藥物毒理學(xué)壓縮版

1、1. 半數(shù)有效量（median effective dose, ED50）：能引起50%的動(dòng)物或?qū)嶒?yàn)標(biāo)本產(chǎn)生反應(yīng)的濃度或劑量。2. 半數(shù)致死量（median effective dose, LD50 ） ：能引起50%的動(dòng)物死亡的濃度或劑量。3. 治療指數(shù)：TI= LD50/ ED50ED50（median effective dose）: LD50 （median lethal dose ）: 藥物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的LD50和 ED50的比值稱為治療指數(shù)（therapeutic index, TI），用以表示藥物的安全性。4.藥物毒理學(xué)：藥物毒理學(xué)（drug toxicology)：是研究藥物對(duì)生命

2、有機(jī)體有害作用的科學(xué)。 研究人類在應(yīng)用藥物防病治病過程中，藥物不可避免地導(dǎo)致的機(jī)體局部或全身病理學(xué)改變，甚至引起不可逆的損傷或致死作用；同時(shí)也研究對(duì)機(jī)體有害作用的發(fā)生、機(jī)制、結(jié)果及危險(xiǎn)因素的科學(xué)。 包括新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)，臨床試驗(yàn)及臨床合理用藥等方面。5. 致癌作用 是導(dǎo)致癌癥的一系列內(nèi)在或外部的多步驟過程，具體包括任何良性或惡性腫瘤的起源或發(fā)生。6. 致癌劑 能引起人類或動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生腫瘤的化學(xué)物質(zhì)。7. 前致癌劑（物） 需經(jīng)代謝或生物轉(zhuǎn)化成為另一種化合物，才能誘發(fā)致癌作用的化學(xué)物質(zhì)。8. 輔致癌物（腫瘤促進(jìn)劑） 本身無致癌作用，只有與致癌劑同時(shí)存在時(shí)，能增加后者致癌活性的化學(xué)物質(zhì)。9.致畸

3、指數(shù):藥物對(duì)母體的半數(shù)致死量與最小劑量的比值。10.生殖毒理學(xué)：研究藥物對(duì)生殖過程中產(chǎn)生損害作用的原因，機(jī)制和后果的科學(xué)。5. 藥物的毒性反應(yīng)（一）毒性反應(yīng) (toxic reaction )急性毒性損害：循環(huán)、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng) 慢性毒性損害：肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌二）變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction三）特異質(zhì)反應(yīng) （idiosyncrasy四）致癌性（carcinogenesis（五）生殖毒性和發(fā)育毒性 (reproductive and developmental toxicity（六）致突變與遺傳毒性(mutagenesis and genetic toxicity （七）依賴性

4、神經(jīng)毒性損傷的特點(diǎn)?受損出現(xiàn)早,易損傷.基本的生命活性物質(zhì)常是神經(jīng)毒作用的靶部位.發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)某些類型的損傷非常敏感,直接和間接損害.神經(jīng)元再生能力差.神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)? 神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用機(jī)制1、神經(jīng)元的損害 神經(jīng)的死亡是不可逆的，且可使樹突、軸突、髓鞘全部變性甚至壞死。藥物：多柔比星(漸進(jìn)性共濟(jì)失調(diào)), 氨基苷類（聽力損害）2、軸突損害3、髓鞘損害 4、 影響神經(jīng)遞質(zhì)功能 神經(jīng)遞質(zhì)合成、代謝的改變 可卡因：抑制突觸前膜攝取單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的酶，增加突觸間隙多巴胺/去甲腎上腺素的濃度引起中毒。 利血平：精神抑郁 干擾儲(chǔ)存NE、NA遞質(zhì)耗竭 異煙肼：神經(jīng)系統(tǒng)的毒性表現(xiàn)在中樞和外周 外

