吲哚布芬在對人進行重復口服給藥過程中,食物對生物藥效率、藥動學和藥效學影響的研究

1、歐洲臨床藥理學雜志15,329-333(1979年歐洲臨床藥理學雜志歐洲臨床藥理學雜志©1979 Springer-Verlag 版權所有吲哚布芬吲哚布芬(K 3920,一種新型的血小板凝集抑制劑一種新型的血小板凝集抑制劑一種新型的血小板凝集抑制劑:在對人進行重復口服給藥過程中過程中,食物食物對生物藥效率對生物藥效率對生物藥效率、藥動學和藥效學影響的研究V. Tamassia 1、G. Corvi 1、L. M. Fuccella 1、E. Moro 1、G. Tosolini 1和E. Tremoli 2意大利米蘭市米蘭大學1Carlo Erba 研究院和2Centro E. Gr

2、ossi Paoletti概要概要。在六名健康的志愿者中,研究了食物對吲哚布芬藥片生物藥效率的影響。隨后,還是這些研究對象服用了劑量為100毫克每天兩次的藥物,共服用了7天。使用氣液色譜法(GLC 測定了吲哚布芬的血漿水平和尿排泄情況。在第一次和最后一次服藥之后,在不同的時間,使用比濁法測定了由幾種腎上腺素濃度引起的血小板凝集。雖然在進食之后峰值血漿水平和AUC 有輕微降低,但是胃腸管道中食物的存在并沒有充分削弱吲哚布芬藥片的吸收。吲哚布芬的血漿和尿水平的藥動學分析顯示在重復定量服用之后藥物分布沒有變化。腎上腺素引發(fā)的血小板凝集,在第一次服藥之后受抑制達12小時,這種作用的強度和持續(xù)時間在重復

3、用藥之后沒有變化。每天兩次服藥看來對于臨床試驗是適當?shù)?。關鍵詞關鍵詞:吲哚布芬、血小板凝集;食物對生物藥效率、重復用藥、藥效學、藥動學的影響。本研究的目的是評價食物對吲哚布芬藥片的生物藥效率的影響,以及對相同研究對象在排定一個星期的重復服藥過程中,研究該藥物的藥動學。在此服法過程中,在服藥的第一天和最后一天測定了腎上腺素引起的血小板凝集,以確定試驗的時間表(每天服2次是否可保持永久抑制血小板凝集。材料和方法本研究是對年齡22到27歲、體重62到73千克的六名健康志愿者進行的。在研究之前,獲得了志愿者的書面知情同意。按照隨機的交叉設計,在空腹時或者加了咖啡和糖的全新鮮牛奶、面包和火腿、奶酪及10

4、0毫升橙汁的早餐之后,給六名志愿者服用了一片100毫克的吲哚布芬藥片。當志愿者空腹服藥時,他們直到服藥之后4個小時才吃固體食物。水是始終供應的。兩次治療之間的時間間隔是6天。通過固定插入肘脈的塑料針管,在不同時間下收集了血樣,用于測定吲哚布芬的血漿水平。在以下時段收集了尿樣:0-10、10-24以及24-48小時。在一個星期的淘汰期之后,同樣是這些志愿者開始使用吲哚布芬進行口服治療,劑量是100毫克每天兩次,共服用7天,另外在第8天的早上服用一片100毫克的藥片。早晨的劑量在每天的上午8點到8點半之間服用,12小時之后服用晚上的劑量,最好是在晚飯之前。使用的是第8號配方的藥片,這種藥片在以前的

5、一次研究中4已經(jīng)表明可迅速而完全地被吸收。在研究的第一天和第八天以及在第九天的早上,在不同時間下收集了血樣,用于分析吲哚布芬的血漿水平。在一定的時間下,也直接從靜脈抽取血樣,檢驗血小板凝集情況。在試驗的第三天和第七天收集了完整的24小時尿樣,以檢查志愿者是否遵守了治療時間表。 1977年9月5-9日,在伊斯坦布爾國際血液病協(xié)會歐洲和非洲分會的第四次會議上,提出了本研究的初步理由。為了測定血漿水平,將血樣轉移到肝素化的試管中,在3000轉/分鐘下離心分離10分鐘;然后在分析之前將血漿儲存在-20下。尿收集在塑料瓶中,在分析之前儲存在-20下。使用氣液色譜法(GLC,測定了血漿中未變化的吲哚布芬以

