《毒理學(xué)基礎(chǔ)》期末考試復(fù)習(xí)

1、v1.0可編輯可修改第一章緒論第一節(jié)毒理學(xué)概述1、 毒理學(xué)概念1 .傳統(tǒng)定義：毒理學(xué)是研究毒物的學(xué)科。2 .現(xiàn)代毒理學(xué)：是研究外源化學(xué)、物理和生物因素對生物體和生態(tài)系統(tǒng)的損害作用/有害效應(yīng)與機(jī)制，以及中毒的預(yù)防、診斷和救治的科學(xué)。2、 現(xiàn)代毒理學(xué)主要包括：描述毒理學(xué)、機(jī)制毒理學(xué)和管理毒理學(xué)。第二節(jié)毒理學(xué)發(fā)展簡史1、 科學(xué)萌芽期2、 學(xué)科形成期3、 學(xué)科發(fā)展期第三節(jié)毒理學(xué)方法1、 體內(nèi)試驗(yàn)2、 體外試驗(yàn)3、 人體觀察4、 流行病學(xué)研究第四節(jié)毒理學(xué)應(yīng)用1、 安全性評價(jià)2、 危險(xiǎn)度評價(jià)3、 危險(xiǎn)性管理與交流第五節(jié)毒理學(xué)展望1、 系統(tǒng)毒理學(xué)2、 計(jì)算毒理學(xué)3、 表觀遺傳毒理學(xué)4、 毒理學(xué)替代法8第二章

2、毒理學(xué)基本概念第一節(jié)毒物和毒效應(yīng)1、 外源化學(xué)物和毒性1 .外源化學(xué)物(xenobiotics):指在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)。2 .內(nèi)源化學(xué)物：指機(jī)體內(nèi)原已存在的和代謝過程中所形成的產(chǎn)物或中間產(chǎn)物。3 .毒性(toxicity):指物質(zhì)引起生物體有害作用的固有能力。4 .毒效應(yīng)：是化學(xué)物毒性在某些條件下引起機(jī)體健康有害作用的表現(xiàn)，改變條件就可能影響毒效應(yīng)。5 .中毒(poisoning):是生物體受到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。6 .毒物(poison):指在較低的劑量下可導(dǎo)致生物體損傷的物質(zhì)。2、 損

3、害作用于非損害作用1 .損害作用(adverseeffect):指影響生物體行為的生物化學(xué)改變、功能紊亂或病理損害，或降低生物體對外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。2 .非損害作用：機(jī)體發(fā)生的生物學(xué)變化在生物體適應(yīng)代償能力范圍之內(nèi)，生物體對其他外界環(huán)境的易感性也不應(yīng)提高。3、 毒效應(yīng)譜：(spectrumoftoxiceffects):隨劑量增加可以表現(xiàn)為：1.生物體對外源化學(xué)物的負(fù)荷增加；2.意義不明的生理和生化改變；3.亞臨床改變；4.臨床中毒；5.甚至死亡。4、 毒作用分類（一）速發(fā)型或遲發(fā)型作用1 .速發(fā)型毒作用（immediatetoxiceffect）：某些外源化學(xué)物在一次暴露后的短時(shí)間內(nèi)所

4、引起的毒作用。2 .遲發(fā)型毒作用（delayedtoxiceffect）：在一次或多次暴露某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒作用。（二）局部或全身作用1 .局部毒性作用：指某些外源化學(xué)物在生物體暴露部位直接造成的損害作用。2 .全身毒作用：指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用，如一氧化碳引起的全身性缺氧。（三）可逆或不可逆作用1 .可逆作用（reversibleeffect）:指停止暴露后可逐漸消失的毒作用。2 .不可逆作用（irreversibleeffect）:指在停止暴露外源化學(xué)物后其毒作用繼續(xù)存在，甚至對機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展。（四）超敏反應(yīng)（五