5、周神經(jīng)炎 中毒性精神病肉毒桿菌毒素（botulism toxin）： 抑制神經(jīng)肌肉接頭處突觸前膜釋放乙酰膽堿。嗎啡：呼吸抑制藥物對(duì)皮膚的毒性作用（是指藥物通過皮膚吸收產(chǎn)生全身中毒和皮膚的直接損傷） 2.藥物經(jīng)皮膚的吸收途徑（兩條）：（1）經(jīng)表皮脂質(zhì)屏障吸收途徑（為主）（2）經(jīng)附屬器官吸收途徑(通過汗腺,皮脂腺,毛囊)在最初接觸的10分鐘之內(nèi),此吸收方式占優(yōu)勢。主要是電解質(zhì)和某些金屬。經(jīng)表皮屏障吸收分相（兩相）：（1）滲透相 透過表皮,大多數(shù)藥物通過簡單擴(kuò)散透過表皮角質(zhì)層，故脂溶性物質(zhì)容易通過。（2）吸收相 進(jìn)入真皮后逐漸轉(zhuǎn)移進(jìn)入毛細(xì)血管,由于真皮組織疏松,且毛細(xì)血管具有較大的膜孔,因此藥物的脂

6、溶性對(duì)其通透能力不起決定作用。擴(kuò)散速度主要取決于藥物的水溶性和量以及組織液和淋巴液的流動(dòng)速度。 因此，只有同時(shí)在脂、水中易溶的藥物，才易通過皮膚進(jìn)入血液。二、藥物對(duì)皮膚的毒性類型1 藥疹 藥物進(jìn)入人體后，引起的皮膚粘膜炎癥性反應(yīng) 一般起病突然，皮膚發(fā)紅、發(fā)癢，大多先從面頸部開始2.藥物的光敏反應(yīng) 皮膚光敏反應(yīng)(藥物吸收特定波長的光線后,組織細(xì)胞對(duì)該藥物的反應(yīng)性增強(qiáng))光毒性反應(yīng)：藥物吸收的紫外光能量在皮膚中釋放，導(dǎo)致皮膚損傷。發(fā)病急、病程快、消退快、病變主要在表皮。如氯丙嗪、熒光染料光變態(tài)反應(yīng)：藥物吸收光能后呈激活態(tài)，并以半抗原的形式與皮膚中的蛋白結(jié)合，形成全抗原，引起過敏。如灰黃霉素、去甲霉素

7、3.原發(fā)性刺激(藥物對(duì)皮膚局部產(chǎn)生刺激作用) （1）改變皮膚結(jié)構(gòu)的損傷 如強(qiáng)酸強(qiáng)堿（2）藥物性皮炎ü 如阿司匹林、磺胺類、巴比妥類（3）皮膚色素沉著ü 如肼和硫酸二甲酯、二甲基亞砜、 丙稀腈ü 化合物通過附屬器官途徑進(jìn)入真皮引起角化性毛囊損害。影響皮膚色素代謝，產(chǎn)生色素沉著。4.皮膚過敏反應(yīng)藥物如氯丙嗪、磺胺類、青霉素、普魯卡因等5.經(jīng)皮膚吸收產(chǎn)生全身中毒反應(yīng) 如有機(jī)磷脂類藥物6.糖皮質(zhì)激素大量應(yīng)用對(duì)皮膚的損傷(直接或負(fù)氮)7.皮膚癌8.對(duì)皮膚附屬器官的影響 頭發(fā) 皮脂腺 汗腺一、藥物對(duì)眼的毒性作用及其機(jī)制二、藥物眼毒性的主要類型1.染色和沉著 2.變態(tài)反應(yīng)3.刺