6、及尿中未變化的和總的吲哚布芬。為了測定血小板凝集,將使用塑料針管收集的血樣以9:1的比例與3.8%的檸檬酸三鈉混合,然后在1200轉/分鐘下離心分離15分鐘,得到血小板富集的血漿(PRP。通過在4000轉/分鐘下對PRP離心分離15分鐘,得到血小板貧乏的血漿(PPP。使用0.5毫升PRP和PPP,校準血小板凝集計,將PRP透光率設定為讀數(shù)10%而PPP透光率設定為讀數(shù)100%。使用腎上腺素(“腎上腺素ISM”;1毫克/毫升管形瓶作為凝集劑,連續(xù)稀釋到1:512;加1微升到血小板凝集計中的0.5毫升PRP中。產(chǎn)生典型兩相性凝集曲線的腎上腺素最小濃度稱為“極限濃度”。在基礎條件下,對每一個研究對象

7、測定了腎上腺素的極限濃度;然后在實驗中對所有血小板凝集檢驗,使用此濃度以及此濃度兩倍的濃度。所使用的血小板凝集計是Bryston型HU,在其中使用磁棒于恒定溫度37下對PRP和PPP進行攪拌。使用OMNISCRIBE(休斯敦儀器公司連續(xù)線性記錄儀記錄光密度的變化。為了定量地評價血小板凝集,使用參照PRP和PPP透光率的保溫第4分鐘時的透光率,計算凝集百分數(shù)。為了比較禁食研究對象和標準用餐之后研究對象之間的吲哚布芬藥片的生物藥效率,測定了下述藥動學參數(shù):血漿水平曲線下的面積(AUC、未變化的(U un和總藥物(U tot的尿排泄物、峰值血漿水平(C max以及達到峰值血漿水平所需要的時間(t m

8、ax。前三個參數(shù)(AUC、U un和U tot給出了吸收效率的估計值,C max 和t max提供了關于吸收速率的信息。使用梯形法則以及外推到無窮大的條件,確定了AUC值。在半對數(shù)圖上,從t=10小時和t=24小時之間的血漿水平曲線斜率,估計了低分布速率和相應的t1/2。使用Student t檢驗法對配對的數(shù)據(jù)分析了禁食和進食研究對象在服藥之后藥動學參數(shù)的差異。為了評價重復服藥期間吲哚布芬的藥動學特性,測定了以下藥動學參數(shù):峰值血漿濃度(C max、達到峰值血漿濃度所需要的時間(t max、服藥之后直到12個小時血漿水平曲線下的面積(AUC 0-12、血漿水平曲線下的總面積(AUC 0-、低分

9、布速率以及相應的t1/2(在第15次服藥之后。因為第15次服藥之后的t1/2值與禁食研究對象單次服藥之后所觀察到的值顯著不同,所以也使用第15次服藥之后所觀察到的值,計算了第一次服藥之后AUC外推到無窮大的條件。線性藥動學理論表明單次服藥之后的AUC(0-將等于在穩(wěn)態(tài)下服藥時間間隔內(nèi)的AUC(。對于凝集百分數(shù)值,在對數(shù)轉換之后進行了方差分析(混合模型,以確保變化的一致性。因為發(fā)現(xiàn)不同時間之間的差異非常顯著,所以使用Duncan檢驗法3評價了10個試驗時間下10個平均值配對的所有可能比較情況下差異的顯著性。所有的分析都是對以下數(shù)據(jù)進行的:即使用腎上腺素極限濃度和兩倍極限濃度所獲得的數(shù)據(jù)。結果在服

