腫瘤靶向治療的現(xiàn)狀與進展 - 師英強-

1、專家論壇文章編號:1005-2208(200606-0422-03腫瘤靶向治療的現(xiàn)狀與進展師英強作者單位:復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院,上海200032E -m a i l :s h i y i n g q i a n g c s c o .o r g .c n中圖分類號:R 6文獻標識碼:A自1890年H a l s t e d 開創(chuàng)乳腺癌根治術以來,外科手術在腫瘤治療中的主導地位持續(xù)了百年歷史。隨著科學技術的飛速發(fā)展,外科治療也經(jīng)歷了超根治、根治、保存功能的改良手術,直至微創(chuàng)手術的變革。同時更加廣義的各種治療手段不斷涌現(xiàn),如單克隆抗體,生物及免疫治療,直至近幾年發(fā)展起來的靶向治療等,正在改變外科治

2、療的常規(guī)及規(guī)范。靶向治療在多種腫瘤中顯著的療效,已使其成為化療以后又一新的行之有效的治療手段,而且其發(fā)展之迅速、療效之佳,已引起了國內(nèi)外學者的關注,作為外科醫(yī)師理應了解當前靶向治療的進展。1目前應用的靶向治療藥物惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一系列多途徑、多階段的分子事件,如細胞修復功能障礙、細胞增殖過盛、各種促生長因子過度表達、細胞周期紊亂、信號傳遞通路表達變異、凋亡功能抑制等。靶向治療(t a r g e t e dt r e a t m e n t 即針對細胞受體、關鍵基因和調(diào)控分子等生物靶點進行干預阻斷腫瘤的增殖,達到靜息或阻止腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程,促進腫瘤細胞凋亡的特異性治療。自1997年第1個

3、分子靶向藥物利妥昔單抗(美羅華上市以來,針對不同分子靶點的藥物不斷出現(xiàn),目前批準治療腫瘤及臨床應用的靶向藥物包括:(1利妥昔單抗(美羅華,治療淋巴瘤;(2曲妥珠單抗(赫塞汀,治療乳腺癌;(3伊馬替尼(格列衛(wèi),治療白血病、胃腸道間質瘤;(4吉非替尼(易瑞沙,治療非小細胞肺癌;(5西妥昔單抗,治療大腸癌;(6B e v a c i z u m a b (貝伐單抗,治療大腸癌、乳腺癌;(7E r l o t i n i b (厄勒替尼,治療非小細胞肺癌1。以上靶向藥物通過不同的作用機制抑制腫瘤生長,如伊馬替尼系蛋白酪氨酸激酶抑制劑,在體內(nèi)、外及細胞水平抑制酪氨酸激酶的活性。B e v a c i z

4、 u m a b 可與血管內(nèi)皮生長因子結合,阻止腫瘤新生血管形成。由于腫瘤的致病過程及分子靶點不同,靶向治療的療效差異也有顯著性。與化療藥物聯(lián)合應用有效率可維持到45%95%。但某些單藥療效可近80%。為提高療效,現(xiàn)多主張試用不同靶點藥物聯(lián)合,各種臨床試驗正在進行中。2常見腫瘤的靶向治療2.1乳腺癌曲妥珠單抗在治療乳腺癌作用上已有重大突破,近2年的資料表明,早期病人術后,輔助化療和曲妥珠單抗能提高治愈率,兩組大規(guī)模的臨床試驗已證實曲妥珠單抗組較單純化療組術后復發(fā)的風險下降了52%。2005年的資料顯示,晚期乳腺癌應用紫杉醇加貝伐單抗,比單用紫杉醇的無進展存活率(P F S 平均從6.1個月提高

5、至10.9個月。由于乳腺癌治療選擇的藥物較多,有關靶向治療的確切療效仍在研究中。2.2大腸癌近年應用的新化療藥物如奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱已使大腸癌的療效顯著增加。在此基礎上2004年美國F D A 又批準西妥昔單抗及貝伐單抗作為大腸癌的二線治療。2004年文獻報道依立替康單用及與貝伐單抗聯(lián)合應用2813例,有效率分別為35%及45%,中位存活期為15.6和20.3個月。2005年以奧沙利鉑為主的F o l -F o x 4方案加貝伐單抗也可提高有效率、中位存活率和無進展存活率。目前奧沙利泊、卡培他濱及貝伐單抗的臨床試驗也在進行中2。在外科治療的基礎上,強強聯(lián)合化療加之靶向治療大腸癌,將成