8、激性炎癥4.腐蝕灼傷l 酸 機(jī)制：氫離子引起的蛋白質(zhì)變性和凝固堿 堿燒傷 發(fā)展快，病程長，并發(fā)癥多，預(yù)后不良 5.眼瞼損害（眉毛、睫毛脫落，眼肌麻痹眼瞼下垂）鉈、砷、有機(jī)汞等6.眼球運(yùn)動(dòng)障礙 有機(jī)汞、二硫化碳等7. 晶狀體渾濁或白內(nèi)障8.視網(wǎng)膜和視神經(jīng)病變1）視網(wǎng)膜化學(xué)物質(zhì)沉著2）視網(wǎng)膜水腫3）視網(wǎng)膜出血及滲出物4）視神經(jīng)乳頭水腫5）視神經(jīng)乳頭炎6）視神經(jīng)炎7）視神經(jīng)萎縮8）中毒性弱視. （一）藥物對(duì)垂體的毒性作用氯丙嗪引起的內(nèi)分泌紊亂 v 降鈣素可致垂體瘤（動(dòng)物）二）藥物對(duì)腎上腺的毒性作用促激素源性萎縮： 通過下丘腦-垂體-腎上腺 軸間接作用。（腎上腺 皮質(zhì)功能不全） 如：長期使用糖皮質(zhì)激

9、素突然停藥或減量過快 引起。ACTH恢復(fù)3-5月，腎上腺皮質(zhì)對(duì)ACTH恢復(fù)6-9月避免發(fā)生采取的措施： 停藥：緩慢減量方式 停糖皮質(zhì)激素后應(yīng)用ACTH一周 停藥一年內(nèi)如遇應(yīng)急情況，應(yīng)大量使用糖 皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素用于慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥2. 損傷性萎縮：直接作用腎上腺組織導(dǎo)致的萎縮 如米托坦：DDT一類的化合物 用于不可切除的皮質(zhì)癌、復(fù)發(fā)癌、 皮質(zhì)癌術(shù)后輔助治療 （束狀帶和 網(wǎng)狀帶） 又如螺內(nèi)酯、卡托普利對(duì)醛固酮特定抑制， 與球狀帶的萎縮相關(guān)。3. 腺體增生動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：腺垂體激素與腎上腺皮質(zhì)增生存在相關(guān)關(guān)系。ü 長期使用生長激素、嗜鉻細(xì)胞瘤等ü 氯丙嗪抑制DA導(dǎo)致催乳

10、素增加與腎上腺 皮質(zhì)增生發(fā)生有關(guān)ü 尼古丁直接刺激腎上腺髓質(zhì)上的N1受體 利舍平使NA遞質(zhì)耗竭反射性增強(qiáng)腎上 腺皮質(zhì)髓質(zhì)功能ü V-D三、藥物對(duì)內(nèi)分泌腺毒性的檢測方法、垂體-甲狀腺系統(tǒng)檢測方法：1. 血清促甲狀腺激素測定：用免疫放射法2. 血清甲狀腺激素的測定促甲狀腺釋放（TRH）激素興奮試驗(yàn)4. 甲狀腺攝131I率測定 5. T3 抑制試驗(yàn) 、垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng) 檢測方法： 1. 腎上腺皮質(zhì)激素和ACTH的測定2. 腎上腺內(nèi)抗壞血酸含量測定急性中毒時(shí)，評(píng)價(jià)腎上腺功能活動(dòng)的靈敏、可靠的指標(biāo)3. 腎上腺內(nèi)膽固醇含量測定 僅適用于急性中毒，是簡單、可靠的評(píng)價(jià)腎上腺功能活動(dòng)的指

11、標(biāo)4. 嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) 較適用于長期毒性試驗(yàn)5. 腎上腺重量測定主要用于長期毒性實(shí)驗(yàn)，作為確定毒性閾濃度的輔助性指標(biāo)化學(xué)致癌作用機(jī)制一，致癌物與生物大分子的作用二、基因與癌變（癌基因、原癌基因、抗癌基因）三、DAN損傷修復(fù)與致癌作用（啟動(dòng)、促進(jìn)、惡性進(jìn)展二、化學(xué)致癌活性試驗(yàn)一）慢性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)1、模型設(shè)計(jì) 1）動(dòng)物 兩個(gè)種類的嚙齒動(dòng)物。 2）對(duì)照組 建立對(duì)照組（歷史資料縱向?qū)φ?，溶劑平行?duì)照）。 3）動(dòng)物數(shù)量 動(dòng)物數(shù)量要足夠體現(xiàn)陽性反應(yīng)。 4）觀察期給藥應(yīng)貫穿動(dòng)物整個(gè)生命周期。 5）至少三個(gè)劑量組 a、最大耐受量組（整個(gè)實(shí)驗(yàn)期給藥，而沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的、威脅生命的毒性） b、50%最大耐受