10、藥之后達4個小時,胃腸管道中食物的存在稍稍降低了藥物的血漿水平(圖1。從表1中所示的動力學數(shù)據(jù)可以看出,定義生物藥效率,即:血漿峰值(C max,和曲線下面積(AUC的兩個參數(shù)有顯著的降低。但是,食物的存在沒有引起未變化和總吲哚布芬的尿排泄物平行降低,這表明所吸收的藥物量沒有因為食物的存在而降低。在飲食之后服藥時,表觀消除速率(t1/2和達到峰值血漿水平所需要的時間(t max并沒有受到顯著的影響。在重復服藥過程中,在使用100毫克每天兩次的吲哚布芬進行治療的第八天(圖2,服藥之前和服藥之后12小時的水平?jīng)]有顯著差別,這表明已經(jīng)達到了穩(wěn)態(tài)。藥動學理論表明實際上在與5-6倍藥物的血漿半減期相當?shù)?/p>

11、時間間隔之后達到穩(wěn)態(tài)條件;對于吲哚布芬,會從服藥之后的第三天起達到穩(wěn)態(tài)。第15次服藥之后藥物的半減期與單次服藥之后藥物的半減期沒有顯著差別。 圖中英文中文譯文indobufen tablet 100 mg p.o. 吲哚布芬藥片100毫克p.o.fasting 禁食after food 飲食后plasma concentration (mcg/ml 血漿濃度(微克/毫升圖1、禁食和飲食后的六名健康志愿者服用一片100毫克吲哚布芬藥片之后吲哚布芬的平均血漿水平(±SEM 圖中英文中文譯文1st dose 第1次服藥15th dose 第15次服藥plasma concentration

12、 (mcg/ml 血漿濃度(微克/毫升圖2、在第1次和第15次服藥之后吲哚布芬的平均血漿水平(±SEM。服藥時間表:100毫克每天兩次,共7天,加上第8天早上一片100毫克吲哚布芬藥片:n = 6表1、定義禁食或飲食后的六名健康志愿者服用100毫克吲哚布芬藥片后生物藥效率的藥動學參數(shù)。平均值±SEMCmax (微克/毫升tmax(小時t1/2(小時AUC(0-(微克×小時/毫升Uun(毫克Utot(毫克禁食14.61 1.50 7.63 74.78 13.31 71.251.28 0.31 0.69 3.95 1.01 4.14 飲食后10.24 1.75 6.7

13、7 64.67 13.51 69.260.70 0.30 0.24 4.32 0.65 2.51p < 0.01* p < 0.01* 配對數(shù)據(jù)的Student t檢驗。 圖中英文中文譯文adrenaline threshold conc. 腎上腺素極限濃度adrenaline 2 x threshold conc. 腎上腺素2倍極限濃度1st dose 第1次服藥15th dose 第15次服藥% aggregation 凝集百分數(shù)plasma concentration (mcg/ml 血漿濃度(微克/毫升圖3、吲哚布芬100毫克每天兩次,共7天,加上第8天早上一片100毫克吲

14、哚布芬藥片,在服藥之前以及在第1次和第15次服藥之后一定的時間間隔下,由腎上腺素極限濃度和兩倍極限濃度所引起的血小板凝集平均百分數(shù)(±SEM。陰影區(qū)表示平均吲哚布芬血漿水平:n = 6表2、在第1次和第15次服藥之后,重復服藥中(一片100毫克藥片每天兩次,共7天,加上第8天早上100毫克所給出的吲哚布芬的藥動學參數(shù)。平均值±SEM,n = 6Cmax (微克/毫升tmax(小時AUC(0-12(微克×小時/毫升AUC(0-(微克×小時/毫升t1/2(小時第1次服藥10.67 2.16 58.07 76.81 -1.39 0.54 4.88 8.40 -

15、第15次服藥16.70 2.00 79.68 108.17 6.501.70 0.51 5.68 10.01 0.44表3、在服用吲哚布芬100毫克,每天兩次,共7天,加上第8天早上100毫克之后,六名健康志愿者中,腎上腺素引起的血小板凝集(極限和兩倍極限濃度的對數(shù)百分數(shù)值的方差分析變差來源 d.f. 均方 F P腎上腺素的極限濃度時間9 0.2729 9.51 <0.01研究對象 5 0.3519 1.25 >0.05殘留45 0.2864 - -腎上腺素的兩倍極限濃度時間9 0.1972 8.27 <0.01研究對象 5 0.2734 1.12 >0.05殘留45