6、為今后若干年的熱點,同時對于高危期以及肝轉移的病例,也將列為靶向治療的重點研究內(nèi)容。2.3腎癌美國紐約紀念腫瘤中心M o t z e r 醫(yī)師應用酪氨酸激酶抑制劑S U 11248,該藥能阻斷多種受體通路的信號傳導。63例用藥后,21例(33%部分緩解,中位隨訪10.5個月,43例仍存活,預計1年存活率為65%,該作者認為這是近20年來對腎癌第1個真正有效的藥物3。2005年文獻最新報道,884例參加了S o r a f e n i b 組(400m g ,每日2次和安慰劑的臨床實驗,顯示無疾病進展存活分別為24周及12周(P =0.00001。2.4肺癌在2005年A S C O (美國臨床

7、腫瘤學會會議上,有報告期非小細胞性肺癌,應用貝伐單抗加泰素和卡鉑與單純化療比較提高存活期平均23個月,有效率為27.2%比10.2%(P <0.001,使非小細胞肺癌的治療上升至一個新的階段。N C C N (美國癌癥綜合治療網(wǎng)診療指南已加入靶向藥物治療的內(nèi)容。2.5胰腺癌加拿大多中心國際臨床試驗發(fā)現(xiàn),應用E r-l o t i n i b加吉西他濱,較吉西他濱單藥明顯改善總體存活及疾病無進展存活,這就為胰腺癌治療建立了新的模式即靶向治療加化療,但這種治療模式的可靠性仍須大規(guī)模臨床試驗加以證實。3胃腸道間質瘤靶向治療最成功的典范胃腸道間質瘤(G I S T應用靶向治療已取得令人矚目的療效

8、,無論在基因、病理、外科、藥物治療中均取得進展,同時由于改善了治療效果,靶向治療G I S T的藥物伊馬替尼(i m a t i n i b m e s y l a t e則成為靶向治療的典范,文獻報道其有效率已達80%。自1983年M a z u r及C l a r k命名G I S T以來,過去認為此類腫瘤多診斷為平滑肌肉瘤,日本學者H i r k t a l(1998報道間質瘤基因C-K i t的產(chǎn)物,酪氨酸激酶受體C D117,此標記物即成為診斷G I S T的“金標準”4。G I S T的治療的以外科手術為首選,但外科手術的無瘤操作更為嚴格,防止腫瘤破潰也成為預防術后復發(fā)的關鍵。該腫

9、瘤預后較差,即使是完整切除術后5年存活率也僅為40%50%,就診時15%30%已出現(xiàn)轉移,腫瘤常在術后1年復發(fā),如僅行姑息性切除或術中腫瘤破潰,36個月即出現(xiàn)復發(fā),局部晚期病例存活期平均為1020個月。而且該類腫瘤對常規(guī)化療耐藥,曾有報道270例中僅12例(4.4%對常規(guī)化療有效。自從20世紀末檢測出G I S T酪氨酸激酶受體的表達以來,認為應用伊馬替尼是目前治療G I S T有效的靶向藥物,其選擇性抑制酪氨酸激酶,與A T P結合位點相互作用,從而阻止下游蛋白的磷酸化及一系列信號傳導,達到抑制腫瘤增殖的效果。即使對于中晚期的病人,也可達到較佳療效。D e m e t r i等5在一多中心研

10、究中報告,147例晚期G I S T 經(jīng)治療后,在可評價的140例病人中有79例(53.7%獲得部分緩解,41例(27.9%獲得疾病穩(wěn)定,共有81.6%的病人臨床受益,88%的病人已存活1年以上。如此療效在幾年以前還是難以想象,即使是外科手術,對這樣的晚期病例也是束手無策。在伊馬替尼的療效方面,D e m a t t e o等組織的國際性S0033期臨床試驗反映了746例病例的治療結果。在應用400m g及800m g伊馬替尼的兩組病人中進行2年存活率評估,發(fā)現(xiàn)490例未減量病人為76%,而182例減量者為70%。療效及安全性均得到驗證。目前,胃腸道間質瘤的臨床治療正向外科學、腫瘤內(nèi)科學等多學