12、量組 c、25%最大耐受量組 6）給藥途徑 7）試驗(yàn)結(jié)束時(shí)或每6個(gè)月作全面病理學(xué)檢查。 8）結(jié)果分析與評(píng)價(jià)二、藥物引起肝損傷的類型肝細(xì)胞死亡對(duì)乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、乙醇脂肪肝氯丙嗪、環(huán)孢素A、乙醇膽汁淤積四氯化碳、乙醇、丙戊酸鈉膽道損傷阿莫西林、二苯氨基甲烷肝硬化乙醇、雙芐基異喹啉類生物堿、維生素A血管損傷雙芐基異喹啉類生物堿腫瘤雄激素、黃曲霉素（一）肝細(xì)胞死亡（hepatocellular death） 1.死亡模式：凋亡（apoptosis）、壞死模式形態(tài)學(xué)標(biāo)志血清酶的測定凋亡（生理）細(xì)胞萎縮、核染色質(zhì)密集、質(zhì)膜保持完整、形成凋亡小體及無炎癥反應(yīng)。 琰茞Ü壞死（病理

13、）細(xì)胞腫脹、核解離、質(zhì)膜碎裂及炎癥細(xì)胞遷入乳酸脫氫酶、ALT、AST升高1）形成自由基，引起脂質(zhì)過氧化 2）不可逆的與生物大分子結(jié)合 對(duì)乙酰氨基酚的肝毒性機(jī)制：細(xì)胞色素P450將其活化為N-乙酰-對(duì)苯醌，后者可耗竭谷胱甘肽，與肝蛋白結(jié)合，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡?？捎肗-乙酰半胱氨酸保護(hù)肝臟。 3）細(xì)胞骨架損壞 4）線粒體損傷 5）鈣內(nèi)環(huán)境平衡失調(diào) 6）免疫反應(yīng)三、肝損傷評(píng)價(jià)（一）肝毒性綜合征：阿司匹林（瑞夷綜合征）二）血液試驗(yàn) 2.凝血酶原時(shí)間：非特異性肝損傷指標(biāo) 3.血清膽紅素：非特異性肝損傷指標(biāo) 4.血清肝臟酶測定：為毒性指標(biāo) 5.染料廓清試驗(yàn)：靛青綠滯留試驗(yàn) 6.藥物廓清試驗(yàn)：磺溴酞鈉排泄試

14、驗(yàn) 一、肝臟損傷的生理學(xué)與形態(tài)學(xué)：肝小葉和 肝腺泡二、肝損傷的類型：肝細(xì)胞死亡（凋亡）； 脂肪肝；膽汁淤積；血管損傷；肝硬化； 腫瘤等三、肝損傷的評(píng)價(jià)血清酶指標(biāo)（ALT/AST/ALP/GGTP腎臟毒性藥物引起的腎毒性類型和機(jī)制非甾體抗炎藥（NSAIDS）：對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛1.急性腎功能衰竭：使用大劑量NSAIDS后數(shù) 小時(shí)可引起；表現(xiàn)為腎血流量和腎小球?yàn)V 過率減少及少尿；停藥后通?？赡孓D(zhuǎn)。機(jī)理：由于NSAIDS抑制PG合成，使兒茶酚胺和 Ang占優(yōu)勢，腎血管收縮，導(dǎo)致腎血流量減少和局部缺血。2.鎮(zhèn)痛劑腎病：長期使用對(duì)乙酰氨基酚（>3年）引起；不可逆。機(jī)理

