八味痛風(fēng)康微丸處方的星點設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化(1)

1、674 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(9 · · 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志八味痛風(fēng)康微丸處方的星點設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化張紀(jì)興1，何 雯2*，梁福堯3，莫蘭芳3，鄧子杰3(1. 廣東藥學(xué)院，廣東廣州 510006; 2. 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院，上海 200040； 3. 廣州固志醫(yī)藥科技有限公司，廣東廣州 510663摘要：應(yīng)用星點設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化制備中藥八味痛風(fēng)康微丸的處方。以輔料微晶纖維素和乳糖以及崩解劑羧甲基淀粉鈉的用量為考察因素，微丸的圓整度、流動性和溶散時限為考察指標(biāo)，采用數(shù)學(xué)模型描述考察指標(biāo)和考察因素之間的關(guān)系，根據(jù)

2、模型繪制效應(yīng)面和等高線圖，通過重疊等高線圖確定優(yōu)化處方。按最佳處方制備的微丸，其考察指標(biāo)理論預(yù)測值與實測值偏差較小，模型具有良好的預(yù)測性。關(guān)鍵詞：八味痛風(fēng)康微丸；處方優(yōu)化；星點設(shè)計-效應(yīng)面法；重疊等高線中圖分類號：R286 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1001-8255(2010 09-0674-04Optimization of Bawei Tongfengkang Pellets Formulationby Central Composite Design-Response Surface MethodZHANG Jixing1, HE Wen2*, LIANG Fuyao3, MO Lan

3、fang3, DENG Zijie3(1.Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510006; 2. Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200040;3. Guangzhou Guzhi Pharmaceuticals Technology Co., Ltd., Guangzhou 510663ABSTRACT : The central composite design-response surface methodology was applied to o

4、ptimize the formulation of compound Chinese traditional medicine Bawei Tongfengkang pellets. In the formulation design, independent variables were the amount of microcrystalline cellulose, lactose and disintegrant sodium carboxymethyl starch, and the pellets sphereicity, caesural corner and disinteg

5、rating time were dependent variables. Mathematic models were used to estimate the relationship between them, and to delineate response surface and overlay contour plots in order to select the optimal formulations with the application of hypothesized pellets dependent variables. Bias between observed

6、 and predicted values of the pellets were negligible, indicating that the models developed in this study were proved to be predictable and feasible.Key Words: Bawei Tongfengkang pellets; formulation optimization; central composite design-response surface methodology; overlay contour plot中藥方劑八味痛風(fēng)康主要由

7、黃柏、忍冬藤、土茯苓、赤芍、金錢草等組成，功能為清熱利濕、健脾補腎、通絡(luò)止痛，用于濕熱痹阻所致的痛風(fēng)病的急性期，癥見關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、高尿酸血及上述癥候者1-4。但該方劑提取的浸膏粉易吸潮、結(jié)塊，收稿日期：2010-06-23基金項目：科技部科技型中小企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新基金項目，中小中藥制藥企業(yè)產(chǎn)品開發(fā)與技術(shù)服務(wù)(09C26214412134作者簡介：張紀(jì)興(1966-，男，副教授，從事中藥新劑型與新技術(shù)研究，及緩控釋制劑的研究。Tel -mail ：jxzh1998282通信聯(lián)系人：何 雯(1966-，女，高級工程師，從事中藥新制劑研究。Tel /p>

8、且流動性差，按一般工藝制備片劑和膠囊劑有一定難度，并且不易崩散。中藥微丸具有外形美觀，流動性好，易于裝膠囊、分劑量、含藥量大、可減少和外界空氣接觸，改善藥物穩(wěn)定性和防吸潮等優(yōu)點5。擠出滾圓法是國外廣泛應(yīng)用的微丸制備方法，適于中藥微丸的大量生產(chǎn)，對中藥水提浸膏粉制丸尤為適宜6。本研究采用擠出滾圓法制備八味痛風(fēng)康中藥速釋微丸，并應(yīng)用星點設(shè)計-效應(yīng)面法7優(yōu)化了微丸的制備工藝處方。1 儀器與材料E-50型擠出機和S-250型滾圓機(重慶英格造粒包衣技術(shù)有限公司；RCZ-48A 型智能藥物溶出儀(天津大學(xué)675中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 201