11、科綜合治療的方向發(fā)展。以靶向治療與外科結合的綜合治療方案已在N C C N20042005年版公布。2005-05-13在美國奧蘭多召開的41屆A S C O會議報道外科手術與伊馬替尼聯(lián)合應用已取得顯著進展,以美國腫瘤外科學會、紐約紀念腫瘤中心、休斯頓M DA n d e r s o n腫瘤中心為首的48個醫(yī)療單位,對106例胃腸道間質瘤病人行伊馬替尼術后輔助治療,入組標準為腫瘤完全切除,C-K i t 陽性,腫瘤直徑10c m,腫瘤破潰,<5個腹腔轉移灶者,給予每日400m g口服,術后平均應用59d(2584d,87例(82%已安全用藥1年,72例(68%全程用藥而未改變計劃。因此對

12、于術后高危病人用藥是安全的,有關存活率仍在等待最終結果6。波蘭學者R u t k o w s k i報道16例經(jīng)術前服藥達到P R的胃腸道間質瘤術后達到R/R1切除。甚至有3例術后標本病理無法發(fā)現(xiàn)間質瘤的細胞形態(tài),因此提示經(jīng)藥物治療的P R病人,在外科治療殘余腫瘤后仍可達到C R效果。無論術前用藥及術后輔助用藥,在制定合理用藥中緩解病痛,達到根治。長期存活方面均起到重要作用,這也將改善胃腸道間質瘤的治療等問題。復旦大學腫瘤醫(yī)院曾會診治療1例G I S T病例。該病人自2000年起手術5次,2004年再次復發(fā)。2005年3月起服藥5個月后,盆腔中數(shù)十枚腫塊減少至C T影像上只有2枚,再手術切除,

13、達到R切除。伊馬替尼同樣可以治療肝轉移者,我院曾治療8例,療程124個月不等,1例服藥1個月后因經(jīng)濟原因停藥。服3個月以上均有效,1例轉移灶甚至消失。同時應用L o g-r a n k檢驗,服用伊馬替尼,影響轉移者的存活(P=0.0157。因內(nèi)外已有服用伊馬替尼長期存活3年以上,此期間往往無須行手術治療。靶向治療的療效通常依據(jù)病人的主訴、體征和C T作出評價。目前認為P E T在G I S T療效評估中占有重要地位,P E T的顯像結果往往與臨床癥狀緩解相一致,早期應用P E T檢查,可以剔除大約15%的用藥無效者。今年A S C O 會議,休斯頓M DA n d e r s o n腫瘤中心T

14、 r e n t醫(yī)生報道了伊馬替尼用藥早期的一系列生理變化:病人在術前每天服用伊馬替尼600m g,并在治療前和治療后3、5、7d接受C T、F D G-P E T掃描。全部病人均接受治療前活檢并在結束藥物治療6h內(nèi)切除腫瘤。該研究觀察的指標分別有:C T參數(shù)腫瘤血流(B F、血流量(B U;P E T參數(shù)攝取F D G的最大標準活性值(S U V。10例G I S T病人在接受藥物治療后7例S U V值減少30%,而血流及血流量無明顯變化。術后病理檢查顯示,對藥物治療有效的腫瘤其細胞凋亡增加了數(shù)倍(P<0.05。因此應用P E T檢查在服藥后37d內(nèi)即可明確療效,明顯少于C T所需的時

15、間。目前國外正在進一步制訂影像學手段評估療效的標準,并將其與病灶密度、臨床參數(shù)的變化相結合,這將促進藥物治療與外科治療的進一步結合,使治療再上一個新臺階。伊馬替尼雖然在治療G I S T發(fā)揮獨特效果,但仍有15%的病人原發(fā)耐藥,以及繼發(fā)耐藥,以S U11248為主的多靶點藥物也正在試用于耐藥者。另外對于依馬替尼的劑量,以及停藥后的再治療仍未能解決。最佳方案仍在探索中。4今后外科與靶向治療結合的趨勢4.1認識歷史及現(xiàn)狀綜合治療的模式隨著靶向藥物的問世逐漸增加了新內(nèi)涵。20世紀70年代以前外科為主的治療模式正在發(fā)生變化,目前認為淋巴瘤,卵巢癌、膀胱癌等如應用化療與外科手術療效更佳。有效的放、化療后

