新修訂藥品GMP實(shí)施解答(01-18)

1、新修訂藥品 GMP 實(shí)施解答(一1. 問(wèn):我廠凍干車間準(zhǔn)備改造,目前正在設(shè)備調(diào)研, 設(shè)備廠家建議在灌裝 線上加裝動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的風(fēng)速測(cè)定儀, 是否必須要有風(fēng)速測(cè)定儀才能通過(guò)新修訂藥 品 GMP 認(rèn)證?答:根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無(wú)菌藥品第十條和第十一條規(guī)定, 應(yīng)對(duì)懸浮粒子和微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。沒(méi)有明確要求對(duì)風(fēng)速進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),企 業(yè)可以根據(jù)自身的具體情況,經(jīng)綜合評(píng)估后決定是否進(jìn)行風(fēng)速的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。2. 問(wèn):規(guī)范要求在關(guān)鍵操作中對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),浮游菌是否需要在 全過(guò)程進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)?答:根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無(wú)菌藥品第十一條規(guī)定,應(yīng)當(dāng)對(duì)微 生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),評(píng)估無(wú)菌生產(chǎn)的微生物狀況。 監(jiān)

2、測(cè)方法有沉降菌法、 定量 空氣浮游菌采樣法和表面取樣法(如棉簽擦拭法和接觸碟法等。 動(dòng)態(tài)取樣應(yīng) 當(dāng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果。 這里強(qiáng)調(diào)的是對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)的環(huán)境必須進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)來(lái)評(píng)估微生物狀況, 這 個(gè)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)并未要求全過(guò)程進(jìn)行。 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中還規(guī)定了 “動(dòng)態(tài)取 樣應(yīng)當(dāng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響” 。企業(yè)應(yīng)對(duì)采取的監(jiān)測(cè)方法和程序進(jìn)行評(píng) 估。 尤其要考慮到浮游菌采樣過(guò)程及相關(guān)干預(yù)可能會(huì)對(duì)關(guān)鍵區(qū)的氣流組織產(chǎn)生 影響。所以, 在關(guān)鍵操作中對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè), 浮游菌不需要進(jìn)行全程動(dòng) 態(tài)監(jiān)測(cè)。3. 問(wèn):規(guī)范規(guī)定“取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致” 。

3、如何 理解“與生產(chǎn)要求一致” ,是與物料將被使用的生產(chǎn)環(huán)境一致還是與物料本身 生產(chǎn)的環(huán)境一致?答:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的完整要求為 “第六十二條通常應(yīng)當(dāng)有單獨(dú)的 物料取樣區(qū)。 取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或 采用其他方式取樣,應(yīng)當(dāng)能夠防止污染或交叉污染。 ”藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求是為了控制在取樣過(guò)程中引入的污染和交 叉污染風(fēng)險(xiǎn)。 從風(fēng)險(xiǎn)角度看,取樣的條件與被取樣物料的生產(chǎn)條件一致不會(huì)放 大污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn), 所以取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)不低于所取樣物料 將被使用的生產(chǎn)條件是可以接受的。4. 問(wèn):我們無(wú)菌車間要進(jìn)行廠房改造,因?yàn)槊娣e受限,工器具滅菌設(shè)備只 能安裝

4、一臺(tái)濕熱滅菌柜,無(wú)法安裝干熱滅菌柜,是否可以?答:干熱滅菌柜的主要作用是去除工器具內(nèi)表面的熱原(內(nèi)毒素 ,僅進(jìn) 行濕熱滅菌只能完成滅菌,而無(wú)法進(jìn)行熱原(內(nèi)毒素的去除或降低。降低熱 原(內(nèi)毒素水平有化學(xué)法、稀釋法等多種方法,在無(wú)干熱滅菌柜的情況下, 可以采取相應(yīng)的方法和設(shè)備設(shè)施,并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或確認(rèn),證明該去除熱原(內(nèi)毒 素方法和設(shè)備設(shè)施的科學(xué)合理。5. 問(wèn):我們公司的凍干粉針車間正在改造設(shè)計(jì),設(shè)備廠商告訴我們一定要 使用凍干機(jī)自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng),否則就不能通過(guò)新修訂藥品 GMP 認(rèn)證。是否一定 需要購(gòu)買自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)?答:采用設(shè)計(jì)合理性能穩(wěn)定的自動(dòng)化系統(tǒng)能夠降低生產(chǎn)過(guò)程中的人員干預(yù) 引起的風(fēng)險(xiǎn), 但采

