力比泰治療惡性腫瘤臨床研究進(jìn)展

1、力比泰治療惡性腫瘤臨床研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】 Alimta；惡性胸膜間皮瘤； 非小細(xì)胞肺癌； 臨床研究0 引言 力比泰Alimta (pemetrexed disodium ) 是一種“多靶點(diǎn)抗葉酸制劑”，由美國lillys公司作為抗代謝類抗癌藥進(jìn)行開發(fā)的。這種抗代謝藥物阻斷了DNA復(fù)制以及細(xì)胞分裂所需要的酶甘氨酸核糖核苷甲?；D(zhuǎn)移酶(GARFT)、胸苷酸合成酶(TS)和二氫葉酸還原酶(DHFR)， 從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。對(duì)多種腫瘤有抑制作用。該藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和洛美曲索（Lometrexol）類似。它是第一個(gè)治療胸膜間皮瘤獲得滿意效果的藥物，于 2004年2月5日獲得美國食品與藥品管理局(FDA

2、)批準(zhǔn)，用于治療無法手術(shù)或不宜實(shí)行手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤患者。2006年3月在中國上市，有關(guān)Alimta在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌和膀胱癌等中的應(yīng)用都已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，有的已進(jìn)行了期臨床試驗(yàn)。1 Alimta治療惡性胸膜間皮瘤的臨床研究 惡性胸膜間皮瘤一般認(rèn)為是由于長期接觸石棉引起的，當(dāng)出現(xiàn)癥狀時(shí)多已到晚期，大多伴有胸腔積液，診斷后平均生存時(shí)間為913個(gè)月。近年來發(fā)病率逐漸上升，世界上每年有10 000名病人被診斷為惡性胸膜間皮瘤。一直以來，對(duì)惡性胸膜間皮瘤沒有很有效的治療方法和治療藥物，以阿霉素為主的化療方案，總有效率僅為20%左右；不含蒽環(huán)類的各種治療方案總的有效率為21%，其中

3、較好的是絲裂霉素C加順鉑以及順鉑加大劑量甲氨蝶呤兩個(gè)方案。放療對(duì)惡性胸膜間皮瘤的療效很不理想，僅能緩解某些病例的胸痛及控制胸液，對(duì)腫瘤本身并無效果。Alimta在與順鉑(DDP)或卡鉑的聯(lián)合應(yīng)用期臨床研究中就令人驚訝的獲得45%(5/11)和32%(8/25)的有效率, 期研究顯示單藥有效率為14.1%,在456名病人參加的國際多中心期臨床研究中正式公布的PC方案(Alimta+CDDP)與單藥DDP對(duì)比時(shí)總有效率（RR）為41.3%比16.7%，疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為5.7個(gè)月比3.9個(gè)月，中位生存時(shí)間（MST）12.1個(gè)月比9.3個(gè)月。PC方案/度中性粒細(xì)胞減少為27.9%和白細(xì)胞減少1

4、7.7%，而發(fā)現(xiàn)Alimta之前的美國癌癥與白血病B組(CALGB)11個(gè)腫瘤中心的337名病人臨床研究中化療只獲得了7個(gè)月的MST，5年生存率不到15%。研究表明PC方案不僅僅使患者的生存期延長，而且生存質(zhì)量也明顯改善，患者的疼痛減輕，呼吸急促消失。最常見的副作用是白細(xì)胞減少，惡心、嘔吐，疲乏、皮疹、腹瀉。少見的還有血小板減少和出血。當(dāng)出現(xiàn)有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、口腔潰瘍時(shí)要特別注意，這往往提示Alimta抑制骨髓，患者發(fā)生了感染。機(jī)體的正常組織也需要葉酸來維持細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，對(duì)于本身葉酸就很缺乏的患者，使用葉酸拮抗劑會(huì)產(chǎn)生明顯的毒性作用，如出血及口腔潰瘍。但這些副作用可以通過適當(dāng)補(bǔ)充葉酸和維生素B12得

5、到緩解1。2 Alimta治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究 2004年8月19日，美國FDA批準(zhǔn)了Alimta的第2個(gè)適應(yīng)證復(fù)治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。FDA對(duì)Alimta的快速批準(zhǔn)是基于目前為止最大規(guī)模的關(guān)于二線肺癌臨床治療的期研究。該研究直接對(duì)Alimta與泰索帝(Taxotere)進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Alimta與泰索帝有效率相似，但是副作用要輕。如/級(jí)中性粒細(xì)胞減少、粒缺性發(fā)熱、腹瀉等比泰索帝要少，因不良反應(yīng)而住院和脫發(fā)等方面也明顯減少。 這個(gè)期臨床試驗(yàn)結(jié)果在2003年ASCO（American Society of Clinical Oncology）年會(huì)上公布。此臨床研究共計(jì)有5

