抗乙型肝炎新藥_替比夫定

1、新藥與輔料抗乙型肝炎新藥替比夫定金學(xué)平*(武漢軟件工程職業(yè)學(xué)院制藥教研室,武漢市430205)中圖分類號R97817文獻標(biāo)識碼A文章編號1001-0408(2008)10-0782-02全球?qū)е氯祟愃劳龅募膊∨判蛑?慢性乙型肝炎(CHB)位居第9。目前,國內(nèi)、外醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的抗CHB藥物主要有干擾素和核苷類似物。干擾素在抗病毒的同時,還可提高人體自身的免疫力,作用比較持久,可減少肝硬化和肝癌的發(fā)生率,停藥后不會出現(xiàn)病毒變異。但其抗病毒作用較弱,價格較高,需長期注射使用,還可引起流感樣綜合征,白細(xì)胞、血小板減少等副作用。故使得核苷類似物成為了近年抗病毒藥物的研究熱點,該類藥物抗乙型肝炎病毒(HBV

2、)作用較強,可口服,已批準(zhǔn)上市的有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、泛昔洛韋和替比夫定(LDT,Telbivudine)等。本文即對近期上市的LDT介紹。4藥動學(xué)1概述LDT,HBVDNAL-對映體。其化學(xué)名為1-(2S,4R,5S)-4-羥基-5-羥甲基四氫江驥等3通過對口服200、400、600、800mg的LDT4個單劑量組和600mg的多劑量組進行藥動學(xué)研究表明,該藥口服吸收迅速,給藥后23h即可達到最大血藥濃度(Cmax);達峰時間(tmax)和t1/2不隨劑量的增加而改變;在200600mg劑量內(nèi),藥物的Cmax與給藥劑量呈明顯的劑量相關(guān),800mg劑量組中藥物Cmax;每次600m

3、g的4LDT,每日。Zhou等T68%;藥動學(xué)參數(shù)在中國;在CHB患者中的藥,基本與正常人相似5。LDT主6要是通過腎臟代謝清除的,對腎功能不全的患者,t1/2有明顯延長7;性別、進食對于LDT的tmax、Cmax、t1/2以及血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)等參數(shù)均無明顯影響6,8。呋喃-2-基)-5-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮。美國化學(xué)文摘登記號:CAS3424-98-4。2006年10月25日,美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)其600mg薄膜包衣片上市,商品名為Tyzeka,用于治療成人CHB;2007年2月14日,LDT在中國大陸以商品名素比伏(Sebivo)注冊上市。LDT化學(xué)結(jié)構(gòu)式如

4、下:2制備LDT的合成路線有29條1。推薦LDT的制備方法是以吡喃酮為原料經(jīng)過開環(huán)、氧化、縮合、還原、氯化、羥基保護得到氯化中間體,再與硅烷化保護的胸腺嘧啶進行立體選擇性縮合得到所需構(gòu)型的核苷,然后用甲醇鈉脫保護基得到LDT。另據(jù)2報道,LDT的衍生物鹽和分散片的制備方法也被申請了國內(nèi)專利。3作用機制LDT可被細(xì)胞激酶磷酸化生成具有活性的三磷酸鹽形式,胞內(nèi)半衰期(t1/2)為14h。LDT5-三磷酸通過與天然底物脫氧胸腺嘧啶核苷5-三磷酸競爭,摻入病毒DNA鏈中,導(dǎo)致DNA鏈延長終止,中斷HBV的復(fù)制。LDT同時是HBV第1條鏈與第2條鏈合成的抑制劑,而且對第2條鏈的抑制作用更明顯。*副教授。