5、）特異質(zhì)反應(yīng)第二節(jié)劑量和劑量一反應(yīng)關(guān)系1、 劑量和暴露特征1 .劑量（does）:是決定外源化學(xué)對生物體損害作用的重要的因素。2 .在毒理學(xué)中，機(jī)體最常見的暴露外源化學(xué)物的途徑為：經(jīng)口、吸入、經(jīng)皮膚和注射等。2、 效應(yīng)和反應(yīng)1 .效應(yīng)是量反應(yīng)，表示暴露一定外源化學(xué)物后造成的個(gè)體、器官或組織的生物學(xué)改變。2 .反應(yīng)是質(zhì)反應(yīng)，指暴露某一化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占的比例，一般用百分率或比值表示。3、 量反應(yīng)和劑量-效應(yīng)曲線一般有雙曲線形、直線形和S形曲線等。第五節(jié)選擇性毒性、靶器官和高危人群1、 選擇性毒物：指一種化學(xué)物質(zhì)對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其他種類生物無害，或只對機(jī)體某一

6、組織器官發(fā)揮毒性。2、 靶器官：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官，如腦是甲基汞的靶器官。3、 高危人群：易受環(huán)境因素?fù)p害的那部分易感人群稱為高危人群。第六節(jié)生物標(biāo)志一、生物標(biāo)志(biomarker):指外源化學(xué)物通過生物屏障并進(jìn)入組織或體液后，對該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測定指標(biāo)，可分為暴露標(biāo)志，效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志。1 .暴露生物標(biāo)志：是測定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物及其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信息。暴露生物標(biāo)志包括內(nèi)劑量標(biāo)志和生物效應(yīng)劑量標(biāo)志。2 .效應(yīng)生物標(biāo)志：指機(jī)體中可測出的生化、生理、行為

7、或其他改變的指標(biāo)，包括反應(yīng)早期生物效應(yīng)、結(jié)構(gòu)和功能改變及疾病三類生物標(biāo)志。3 .易感生物標(biāo)志：是關(guān)于個(gè)體對外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反應(yīng)機(jī)體先天具有或后天獲得的對暴露外源物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)，可以篩選易感人群，保護(hù)高危人群。第八節(jié)毒性參數(shù)和安全限值一、毒性參數(shù)和安全限值：毒性上限參數(shù)，指急性毒性試驗(yàn)中以死亡為終點(diǎn)的各項(xiàng)毒性參數(shù)；毒性下限參數(shù)，即觀察到有害作用最低水平及最大無有害作用劑量。1 .致死劑量或濃度(1) 絕對致死劑量或濃度(LD00或LC100):指引起一組受試驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量或濃度。(2) 半致死劑量或濃度(LD5。):指引起一組受試驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度，常用

8、以表示急性毒性的大小。LD50數(shù)值越小，表示外源化學(xué)物的毒性越強(qiáng)。2.觀察到有害作用的最低水平(LOAEL：在規(guī)定的暴露條件下，通過試驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體某種有害作用的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常機(jī)體是可以區(qū)別的。二、劑量反應(yīng)關(guān)系比較1 .毒作用帶：表示化學(xué)物質(zhì)毒作用特點(diǎn)的參數(shù)，分為急性毒作用帶和慢性毒作用帶。2 .急性毒作用帶（Zac）:為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，Zac=LD50/Limac,Zac值小,說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；3 .慢性毒作用帶：為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值。第三章化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)

9、運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化1 .機(jī)體對于化學(xué)毒物的處置包括：吸收、分布、代謝、和排泄（ADME程）。2 .生物轉(zhuǎn)運(yùn)：化學(xué)毒物穿過生物膜的過程，其本身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)不發(fā)生變化；3 .生物轉(zhuǎn)化：化學(xué)毒物在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)改變而轉(zhuǎn)化為新的衍生物的過程。4 .研究ADME程的意義：有助于闡明化學(xué)毒物單獨(dú)作用或聯(lián)合作用所致毒效應(yīng)的機(jī)制以及物種差異存在的原因，以便采取有針對性的干預(yù)措施和手段，防止中毒的發(fā)生。第一節(jié)化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)1、 化學(xué)毒物通過生物膜的方式：可分為：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)，被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)包括簡單擴(kuò)散和慮過；特殊轉(zhuǎn)運(yùn)包括主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、易化擴(kuò)散、吞噬作用和胞飲作用。1 .被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：為化學(xué)毒物順