16、0.2386 - -因為第1次服藥之后的AUC(0-與第15次服藥之后的AUC(0-12沒有顯著的差別,所以在重復用藥過程中藥物的清除率沒有變化(表2。相應地,在所研究的治療期內(nèi),沒有發(fā)生吲哚布芬的代謝誘導或抑制。因此,在第1次和第15次服藥之后所觀察到的血漿水平之間的差異,完全是因為按照固定劑量服藥法重復服藥過程中所發(fā)生的積聚過程而引起的。在第1次和第15次服用吲哚布芬之后使用腎上腺素的極限濃度和兩倍極限濃度所得到的平均百分數(shù)凝集值,如圖3中所示。第1次服藥引起了在腎上腺素兩種濃度下對血小板凝集的迅速、顯著的抑制。這種作用在2到8小時之間達到了峰值,隨后在12小時時已經(jīng)下降,此時血小板凝集在

17、腎上腺素的極限濃度下只有基準值的50%,在兩倍極限濃度下是基準值的60%。雖然在穩(wěn)態(tài)下,即:第15次服藥之后,凝集的抑制在兩倍腎上腺素極限濃度下比第1次服藥之后稍強些,與穩(wěn)態(tài)下血漿水平稍高相符,但是穩(wěn)態(tài)下的凝集抑制是類似的。方差分析(表3表明在不同時間之間有非常顯著的差異。Duncan檢驗表明平均基準值和24小時值是一致的,但是它們與所有其他時間的平均值是不同的,而這些所有其他時間的平均值之間也是一致的。這意味著在服用吲哚布芬的第1天和第8天,一直到第8個小時的血小板凝集都顯著低于治療之前的數(shù)值,在停止服藥之后24小時,血小板凝集已經(jīng)返回到基準值。此外,第1次服藥之后第12個小時的平均值與前面

18、時間的平均值以及第15次服藥之后的平均值沒有顯著差異。這都證明了在第12個小時時仍然對血小板凝集有顯著的抑制,也證明了抑制動力隨時間持續(xù)存在,至少在研究的7天時段內(nèi)持續(xù)存在。在單次服藥(禁食或給食研究對象之后以及在100毫克每天兩次共7天的重復服藥過程中,沒有志愿者說自己因為服用吲哚布芬而引起了主觀或客觀的癥狀。結論研究的結果已經(jīng)證實了在動物身上所得到的結果1、2,并且表明吲哚布芬在人單次和重復服用之后可以抑制血小板凝集。就藥物的峰值血漿水平(大約30%和曲線下面積(大約15%來講,吲哚布芬藥片的生物藥效率因為胃中存在食物而降低。但是,尿排泄物似乎未受影響。當就AUC進行評價時,食物對生物藥效

19、率的影響有差異,顯示出統(tǒng)計上顯著的降低,而就未變化和總藥物的尿排泄物來講,顯示出無顯著變化。這可能是因為兩種評價方法所基于的假設是不同的。事實上,面積法假設每一個研究對象的藥物平均血漿清除率是不變的,而尿法需要假設在尿和/或代謝物中的藥物部分是不變的?？赡苁澄飳胚岵挤椅招实挠绊懖皇窍喈敶?飲食之后AUC較低的原因可能是因為胃腸管道中由食物存在而引起的生理變化導致了藥物的血漿清除率瞬間上升。無論如何,根據(jù)血漿水平和活性之間的相互關系4,可以假設因胃中食物存在而引起的血漿水平的輕度下降對吲哚布芬的藥理學活性不會產(chǎn)生任何明顯的影響。在本試驗所使用的重復服藥時間表中,即:一片100藥片,每天兩次,共7天,沒有檢測到代謝誘導或抑制。證明每天兩次的服藥計劃對于保持恒定、有效地抑制由腎上腺素的極限濃度和兩倍極限濃度所引起的血小板凝集是適當?shù)?。每天兩次口服藥?間隔12個小時,看來構成了臨床活性試驗中一種適當?shù)姆幏椒ā⒖嘉墨I1、Bergamaschi, M.、Ceserani, R.、Pierucci, L.、Pogliani, E.、Spelta, A.:K 3920:一種新的血小板凝集抑制劑。1977年9月5-9日,在伊斯坦布爾國際血液病協(xié)會歐洲和非洲分會的第四次會議上傳達的資料,第662號2、Ber