15、：對(duì)乙酰氨基酚在腎皮質(zhì)被微粒體細(xì)胞色素P450氧化酶系氧化為有毒代謝物所致。3.腎間質(zhì)腎炎：較為少見；停藥后，1-3個(gè)月 內(nèi)改善。病理特征：彌漫性間質(zhì)水腫伴炎 癥細(xì)胞浸潤；患者通常血清肌酐升高伴蛋 白尿。一、腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo) ： GFR、RPF二、藥物引起腎損傷的類型：ARF、CRF三、腎臟毒性藥物 ：NSAIDS（3種腎毒性： 急性腎功能衰竭；鎮(zhèn)痛劑腎??；腎間質(zhì) 腎炎）；氨基糖苷類抗生素急性腎小管壞死 或腎小管損傷急性間質(zhì)性腎炎梗阻性急性腎衰慢性間質(zhì)性腎炎腎血管損傷慢性腎衰藥物引起呼吸系統(tǒng)毒性作用的類型和機(jī)制、二）藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)損害的類型急性：表現(xiàn)為呼吸道粘膜的刺激作用和急 性肺炎、肺水腫 慢

16、性：表現(xiàn)為肺壞死、肺纖維化、肺腫瘤1.呼吸抑制：常見鎮(zhèn)靜催眠藥、麻醉性鎮(zhèn)痛 藥、肌松藥。2.哮喘:常見解熱鎮(zhèn)痛藥、受體阻斷藥、擬 膽堿藥、局麻藥、抗生素等。Ø 機(jī)制：變態(tài)反應(yīng)；固有的藥理作用；對(duì)呼 吸道粘膜的局部刺激；受體阻滯；補(bǔ) 體系統(tǒng)的活化；緩激肽抑制學(xué)說；乙酰 化理論；結(jié)構(gòu)相似學(xué)說。過敏性肺炎紅斑狼瘡樣肺炎間質(zhì)性肺炎Ø 發(fā)病機(jī)制：III和IV型變態(tài)反應(yīng)及細(xì)胞損傷。肺纖維化Ø 藥物：醛固酮類、胺碘酮、馬利蘭、博萊霉 素等。 4.肺水腫：常見鎮(zhèn)靜催眠藥、麻醉性鎮(zhèn)痛 藥、降壓藥、利尿藥、鈣拮抗劑。 機(jī)制：細(xì)胞毒作用;變態(tài)反應(yīng);代謝異常。Ø 病因：下肢深靜

17、脈血栓脫落引起。Ø 藥物：環(huán)磷酰胺、口服避孕藥、糖皮質(zhì)激素。6.肺出血：見于抗凝血藥和溶栓藥。.肺動(dòng)脈高壓、肺血管炎9.鼻粘膜纖毛毒性：常見滴鼻劑二、藥物對(duì)紅細(xì)胞的直接毒性作用Ø 基本類型： 1）功能： 血紅蛋白氧結(jié)合的競爭性抑制-低氧 2）結(jié)構(gòu)： 紅細(xì)胞被破壞過多-溶血性貧血Ø 紅細(xì)胞毒性作用Ü 高鐵血紅蛋白血癥Ü 氧化溶血Ü 一氧化碳中毒Ü 氰化物和硫化氫中毒Ü 鉛中毒Ü 引起骨髓抑制的藥物有： 腫瘤化療藥：烷化劑，如環(huán)磷酰胺、氮芥等 抗代謝藥，如甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶等其它：氯霉素、保泰松、苯妥英鈉等2.藥源性免疫介導(dǎo)疾病可分為幾類？免疫抑制（immunosuppression） 超敏反應(yīng)（hypersensitivity） 自身免疫（autoimmunity）Ø 免疫抑制劑 Ø 環(huán)磷酰胺（CYP）Ü 糖皮質(zhì)激素Ü 硫唑嘌呤（AZA）Ü 環(huán)孢素A（CsA）其他治療藥物Ü 齊多夫定（zidovudine）Ü 大麻素類（cannabinoids環(huán)磷酰胺（）（二）過敏反應(yīng)的類型和機(jī)制是什么？分型：、型：型超敏反應(yīng)：反應(yīng)原進(jìn)入機(jī)體后，選擇性的誘導(dǎo)特異性B細(xì)胞產(chǎn)生IgE，后者以其Fc段與肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞表