。范田園等15，16以鹽酸地爾硫?yàn)槟Ｐ退幬?，以疏水性物質(zhì)巴西棕櫚蠟、蜂蠟為包衣材料,采用壓制包衣法，制備滯后時(shí)間分別為2，4，6 h和8 h的鹽酸地爾硫的脈沖釋放片劑。又以阿司匹林為非水溶性模型藥物，采用乙基纖維素和丙烯酸樹脂L(S)的乙醇滾轉(zhuǎn)包衣法制備阿司匹林脈沖片劑。  4 包衣片 薄膜包衣技術(shù)成功應(yīng)用于控釋系統(tǒng)藥物。Ga

8、rg A等17研究了不同制劑因素對鹽酸普萘洛爾釋放的影響。普萘洛爾使用直接壓片法，并用不同濃度的乙酸纖維素和丙三醇包衣。包衣后在水中沉淀，在不同溫度成型，空氣中 自然 干燥。結(jié)果表明該藥物符合零級動力學(xué)模型，而溶出不受pH和溶出介質(zhì)的影響。薄膜包衣成功應(yīng)用于水溶性大的心血管藥物鹽酸普萘洛爾，且改變制劑因素可以獲得滿意的釋放效果。  5 膠囊 膠囊劑是將藥物填裝于空心膠囊中或者密封于彈性軟膠囊中制成的固體制劑。目前，有人將藥物做成緩釋顆粒后填充膠囊，從而達(dá)到緩釋的效果。錢春梅18以蜂蠟作溶蝕性骨架材料，以醋酸/乙醇混合液作分散介質(zhì)，按正交法篩選小劑量阿司匹林緩釋顆粒的處方組成

9、（最佳處方為阿司匹林：蜂蠟：36%醋酸：無水乙醇=3 g7 g1.5 ml1.5 ml）。將充填上述阿司匹林緩釋顆粒的膠囊進(jìn)行釋放度試驗(yàn)，12 h釋出阿司匹林（76.27±2.23）。吳瓊珠等19選擇HPMC為水凝膠型骨架材料, EC為阻滯劑, 淀粉為稀釋劑，研制非洛地平水凝膠型緩釋顆粒后填裝膠囊,工藝簡單,質(zhì)量易于控制。丙烯酸樹脂RL和丙烯酸樹脂ERS是不溶于水的非pH依賴型生物相容性的陽離子聚合物。Lunio R等20使用丙烯酸樹脂RL和丙烯酸樹脂ERS研究制備的鹽酸維拉帕米漂浮膠囊在活體的酸性環(huán)境中有較大溶解度。實(shí)驗(yàn)證明兩者可以起到延緩釋放的作用。近年來，國外還開發(fā)了一種稱為“

10、pulsincap”的脈沖給藥系統(tǒng)，主要由不溶性膠囊及其口部裝填的水凝膠塞組成。當(dāng)該釋藥系統(tǒng)進(jìn)入胃腸道后，水凝膠塞吸水膨脹，在一定時(shí)間后離開囊體，藥物則從囊體中快速釋放。但由于其時(shí)滯重現(xiàn)性不好，目前的研究已逐步轉(zhuǎn)向具有溶蝕塞21的脈沖釋藥系統(tǒng)上來。  6 微囊 微囊是利用天然的或合成的高分子材料將固態(tài)或液態(tài)藥物包裹成藥庫型的結(jié)構(gòu)。王津等22通過正交實(shí)驗(yàn)得出微囊的最佳制備工藝條件（殼聚糖濃度為0.6%，成囊pH為4.5，攪拌速度為200 r·min-1，成囊溫度為60），以微囊的藥物包封率為制備工藝23優(yōu)化指標(biāo)，利用復(fù)凝聚法制備阿司匹林微囊，重現(xiàn)性好，工藝穩(wěn)定，同時(shí)

11、體外溶出實(shí)驗(yàn)表明，該微囊具有較好的緩釋作用。離子交換樹脂技術(shù)逐漸應(yīng)用于DDS的研究和開發(fā)，并已經(jīng)進(jìn)入實(shí)用性階段。通常將含藥的離子交換樹脂稱為藥樹脂。將藥樹脂用合適的阻滯材料包衣制成的微囊稱為藥樹脂微囊。Halder A等24將水溶性藥物鹽酸普萘洛爾和Indion-254(一種陽離子交換樹脂)結(jié)合，用水包油微乳液溶劑蒸發(fā)法，用聚苯乙烯以微囊的形式將藥樹脂包裹起來，以達(dá)到在模擬胃腸液中延長藥物釋放的目的。  7 微丸 微丸是直徑小于2.5 mm的小球狀緩控釋小丸。陳志鵬等25采用空白丸芯上藥法制備含鹽酸維拉帕米丸芯，并用流化床對其包衣。動物實(shí)驗(yàn)表明藥物能緩慢釋放，可以達(dá)到睡前服

12、藥，凌晨發(fā)揮療效的目的。王智軍等26通過溶劑蒸發(fā)沉積法制備尼莫地平緩釋型固體分散體，應(yīng)用擠出滾圓技術(shù)和離心造粒技術(shù)制備尼莫地平緩釋微丸，制備工藝簡單易行，可廣泛應(yīng)用于尼莫地平微丸的 工業(yè) 生產(chǎn)。馬萍等27，28采用滴制法制備硝苯地平海藻酸鈣凝膠微丸,優(yōu)化得到的微丸在體外硝苯地平累計(jì)釋放百分率2h為20%30%,6 h為60%80%,12h>85%,具有較好的緩釋作用。地爾硫控釋微丸29的體內(nèi)藥動學(xué)研究表明具其有良好的緩釋作用。  8 其它 埃洛石（Halloysite）是自然界存在的天然微導(dǎo)管鋁矽酸鹽礦物。Levis SR等30發(fā)現(xiàn)水溶性藥物鹽酸地爾硫和這種材料結(jié)合產(chǎn)

13、生緩釋作用，實(shí)驗(yàn)證明鹽酸普萘洛爾緩釋效果更加明顯。從1977年Caride等31首次報(bào)道荷正電及中性脂質(zhì)體能夠在缺血心肌組織中累積以來，大量研究3234表明脂質(zhì)體可以靶向分布到缺血的心肌組織及缺血的心肌細(xì)胞中，從而提高心血管藥物的療效。李維鳳等35采用pH梯度凍融法制備硝苯地平脂質(zhì)體，包封率達(dá)到96.65%。脂質(zhì)體作為心腦血管藥物載體越來越受重視，為心血管疾病靶向緩控釋治療開辟了新途徑。  9 結(jié)語 心血管疾病是威脅人類健康的主要疾病之一。為了防止心血管疾病的發(fā)作，特別是夜間發(fā)作，研制各種心血管藥物的緩控釋制劑已經(jīng)成為必然趨勢。目前心血管藥物的緩控釋制劑主要以片劑為主，如骨

14、架片、滲透泵片、脈沖片和包衣片。微囊、微丸制劑需要進(jìn)一步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。作用于心肌細(xì)胞的脂質(zhì)體的研究為心血管藥物的緩控釋提供了載體。因此，心血管藥物的緩控釋制劑有廣闊的開發(fā)應(yīng)用前景?！?參考  文獻(xiàn) 】 1 Phaechamud T, Ritthidej GCSustained-release from layered matrix system comprising chitosan and xanthan gumJDrug Dev Ind Pharm，2007,33(6)：5952 Siahi MR, Barzegar-Jalali M, Monajjemzadeh FDe

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