6、71例入組該研究，均是經(jīng)過多次化療的非小細(xì)胞肺癌患者，隨機(jī)分為兩組，283例接受泰索帝治療，288例使用Alimta配合葉酸制劑和維生素B12治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受Alimta治療組的中位生存時(shí)間為8.3個(gè)月，泰索帝治療組為7.9個(gè)月。毒副作用方面的統(tǒng)計(jì)結(jié)果令人振奮，發(fā)生嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少的患者在使用Alimta組只有5%，而使用泰索帝的病人發(fā)生嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少達(dá)40%，兩者的差別有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在使用Alimta組的病人中只有兩例發(fā)生了中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱需要住院處理，而在使用泰索帝組有13例病人需要住院處理感染性發(fā)熱。與化療藥物相關(guān)的皮疹和氣喘的發(fā)生率Alimta組為10%，而泰索

7、帝組為24%，而且癥狀相對(duì)嚴(yán)重得多。在Alimta組肝功能檢查表明，轉(zhuǎn)氨酶升高者為19%，明顯高于使用泰索帝組，但是轉(zhuǎn)氨酶升高是迅時(shí)的，幾天就能降到正常范圍，而且沒有一例有轉(zhuǎn)氨酶升高的臨床癥狀。這個(gè)試驗(yàn)報(bào)告提示用Alimta聯(lián)合化療方案提高了病人的生活質(zhì)量2。 在非小細(xì)胞性肺癌的藥物選擇上，以Alimta為主的聯(lián)合治療方案有可能成為首選的方案。Alimta對(duì)曾經(jīng)進(jìn)行過化療的非小細(xì)胞肺癌不但療效好，而且副作用明顯輕于泰索帝。對(duì)于沒有經(jīng)過化療的初治的非小細(xì)胞肺癌的患者的療效是否優(yōu)于目前使用的一線治療用藥？一個(gè)正在進(jìn)行的期臨床研究報(bào)告顯示，Alimta和某些化療藥物聯(lián)合使用效果更好，而且安全可靠，其

8、中以與卡鉑的聯(lián)合應(yīng)用最為明顯。鉑類藥物是治療非小細(xì)胞肺癌最有效的藥物之一，但是它的毒性也比較大，對(duì)一些病人不適合使用。Alimta與健擇聯(lián)合使用在沒有用過化療的進(jìn)展期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的期臨床研究剛剛結(jié)束。未經(jīng)化療的58例晚期病人中，9例(15.5%)達(dá)到部分緩解（PR）；29例(50%)為穩(wěn)定（SD），中位生存時(shí)間為10.1個(gè)月，1年和2年生存率分別為42.5%和18.5%，中位無進(jìn)展時(shí)間為5個(gè)月。副作用包括/度的中性粒細(xì)胞減少61.7%，粒細(xì)胞減少性發(fā)熱16.7%，疲乏23.3%，谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高20.0%，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高15.0%。研究表明患者對(duì)Alimta與健擇聯(lián)合使用有比較好的

9、耐受性，經(jīng)過此方案的治療，有一部分患者達(dá)到1年甚至2年以上的生存期3。 59個(gè)未經(jīng)化療的病人接受Alimta治療的期臨床試驗(yàn)，9個(gè)病人達(dá)到PR，中位緩解持續(xù)時(shí)間為4.9個(gè)月。中位存活時(shí)間是7.2個(gè)月4。用Alimta 500 mg/m2和順鉑 75 mg/m2 3周方案治療NSCLC 的II期臨床試驗(yàn)中。36例患者中，14例（39%）PR，17例(47%)達(dá)到SD，中位生存時(shí)間是10.9個(gè)月5 。3 其他臨床試驗(yàn)3.1 乳腺癌和婦科腫瘤在使用Alimta治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌一項(xiàng)期臨床實(shí)驗(yàn)中，Alimta 600 mg/m2加或不加維生素B12和葉酸治療，客觀有效率為分別21% 和28%，毒性為中性

10、粒細(xì)胞減少。而在經(jīng)過蒽環(huán)類藥物和紫杉醇類藥物治療后的病人，不管加或不加葉酸和維生素B12治療，有效率僅為9%。而且Alimta 600 mg/m2 不加維生素B12和Alimta 500 mg/m2 加維生素B12具有相似的有效率。Alimta 500 mg/m2和健擇1 000 mg/m2聯(lián)合治療卵巢癌的期臨床實(shí)驗(yàn)的初步結(jié)果表明具有一定的療效。具體最佳的治療婦科腫瘤和乳腺癌的劑量正在研究中6。還有一組臨床研究評(píng)估了72例經(jīng)過蒽環(huán)類藥物治療的病人，42例是蒽環(huán)類藥物治療后復(fù)發(fā)，30例是對(duì)蒽環(huán)類藥物耐藥的病人。Alimta 600 mg/m2每3周一次給藥。結(jié)果3例CR，12例PR，緩解率21%