16、再切除殘留病灶,則較單純手術更能提高存活率,“圍而殲之”已成為腫瘤治療的基本策略。美國紐約紀念腫瘤中心所提倡的骨肉瘤T5、T10方案均為術前化療后再手術。早期病例5年存活率已達70%80%。目前認為局部進展期的胃癌應用術前新輔助化療,明顯提高可切除率,改善無進展生存率及總體存活率8。靶向治療藥物的出現(xiàn)將類似新輔助化療,正在改變腫瘤的傳統(tǒng)治療模式。目前至少已有9類腫癅可以在綜合治療中同時應用靶向藥物。外科在腫癅治療中的主導作用,或將逐漸成為綜合治療中的局部治療手段。目前已有專家認識到,外科醫(yī)生在某些腫癅的作用是有限的,新的挑戰(zhàn)已經(jīng)到來9。4.2外科醫(yī)生應積極參與國內(nèi)外臨床試驗早在1995年,美國

17、的外科醫(yī)生已認識到單純外科治療的局限性,以及應主導臨床試驗的重要性。因此成立了美國腫瘤外科學院學會(A C O S O G,集中了國內(nèi)外7萬名外科醫(yī)生,在美國國立癌癥研究院(N C I的支持下,以外科醫(yī)生為主導,進行了近20項國際臨床試驗并建立了規(guī)范的資料庫,組織庫等設施。兩項多中心、前瞻性、大規(guī)模的靶向治療臨床試驗正在實施中10。這樣可在短期內(nèi)積累大量病例,縮短研究周期,盡快得出結論的優(yōu)勢。2005年A S C O會議報道了由A C O S O G發(fā)起的胃腸道間質癅的術后輔助治療初步資料,術后高危病人入組并證實術后用伊馬替尼靶向輔助治療的安全性。國內(nèi)以中華醫(yī)學會外科分會胃腸外科學組領導的術后

18、輔助治療多中心試驗,共16所醫(yī)院76例入組?？梢灶A示國內(nèi)外的外科醫(yī)生均已積極投入腫瘤臨床試驗中,并正在發(fā)揮新的角色及作用。靶向治療已改變外科治療的策略,同時外科手術又保證了藥物治療的療效。二者密切應用將成為日后的趨勢。靶向治療雖然在過去10年之內(nèi)取得巨大進步,預示靶向治療時代已將來臨,但目前并不能替代外科手術、化療、放療等傳統(tǒng)腫瘤治療方法,當前的藥物治療正從化療單純細胞毒性攻擊到分子靶向調(diào)節(jié)過渡的時期,諸多分子檢測的臨床指標也已開始監(jiān)測靶向治療的效果11。雖然許多問題需要研究,但可以預示靶向治療前程無量,或許將引導未來。參考文獻1宋恕平,梁軍,苗志敏.中國臨床腫瘤學教育專輯(2005M.青島:

19、中國海洋大學出版社,2005:1-17.2V e n o o kA P.E p i d e r m a l g r o w t hf a c t o r r e c e p t o r t a r g e t e dt r e a t m e n tf o r a d v a n c e dc o l o r e c t a l c a r c i n o m aJ.C a n c e r,2005,103(12:2435-2446.3M o t z e r R J,R i n i B I,M i c h a e l s o nM D,e t a l.S U O11248,an o v e l

20、t y r o s i n e k i n a s ei n h i b i t o r,s h o w sa n t i t u m o r a c t i v i t yi ns e c o n d-l i n e t h e r a p y f o r p a t i e n t sw i t hm e t a s t a t i c r e n a l c e l l c a r c i n o m a:r e s u l t s o f a p h a s et r i a l p r o cJ.A mS o c C l i n O n c o l,2004,22(14s:382.4

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