5、研究方向:藥學(xué)教育、新藥研發(fā)。電話E-mail:jxp888891631com5臨床研究9511與拉米夫定(LAM,Lamivudine)對照研究一項涉及1367例的期全球、多中心、隨機、雙盲、對照臨床研究,分為服用600mgd-1的LDT和LAM,及100-1mgd的LAM和LDT2組。LDT與LAM治療乙肝抗原(HBeAg)陽性和陰性患者的104周結(jié)果顯示,LDT治療1a和2a基因擴增儀(PCR)檢測不到HBVDNA水平的HBeAg轉(zhuǎn)陰率為88%、79%,而LAM為71%、53%。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)復(fù)常率,HBeAg陽性患者中LDT組為70%,LAM組為

6、62%;HBeAg陰性患者中LDT組為78%,LAM組為70%。2a累計耐藥率,LDT和LAM相比,在HBeAg陰性組中分別為1718%、3011%,在HBeAg陰性組中分別為713%、1616%。10512采用LAM治療效果欠佳的患者臨床治療研究在曾接受過LAM治療312個月,HBVDNA>103-1copiesmL的HBeAg陽性或陰性246例患者中,隨機入組接受LDT600mgd-1或繼續(xù)接受LAM100mgd-1治療。122例患者隨機進入LDT組,基線平均HBVDNA水平為-15104log10copiesmL;124例患者隨機進入LAM組,基線-1的平均HBVDNA水平為512

7、7log10copiesmL。治療24周后LDT組顯示了比LAM組更好的抗病毒療效,平均HBVDNA水平的下降值LDT組與LAM組分別為11900190-1log10copiesmL(P=01002);HBVDNA水平達到<-15log10copiesmL的比例分別為80%56%(P<01001);PCR檢測不到HBVDNA水平的HBeAg比例分別為40%31%(P=0114)。結(jié)果表明,在LAM治療312個月時仍然-1持續(xù)存在HBVDNA>103copiesmL的患者,若轉(zhuǎn)換成LDT治療后能夠更顯著地抑制HBV。11513與阿德福韋(ADV,Adefovir)對照研究135

8、例HBeAg陽性CHB患者隨機分成3組:600mg中國藥房2008年第19卷第10期-1的LDT持續(xù)治療52周;10mgd的ADV治療24周-1后更換LDT持續(xù)治療至48周;10mgd的ADV持續(xù)治療d-1參考文獻1StorerR,MossaA,WangJY,etal1Synthesisof-L-2-deoxy-nucleosides:WO,2005/003374P12005-01-13148周。結(jié)果表明,PCR檢測不到HBVDNA水平的HBeAg比例3組分別為58%、54%、39%;HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為31%、26%、21%。24周時LDT抗病毒效果顯著優(yōu)于ADV,1a研究234楊喜鴻1替

9、比夫定的衍生物鹽及制備方法和藥物應(yīng)用:CN,200610101214P12007-01-311的資料顯示LDT持續(xù)組和ADV更換LDT組較ADV持續(xù)組具有更好的療效。江驥,胡蓓,王洪允,等1替比夫定的藥代動力學(xué)研究J1中華肝臟病雜志,2006,14(11):8111ZhouXJ,FielmanBA,LloydDM,etal1Pharmacoki2neticsoftelbivudineinhealthysubjectsandabsenceofdruginteractionwithlamivudineoradefovirdipivoxilJ1AntimicrobAgentsChemother,20

10、06,50(7):230916耐藥性研究10,12LDT抑制HBV復(fù)制的活力較LAM強,但二者有交叉耐藥性。LDT最主要的變異是YMDD(酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸)分子中M204V/I變異(蛋氨酸被纈氨酸或異亮氨酸置換),使病毒對LDT的易感性降低。M204V/I常伴有L180M、V173L和L80的變異,對LDT的易感性降低1000倍。LDT對單獨M204V變異株仍有抑制作用,其易感性5ZhouXJ,LloydDM,ChaoGC,etal1Absenceoffoodeffectonthepharmacokineticsoftelbivudinefollowingoraladmini