11、。中位緩解時(shí)間是5.5個(gè)月，MST10.7個(gè)月。其中31例病人以前接受了蒽環(huán)類藥物和紫杉醇類藥物治療后，單用Alimta緩解率為26%。毒性和副作用分別為：中性粒細(xì)胞減少56%，血小板減少19%，/的非血液毒性有皮疹10%，惡心、嘔吐12%，疲乏10%，口腔炎5%。 結(jié)論是Alimta的抗乳腺癌活性不受蒽環(huán)類藥物和紫杉醇類藥物或氟尿嘧啶類藥物的影響7。這些結(jié)果明顯不一致，看來有待進(jìn)一步的研究。3.2 胃癌在胃腺癌的期臨床研究中， Alimta的治療劑量是500 mg/m2，在開始的實(shí)驗(yàn)中，因?yàn)槲囱a(bǔ)充葉酸，結(jié)果在前6個(gè)入組病人中，2個(gè)病人死亡，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)中斷。以后的實(shí)驗(yàn)中均補(bǔ)充了葉酸。30例患者，

12、2例CR，5例PR，4例SD，總有效率為23%，中位緩解時(shí)間是4.4個(gè)月，中位疾病進(jìn)展時(shí)間是2.6個(gè)月8。3.3 結(jié)腸癌41名期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受Alimta注射治療(起始劑量為 600 mg/m2)，17例患者接受了評(píng)價(jià)（另24名患者繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)），其中1例CR，3例PR，7例SD。來自于加拿大的期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，29例接受評(píng)價(jià)的結(jié)腸癌患者分別有1例、4例和14例獲得了CR、PR和SD。中位緩解持續(xù)時(shí)間為4.3個(gè)月，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為3.3個(gè)月，所有患者總的生存時(shí)間為15.1個(gè)月9。3.4 腎癌在期臨床試驗(yàn)中，單藥Alimta 治療轉(zhuǎn)移性腎癌，劑量是600 mg/m2，每3周1次，不加

13、葉酸和維生素。結(jié)果3/32(9%)達(dá)到PR，中位疾病進(jìn)展時(shí)間是10.5個(gè)月，22例達(dá)到SD。常見的毒性是腹瀉和感染，疲乏，口腔炎，皮疹。骨髓抑制比較常見，包括白細(xì)胞減少和血小板減少10。3.5 膀胱癌氨甲蝶呤，長春堿，阿霉素，順鉑4藥的聯(lián)合化療方案(MVAC)或健擇加順鉑的GC方案是當(dāng)前尿路上皮移行細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。最近的3個(gè)期臨床研究表明Alimta加或不加健擇治療尿路上皮移行細(xì)胞癌與上述方案相比療效好，而且副作用小11。3.6 胰腺癌單藥健擇是晚期胰腺癌化療的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，迄今為止仍沒有一項(xiàng)期臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蜃C明以健擇為主的聯(lián)合化療方案與健擇單藥相比能改善生存率，包括Alimta。健擇加A

14、limta聯(lián)合治療胰腺癌的期臨床試驗(yàn)45個(gè)病人中，1個(gè)CR（持續(xù)時(shí)間16.2個(gè)月），1個(gè)PR（持續(xù)時(shí)間6.9個(gè)月），17例病人達(dá)到SD，中位生存時(shí)間是6.5個(gè)月。1年生存率為29%12。在期研究中，健擇1 000 mg/m2 d1，d8和 d15 每28天重復(fù)和21天的健擇加Alimta方案相比，后者的緩解時(shí)間和疾病進(jìn)展時(shí)間有所提高，但是生存率無明顯改善13 ?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin v

15、ersus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesotheliomaJ. J Clin Oncol,2003,21(14):26362644.2Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with nonsmallcell lung cancer previously treated with chemotherapyJ. J Clin Oncol

16、,2004,22(9):15891597.3Monnerat C, Le Chevalier T, Kelly K, et al. Phase II study of pemetrexedgemcitabine combination in patients with advancedstage nonsmall cell lung cancerJ. Clin Cancer Res. 2004,10(16):54395446.4Clarke SJ, Abratt R, Goedhals L. Phase II trial of pemetrexed disodium (ALIMTA, LY23

17、1514) in chemotherapynative patients with advanced nonsmallcell lung cancerJ. Ann Oncol,2002,13(5):737741.5Manegold C, Gatzemeier U, Von Pawel J, et al. Frontline treatment of advanced nonsmallcell lung cancer with MTA (LY231514, pemetrexed disodium, ALIMTA) and cisplatin: a multicenter phase II tri

18、alJ. Ann Oncol, 2000,11(4):435440.6Smith I. Phase II studies of pemetrexed in metastatic breast and gynecologic cancers. Oncology (Huntingt)J. 2004,18(13 Suppl 8):6365.7Martin M, Spielmann M, Namer M. Phase II study of pemetrexed in breast cancer patients pretreated with anthracyclines. Ann OncolJ.

19、2003,14(8):12461252.8Celio L, Buzzoni R, Longarini R, et al. Pemetrexed in gastric cancer: clinical experience and future perspectivesJ. Semin Oncol, 2002,29(6 Suppl 18):6368.9Cripps C, Burnell M, Jolivet J, et al. Phase II study of firstline LY231514 (multitargeted antifolate) in patients with locally advanced or metastatic colorectal cancer: an NCIC Clinical Trials Group stud