9、0, 41(9 · ·精密儀器廠；101-3型電熱鼓風(fēng)干燥箱(上海陽光實驗儀器有限公司。八味痛風(fēng)康浸膏粉(廣州固志醫(yī)藥科技有限公司提供，每1 g 提取物相當(dāng)于原藥材 20 g ；微晶纖維素和羧甲淀粉鈉(山東聊城阿華制藥有限公司；乳糖(深圳市優(yōu)普惠藥品有限公司。2 方法與結(jié)果2.1 微丸的制備按處方量準(zhǔn)確稱取八味痛風(fēng)康浸膏粉、微晶纖維素、乳糖和羧甲淀粉鈉，混合均勻，用適量50乙醇制軟材，將軟材投入擠出機內(nèi)經(jīng)篩板(孔徑 1.2 mm 擠成光滑致密的條狀物，打開滾圓機，選擇轉(zhuǎn)速，將條狀物料置滾圓機內(nèi)旋轉(zhuǎn)，直至顆粒滾制成丸，取出微丸，干燥，用篩網(wǎng)篩分1216目的微丸進(jìn)行工藝評價。2

10、.2 圓整度測定圓整度反映了微丸成型的優(yōu)劣，是評價微丸的重要指標(biāo)之一。本研究采用測定微丸平面臨界角(/° 間接反映圓整度，即取一定量微丸置玻璃板上，輕輕抬起玻璃板一端，記錄微丸突然滾落時玻璃板與水平面的夾角。2.3 休止角測定休止角既可反映微丸的流動性，又可間接反映其圓整度。采用固定漏斗法測定休止角 (/°，即取微丸樣品適量，使其通過玻璃漏斗自由落在平面上，直到堆成最大直徑的圓錐體為止。測量圓錐體直徑D 和高度H ，由方程 tg =2H /D 計算休止角。2.4 溶散時限測定照中國藥典2005年版一部附錄IA 中丸劑溶散時限的檢查法，取微丸0.5 g，置篩網(wǎng)孔徑為0.42

11、mm吊籃的玻璃管中，加擋板，溶散介質(zhì)為1 000 ml 水，水浴溫度(37±1，依法測試，記錄每份樣品的溶散時限T d 。2.5 試驗設(shè)計根據(jù)初步試驗考察，并結(jié)合臨床用量要求，確定微丸的載藥量(八味痛風(fēng)康浸膏粉 為45。預(yù)試驗表明，微晶纖維素和乳糖配合使用有利于微丸成形，崩解劑選用羧甲淀粉鈉效果較好，但各自在處方中的用量對微丸的質(zhì)量影響很大。因此，本研究將乳糖與微晶纖維素用量(二者用量總和在處方中固定不變 之比X 1( 以及羧甲淀粉鈉與藥物和其它輔料用量總和(除崩解劑外，處方中其余成分用量總和固定不變 的比例 X 2( 作為考察因素，其范圍分別為：X 1：1050，X 2：28。根據(jù)

12、星點設(shè)計的原理，各因素設(shè)置5水平，可用代碼值±、±1和0來表示。對二因素的星點設(shè)計=1.414，以微丸樣品所測得的、和T d 值作為考察指標(biāo)進(jìn)行試驗設(shè)計，因素及水平表見表1，具體試驗設(shè)計8和結(jié)果見表2。表1 星點設(shè)計因素及水平表因素水平-1.414-1011.414X 1/10.00 15.86 30.00 44.14 50.00 X 2/2.002.885.007.128.00表2 星點設(shè)計試驗表和結(jié)果12d 1116.9 36.5 57.2 1-117.8 27.2 45.0 -1112.2 30.9 21.6 -1-113.1 22.5 35.6 1.414018.7

13、 28.1 63.7 -1.414014.1 23.4 35.6 01.41414.1 35.6 63.7 0-1.41415.9 20.6 45.9 0015.0 24.4 15.0 015.025.315.02.6 模型擬合、處方優(yōu)化和預(yù)測以X 1和X 2為自變量，測得的、和T d 值為因變量，分別用多元一次多項式、二次多項式9和三次多項式10模型描述考察指標(biāo)和兩個考察因素之間的關(guān)系，并以擬合相關(guān)確定系數(shù)(R 2 和置信度(P 作為模型判定標(biāo)準(zhǔn)，再根據(jù)優(yōu)選模型繪制效應(yīng)面和等高線圖，然后依據(jù)設(shè)定的考察指標(biāo)目標(biāo)值，通過重疊等高線圖確定優(yōu)化處方，最后進(jìn)行驗證。依據(jù)試驗設(shè)計中各處方制備的中藥微丸，

14、經(jīng)統(tǒng)計分析，得出、T d 和X 1、X 2間擬合方程676 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(9 · · 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志的R 2分別為：一次多項式模型0.892 1、0.857 7和0.310 5；二次多項式模型0.948 2、0.944 8和0.870 1；三次多項式模型 0.974 5、0.956 7和 0.900 6。由此可見，以三次多項式回歸模型最佳。通過多元逐步回歸，確定所擬合的最優(yōu)回歸方程為：=12.965 0+0.117 2 X 1-0.026 2 X 1X 2+0.000 5 X 12X 2，R 2=0

15、.939 5，P =0.000 5；2 =26.099 6-0.594 1 X 1-0.017 7 X 1-0.002 5X 12X 2+0.016 1 X 1X 22，R 2=0.9559，P =0.001 3；T d =148.338 0-3.640 8 X 1-37.101 2 X 2+0.073 5 X 12 +3.836 0 X 22，R 2 =0.8084，P =0.048 5。所得最優(yōu)回歸方程，雖R 2略有下降，但P 有顯著提高。根據(jù)所確立的回歸方程模型，分別繪制因素X 1、X 2對評價指標(biāo)、和T d 的效應(yīng)面和等高線圖(見圖 F/(°A/(° %圖1 微晶纖

16、維素、乳糖和羧甲淀粉鈉用量對微丸、和T d 影響的效應(yīng)面和等高線圖對于微丸的成型性檢測評價，通常<15°說明微丸圓整度較好11，<30°表明微丸的流動性12及圓整度均較好，T d 則要求<60 min (中國藥典8872005年版一部，附錄。為獲得中藥八味痛風(fēng)康微效應(yīng)面和等高線圖中<15°、<30°和T d <60 min 線圖疊加13 ，其3種類型目標(biāo)曲線的封閉疊加區(qū)域，即為最佳取值區(qū)域，結(jié)果見圖2。由圖42可見，形成的最佳封閉疊加區(qū)域 (圖5羧甲淀粉鈉/%羧甲淀粉鈉/%73種類型丸處方優(yōu)化數(shù)學(xué)模型的最佳取值區(qū)域，將

17、665的等高線設(shè)為目標(biāo)曲線，并將以上三維圖中的等高43中黑色部分，其變量取值范圍約為：X 1 20.522.5，3X 2 4.55.1。2.7 處方優(yōu)化、預(yù)測和驗證10 15 20 25 30 35 40 45 50乳糖-(微晶纖維素+乳糖/%X 1=21、X 2=5，按照此優(yōu)化處方制備微丸。共2由上述最佳封閉疊加區(qū)域變量取值范圍，選取210 15 20 25 30 35 40 45 50乳糖-(微晶纖維素+乳糖/%圖2 優(yōu)化后的數(shù)學(xué)模型等高線疊加圖(黑色部分為最佳區(qū)域驗證3批，每批除崩解劑羧甲淀粉鈉外，處方中其余成分用量總和200 g ，其中，中藥浸膏粉90 g ，微晶纖維素 86.9 g、

18、乳糖23.1 g，以羧甲淀粉鈉10 g，按“2.1”項下方法制備微丸，并測定各評價指標(biāo)。同時，將X 1=21、X 2=5代入最佳模型數(shù)學(xué)方程，得理論預(yù)測值，將實測值(V 實測 (三批驗證試驗的平均值 與預(yù)測值(V 預(yù)測 比較，兩者偏差=677中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(9 · ·(V 實測-V 預(yù)測 /V 預(yù)測×100。偏差越小，表明所建立的模型預(yù)測性越好9。結(jié)果見表3。表3 理論預(yù)測值與實測值的偏差考察指標(biāo)V 預(yù)測實測偏差 /圓整度(/° 13.813.52.0流動性 (/&

19、#176; 24.323.05.4溶散時限(T d /min 14.713.39.5通過統(tǒng)計分析，理論預(yù)測值與實測值的偏差檢驗統(tǒng)計量t 值為2.768 4，小于臨界t 值(t (0.05,2 =4.302 7，即最佳模型數(shù)學(xué)方程理論預(yù)測值與實測值的偏差無顯著性，說明所建立的模型有良好的預(yù)測性。3 討論復(fù)方中藥成分復(fù)雜，且通常中藥浸膏黏性大，浸膏粉易吸潮結(jié)塊、流動性差，中藥微丸載藥量過大，微丸的黏度增大則難以成型；載藥量越小越易成型，但服藥量就大。本研究結(jié)合預(yù)試驗情況及臨床要求確定了中藥微丸的載藥量之后，以微晶纖維素作為成型輔料，由于其遇水黏性急劇增大，不利于微丸的崩散，在處方中加入適量乳糖，不

20、但有利于微丸的崩散，還可以改善微丸成型性。但隨著乳糖用量增加，微丸的圓整度下降，甚至無法滾成圓球。因此，二者的配比為微丸成型的關(guān)鍵。另外，擠出滾圓法制備的微丸比較硬實，崩散效果不好，本試驗選用羧甲淀粉鈉為崩解劑，改善微丸的崩散性能。但若崩解劑用量過多，因其對水分的吸收和留滯能力較強，會影響軟材的性質(zhì)，從而影響中藥微丸的成型。且浸膏粉遇水后黏性急劇增大，反而使微丸的崩散能力下降。所以，崩解劑用量的選擇亦為影響微丸質(zhì)量的關(guān)鍵因素。本研究采用星點設(shè)計-效應(yīng)面法，對影響微丸質(zhì)量的關(guān)鍵因素和多個質(zhì)量評價指標(biāo)之間的對應(yīng)關(guān)系進(jìn)行非線性模型的擬合，進(jìn)而從模型中獲取最佳處方。經(jīng)試驗驗證，所建立的模型預(yù)測性良好，

21、可用于中藥微丸的處方優(yōu)化。驗證試驗樣品的圓整度、休止角以及溶散時間指標(biāo)均達(dá)到了目標(biāo)要求，尤其是解決了本中藥微丸溶散較慢的問題，為改善“溶出”打下了堅實的基礎(chǔ)。本研究內(nèi)容僅是本中藥微丸制劑成型的初步研究，實驗操作過程中，比如制備微丸時使用50乙醇制軟材，干燥后的樣品尚未對乙醇?xì)埩袅窟M(jìn)行考察。另外，中藥微丸中藥物有效成分的溶出情況也將在后續(xù)研究中進(jìn)一步完善。參考文獻(xiàn)：1 尹 蓮, 史欣德. 四妙丸加味治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎概述J . 中國中醫(yī)藥科技, 2004, 11(l : 63-64.2 侯小濤, 戴 航, 周江煜. 黃柏的藥理研究進(jìn)展J . 時珍國醫(yī)國藥, 2007, 18(2 : 498-5

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