11、strationinsubjectsJ1JClinPhar-m,2006):僅降低12倍。對ADV耐藥株A181V的易感性降低35倍,但對N236T變異株仍敏感。期臨床資料顯示,430例HBeAg陽性和227例HBeAg陰性CHB患者治療52周后,分,LimGdal1Pharmacokineticsofgoraladministrationofescalatingsingleandmultipledosesinpatientswithchronichep2atitisBvirusinfection:pharmacodynamicimplicationsJ1AntimicrobAgentsChe

12、mother,2006,50(3):8741別有59%和89%用PCR法測不到<copiesmL-1,其中分別有145()-11000copiesmL7學(xué)失效者中,LDT和,HBeAg陽性患者為49103,HBeAg陰性患者為1212。病毒變異包括M204I、L801I/V、A181T、L180M和L229W/V,以M204I最常見(46ZhouXJ,MayerM,ChaoG,etal1Clinicpharmacoki2neticsoftelbivudine,apotentantivirusforhepatitisB,insubjectswithimpairedhepaticorrena

13、lfunctionJ1JHepatol,2004,40(Suppl1):S1341例中有34例),伴有病毒學(xué)反彈HBVDNA1log10copiesmL-1。用LDT治療2a,HBeAg陽性和陰性患者出現(xiàn)耐藥性8為2116%、816%。研究表明,LDT治療組中具有良好早期病毒學(xué)抑制(24周時PCR檢測不到HBVDNA水平)的患者104周時的累積耐藥率更低。24周時HBVDNA檢測有助于篩選易產(chǎn)生耐藥的患者,以便優(yōu)化治療方案。另據(jù)報道,LDT治療24周時,PRC檢測不到HBVDNA預(yù)示著在52周可達到較佳的治療效果;若24周病毒水平下降不理想,提示發(fā)生耐藥的可能性增加。LaiCL,LimSG,B

14、rowmNA,etal1Adose-findingst-udyofonce-dailyoraltelbivudineinHBeAg-positivepatientswithchronichepatitisBvirusinfectionJ1He-patology,2004,40(3):71919LaiCL,GaneE,HsuCW,etal1Two-yearresultsfr-omtheGLOBEtrialinpatientswithhepatitisB:greaterclinicalandantiviralefficacyfortelbivudine(LdT)vslamivudineJ1Hepa

15、tology,2006,44(4Suppl1):222A17毒性研究LDT是通過轉(zhuǎn)化為LDT5-三磷酸的形式而發(fā)揮抗病-1毒作用。研究表明,LDT5-三磷酸的濃度大于100molL時,對人體DNA聚合酶,或沒有抑制作用;濃度大于10-1L時,對HepG2細(xì)胞也未觀察到明顯的線粒體毒mol性。LDT在哺乳動物細(xì)胞基因突變試驗中未顯示出遺傳毒10SafadiR,XieQ,ChenY,etal1ArandomizedtrialofswitchingtotelbivudineversuscontinuedlamivudineinadultswithchronichepatitisB:resultsof

16、theprimaryanalysisatweek24J1JHepatol,2007,46(1Suppl):S196111性13。哺乳動物細(xì)胞基因突變試驗包括培養(yǎng)的人淋巴細(xì)胞和中國倉鼠卵巢細(xì)胞試驗,LDT在小鼠體內(nèi)微核研究的結(jié)果也為陰性。LDT對胚胎和胎仔發(fā)育無不良作用,無致畸性。大鼠的全身暴露劑量約為人治療劑量的14倍時,也未觀察到LDT有損害生育力的證據(jù)。在小鼠和大鼠經(jīng)口給予LDT的長賈繼東,侯金林,尹有寬,等1替比夫定或拉米夫定抗乙型肝炎病毒的療效預(yù)測探討J1中華肝臟病雜志,2007,15(5):342112BzoweJN,ChanLYH,LaiCL,etal1Arandomizedtrialoftelbivudine(LdT)vs1adefovirforHBeAg-positivechronichepatitisB:finalweek52resultsJ1Hepatol2ogy,2006,