10、濃度差通過生物膜的過程。（1） 簡單擴(kuò)散：又稱脂溶擴(kuò)散，是大多數(shù)化學(xué)毒物通過生物膜的方式，不消耗能量，不需要載體，不受飽和限速和競爭性抑制的影響。經(jīng)簡單擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)的化學(xué)毒物必須具有脂溶性，脂溶性的高低可用脂/水分配系數(shù)表示，即當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達(dá)到平衡時(shí)，其在脂相和水相中溶解度的比值。一般情況下，化學(xué)毒物的脂/水分配系數(shù)越大，越易溶解于脂肪，經(jīng)簡單擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)的速率也就越快。弱有機(jī)酸在酸性環(huán)境中，弱有機(jī)堿在堿性環(huán)境中多處于非解離態(tài)，易于通過生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)。（2） 慮過：是化學(xué)毒物通過生物膜上親水性孔道的過程。2 .特殊轉(zhuǎn)運(yùn)：為化學(xué)毒物借助于載體或特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而發(fā)生的跨膜運(yùn)動(dòng)。(1) 主動(dòng)轉(zhuǎn)

11、運(yùn)：化學(xué)毒物在載體的參與下，逆濃度梯度通過生物膜的過程。其特點(diǎn)是：轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)對于化學(xué)毒物的結(jié)構(gòu)具有特異選擇性，只有具有某種結(jié)構(gòu)特征的物質(zhì)才能被轉(zhuǎn)運(yùn)；載體具有一定的容量，在底物達(dá)到一定濃度后，轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)可被飽和；使用同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)的化學(xué)毒物之間可發(fā)生競爭性抑制；需要消耗能量，代謝抑制劑可以阻斷轉(zhuǎn)運(yùn)過程。參與化學(xué)毒物及其代謝產(chǎn)物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的系統(tǒng)可分為兩類：ATP-結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(AB。超家族和以溶質(zhì)載體為主的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族。AB8專運(yùn)蛋白超家族的成員包括：多藥耐受蛋白、多耐受藥物蛋白和乳腺癌耐受蛋白；(2) 易化擴(kuò)散：是載體中介的轉(zhuǎn)運(yùn)方式，又稱為載體擴(kuò)散，化學(xué)物質(zhì)為順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，不需要消耗能量。2、

12、吸收：是化學(xué)毒物從機(jī)體的接觸部位透過生物膜進(jìn)入血液的過程，吸收的主要部位是胃腸道、呼吸道和皮膚。(1) 經(jīng)胃腸道吸收：化學(xué)毒物在胃腸道吸收的主要方式是簡單擴(kuò)散，主要部位是小腸，其次是胃。首過消除(firstpasselimination)：化學(xué)毒物進(jìn)入體循環(huán)之前即被消除的現(xiàn)象稱為體循環(huán)前消除或首過消除，可使經(jīng)體循環(huán)到達(dá)靶器官的化學(xué)毒物原形數(shù)量減少，明顯影響其所致毒效應(yīng)的強(qiáng)度和性質(zhì)。(2) 經(jīng)呼吸道吸收：氣體和蒸汽在呼吸道吸收與作用的部位主要取決于它們的脂溶性和濃度。血/氣分配系數(shù)：氣態(tài)物質(zhì)在血液中的濃度與在肺泡氣中的濃度之比，血/氣分配系數(shù)越大的物質(zhì)在血液中的溶解度越高，越容易被吸收，達(dá)到平衡所需時(shí)間越長。(3) 經(jīng)皮膚吸收：皮膚是將機(jī)體與環(huán)境有害因素分隔開來的主要屏障?；瘜W(xué)毒物作用通過表皮