糖尿病微血管病變相關(guān)基因多態(tài)性的研究進(jìn)展

1、糖尿病微血管病變相關(guān)基因多態(tài)性的研究進(jìn)展         【摘要】  糖尿病微血管病變是糖尿病（DM）常見的并發(fā)癥之一。有的糖尿病患者病程很長而且血糖控制不良，但隨訪過程中未發(fā)生糖尿病微血管病變或病變程度很輕。有些患者病程較短而且血糖控制良好，但仍然發(fā)生嚴(yán)重的糖尿病微血管病變。其發(fā)生具有明顯的家族聚集性，主要是由遺傳基因易感性不同所致。 【關(guān)鍵詞】  糖尿病微血管病變；多態(tài)現(xiàn)象（遺傳學(xué)）   【Abstract】  Diabetic microangiopathy

2、is one of the most serious complications of diabetes mellitus. Some patients have a long course of disease and poor control of blood glucose, but they do not have diabetic microangiopathy or only show slight pathological changes after a long term follow-up. Other patients only have a short term dise

3、ase and well control of blood glucose, but they develop serious proliferative diabetic microangiopathy. The patients have a positive family history. This phenomenon may relate to various genetic liabilities.   【Key words】  diabetic microangiopathy； polymorphism（genetics）   微

4、血管病變是糖尿?。―M）的特征性并發(fā)癥，主要表現(xiàn)在視網(wǎng)膜、腎、神經(jīng)、心肌組織，其中尤以糖尿病腎?。―N）和糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）為重要。微血管病變的發(fā)生發(fā)展與DM病程和血糖控制程度有關(guān)。但也有長期血糖控制不良的患者卻沒有嚴(yán)重的微血管病變，說明其發(fā)病具有明顯的遺傳異質(zhì)性，與多種危險基因密切相關(guān)。現(xiàn)將近幾年糖尿病微血管病變易感基因的研究作一綜述。   1  與糖脂代謝有關(guān)的基因   1.1  醛糖還原酶（AR）基因  AR是多元醇通路的第一限速酶，AR激活后生成大量山梨醇，造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞，導(dǎo)致微血管病變發(fā)生。AR基因位于7

5、q3135。Petrovic發(fā)現(xiàn)AR基因的Z-2等位基因可能是DR的易感基因，Z+2等位基因是保護(hù)性基因1。Gose等認(rèn)為Z-2等位基因可能是DN的易感基因，Z+6等位基因是保護(hù)性基因2。   1.2  對氧磷酶（PON）基因  PON是一類芳香酯酶，PON可降低低密度脂蛋白（LDL）的過度氧化，從而保護(hù)組織免受氧化破壞。有三種基因組成PON基因家族，分別被命名為PON1、PON2、PON3。研究發(fā)現(xiàn)PON2基因的C311S多態(tài)性與早期DN有關(guān)3，DR的發(fā)生可能與PON2基因A14 8G的多態(tài)性有關(guān)4。   1.3  3腎上

6、腺素受體（3AR）基因  3AR可調(diào)節(jié)微循環(huán)血量，激活后可增加皮膚和胰島血流。還可介導(dǎo)脂肪分解，調(diào)節(jié)能量代謝。3AR基因64位點的色氨酸突變?yōu)榫彼峥赡苡绊懩I臟微循環(huán)血流，與DN有關(guān)。但該基因突變與DR的發(fā)生及發(fā)展無顯著性相關(guān)5。   1.4  葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1（GLUT1）基因  GLUT1是一類鑲嵌在細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運葡萄糖的載體蛋白質(zhì)，可通過多種機(jī)制導(dǎo)致糖尿病腎病的發(fā)生，目前研究發(fā)現(xiàn)GLUT1基因的多態(tài)性與2型糖尿病的易感性和進(jìn)展相關(guān)，GLUT1基因的第2個Xbal酶切位點的點突變與DN發(fā)生有關(guān)6。   1.5 

7、載脂蛋白（ApoE）基因多態(tài)性  ApoE是血漿脂蛋白的重要組成部分，在脂代謝中起重要作用。該基因位于19p， ApoE基因的2等位基因多態(tài)性可能是DN的危險因素。ApoE基因突變引起的脂代謝紊亂可能與DN有關(guān)7。Nisi等對日本2型糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，具有4基因型患者發(fā)生DR的比例明顯高于其他基因型患者，是DR的危險因素8。   2  腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的基因   RAS系統(tǒng)是影響血管舒縮的主要因素，還參與微血管結(jié)構(gòu)的修復(fù)與維持。大量研究已證明RAS對DN的影響，與DR的發(fā)生也密切相關(guān)。RAS基因是糖尿病微血管病變研究中最

8、受重視的候選基因之一，其級聯(lián)反應(yīng)效應(yīng)過程中共有4個關(guān)鍵基因。   2.1  腎素基因（REN）基因  REN基因位于染色體1q32，目前對其研究較少。有研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病腎病的腎素及腎素原的水平均升高，REN基因第一基因區(qū)的多態(tài)性與DN有關(guān)，但關(guān)系較小9。   2.2  血管緊張素原（AGT）基因  AGT基因位于染色體1q4243。有兩個多態(tài)位點：AGT-M235T和AGT-T174M。對上海漢族人的基因分析可見AGT-M235T與DN的相關(guān)性10，但德國學(xué)者通過對大樣本的研究未能證實M235T與DN發(fā)病的相關(guān)性

9、11。   2.3  血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）基因  ACE升高腎小球內(nèi)壓，造成早期腎臟損害。ACE基因位于染色體17q23，ACE基因的DD型和等位基因D是DN的易感因素，也是加速DN進(jìn)展的高度危險因素12。許嵐13等發(fā)現(xiàn)DR與ACE基因多態(tài)性顯著相關(guān)。   2.4  血管緊張素受體（AGTR）基因  AGTR基因位于染色體3q2125，目前尚未見到國外AGTR基因多態(tài)性與DN相關(guān)性的報道。我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)DN患者AGTR基因的AC型及C等位基因的頻率高于無腎病的糖尿病患者14。   3

10、0; 與血流動力學(xué)相關(guān)的基因   3.1  內(nèi)皮素1（ET1）基因  ET1是迄今已知體內(nèi)最強(qiáng)的血管收縮物質(zhì)。DM患者ET1及其受體代償性高表達(dá)，促進(jìn)腎系膜細(xì)胞增生、腎小管間質(zhì)細(xì)胞增生肥大。陳明等研究發(fā)現(xiàn)，高糖刺激下培養(yǎng)的系膜細(xì)胞ET1mRNA表達(dá)增強(qiáng)，并提高ET1啟動子活性15。   3.2  一氧化氮合酶（NOS）基因  NOS作用于L-精氨酸生成NO，NO可使血管舒張，保護(hù)血管內(nèi)皮不受損傷。Frost等發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患者中內(nèi)皮細(xì)胞型一氧化氮合酶（eNOS）基因第4內(nèi)含子為b/b型者，其DR的發(fā)生率比a/a和b

11、/a基因型者明顯升高16。Shimizu等研究發(fā)現(xiàn)eNOS基因啟動子T786C基因點突變及第4內(nèi)含子a/b多態(tài)性與DN發(fā)病密切相關(guān)17。   3.3  纖溶酶原激活物抑制物1（PAI- 1）基因  PAI- 1是纖溶途徑中的重要調(diào)節(jié)因子。其活性增加可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積和腎小球硬化。目前發(fā)現(xiàn)PAI- 1基因啟動子區(qū)4G/5G基因多態(tài)性與DN相關(guān)，劉仕群等發(fā)現(xiàn)4G/4G基因型廣東漢族2型糖尿病人易發(fā)生DN18。Nagi等研究印第安人2型DM患者，發(fā)現(xiàn)4G/4G、4G/5G基因型者合并DR明顯增加19。   3.4  心房利鈉多肽

12、（ANF）基因  心房利鈉多肽是內(nèi)源性血管活性肽，具有強(qiáng)大的利鈉、利尿、擴(kuò)張血管、降低血壓的作用，可影響腎臟的血流動力學(xué)。Nannipieri等研究ANF基因C/T多態(tài)性發(fā)現(xiàn)，DN患者C等位基因頻率升高20。   4  與蛋白質(zhì)代謝有關(guān)的基因   這方面的研究較少，現(xiàn)有研究集中于亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因。MTHFR基因位于染色體1p36.3上，C667T位堿基突變后可造成高同型半胱氨酸血癥，造成血管內(nèi)皮損傷。Neugebauer等研究發(fā)現(xiàn)日本并發(fā)腎病的DM患者C667T堿基突變顯著高于不伴腎病者21。但也有報道在波蘭人、

13、德國人MTHFR基因C667T堿基突變與DN無關(guān)。我國學(xué)者研究認(rèn)為T型等位基因與DR的發(fā)生密切相關(guān)22。   5  基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）基因   MMP-9可降解型膠原，影響細(xì)胞外基質(zhì)蛋白代謝。劉麗梅等發(fā)現(xiàn)MMP-9基因（AC）n二核苷酸重復(fù)序列多態(tài)性與DN密切相關(guān)。AC23等位基因可能DN的易感因素23。彭惠等發(fā)現(xiàn)糖尿病蒼鼠視網(wǎng)膜中MMP-2mRNA表達(dá)呈升高趨勢，說明基質(zhì)金屬蛋白酶也參與DR的發(fā)病24。   6  維生素D受體（VDR）基因   目前VDR基因與DR的研究已成為熱點

14、。維生素D可通過抗炎、抗氧化、抑制增生等途徑保護(hù)視網(wǎng)膜?，F(xiàn)已證明Taq酶切位點多態(tài)性與嚴(yán)重DR有關(guān)。Fork酶切位點第一密碼子點突變可降低VDR的轉(zhuǎn)錄活性，加速DR的發(fā)生與發(fā)展25。            7  血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）基因   VEGF是一種重要的血管因子，VEGF轉(zhuǎn)錄的增加可以誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，血管通透性增加。Awata等發(fā)現(xiàn)VEGF基因的5-非翻譯區(qū)的C（-634）G基因多態(tài)性與DR的關(guān)系密切，C等位基因在DR患者的表達(dá)明顯高于非DR患者2

15、6。   8  其他與糖尿病微血管病變相關(guān)的基因   近年來還發(fā)現(xiàn)凋亡相關(guān)基因bcl-2、bax、IL-18、STAT-5等基因均與DR發(fā)生有不同程度相關(guān)。在DN發(fā)生時表達(dá)上調(diào)的新基因有TGF-促分泌蛋白基因、硫酸乙酰肝素基因、連接組織生長因子基因等。   盡管糖尿病微血管病變相關(guān)基因的研究取得了一定進(jìn)展，但目前研究的結(jié)論在不同人種、不同類型糖尿病患者中并不完全相同，甚至還有相互矛盾之處。迄今為止，對糖尿病微血管病變的病因?qū)W者們并未形成一致的看法。相信隨著新技術(shù)、新理論的涌現(xiàn)，糖尿病微血管病變易感基因的研究會取得突破性進(jìn)展，

16、揭示其遺傳本質(zhì)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1 Petrovic MG, Peterlin B, Hawlina M, et al. Aldose reductase （AC）n gene polymorphism and susceptibility to diabetic retinopathy in type 2 diabetes in Caucasians. J Diabetes Complications，2005, 19：70-73.2 Gose K, Moczulski D, Zukowska-Szczechowska E， et al. C-106T polymorphism i

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21、，鄧振霞，吳懿玲，等.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制基因多態(tài)性及其血清水平與2型糖尿病并發(fā)視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性研究.中國糖尿病雜志，2003，11：344347.14 薛耀明，成玉斌，周琳，等. 型血管緊張素受體受體基因多態(tài)性與2型糖尿病腎病的相關(guān)研究. 中華內(nèi)科雜志,2001，40（3）：173175.15 陳明,黃頌敏,曾瑜,等. 內(nèi)皮素-1及其mRNA在早期糖尿病大鼠腎組織中的含量及其意義. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，1999，15（3）：168171.16 Frost D,Chitu J, Meyer M, et al. Endothelial nitric oxide synthase 4 a/b g

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