5、用了自動(dòng)化系統(tǒng)不意味著可以降低人員的無(wú)菌操作要求和意 識(shí),也不意味著采用人工操作就不符合新修訂藥品 GMP 要求。企業(yè)應(yīng)充分評(píng)估 人工操作的風(fēng)險(xiǎn),采取相關(guān)措施,如:細(xì)化操作規(guī)程,加強(qiáng)無(wú)菌操作技能的培 訓(xùn),提高無(wú)菌意識(shí),并在生產(chǎn)過(guò)程加強(qiáng)監(jiān)控,降低風(fēng)險(xiǎn)。6. 問(wèn):我們廠正在改造常規(guī)化學(xué)藥品小容量注射劑生產(chǎn)線, 有人說(shuō)稱量室 一定要有層流裝臵,是嗎?答:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求為:“第五十二條制劑的原輔料稱量通常 應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行。 第五十三條產(chǎn)塵操作間(如干燥物料或產(chǎn)品 的取樣、稱量、混合、包裝等操作間應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓或采取專門的措施, 防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。 ”對(duì)于物

6、料品種較多, 稱量量較大且產(chǎn)塵較大的口服固體制劑生產(chǎn)車間建議 采用專門設(shè)計(jì)的稱量室,稱量室的設(shè)計(jì)宜采用單向流,以達(dá)到防止粉塵擴(kuò)散、 避免交叉污染、保護(hù)人員的目的。對(duì)于稱量物料品種較少、 稱量量較小且產(chǎn)塵 量小的物料稱量操作,企業(yè)可采用適宜的方法達(dá)到防止粉塵擴(kuò)散、 避免交叉污 染、保護(hù)人員的目的。新修訂藥品 GMP 實(shí)施解答(二1.問(wèn):我公司已對(duì)物料的供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì),是否可直接采用供應(yīng)商報(bào)告 作為物料的放行依據(jù)(鑒別項(xiàng)自己做?答:供應(yīng)商審計(jì)并不能代替進(jìn)廠的物料檢驗(yàn)和放行。 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照 有關(guān)要求、 產(chǎn)品的特性和工藝的要求等制定物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并檢驗(yàn)、放行。對(duì) 入廠的物料進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)還是部分檢

7、驗(yàn), 應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)管理的原則, 結(jié)合物料在 產(chǎn)品中的作用、供應(yīng)商質(zhì)量等情況進(jìn)行綜合評(píng)估決定。如果供應(yīng)商提供的是用于制劑生產(chǎn)的物料, 則不可以直接采用供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告放行。 僅當(dāng)物料的生產(chǎn)企業(yè)與使用物料的企業(yè)屬于同一集團(tuán)公司, 且運(yùn) 輸過(guò)程無(wú)被篡改、假冒、替換、變質(zhì)等質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn),企業(yè)可考慮直接采用物料生 產(chǎn)企業(yè)的檢驗(yàn)報(bào)告作為放行依據(jù),但鑒別項(xiàng)目必須由接收企業(yè)自己完成。 用于原料藥生產(chǎn)的物料, 根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄二原料藥第十五 條的規(guī)定, 生產(chǎn)企業(yè)“應(yīng)當(dāng)對(duì)每批物料至少做一項(xiàng)鑒別試驗(yàn)。如原料藥生產(chǎn)企 業(yè)有供應(yīng)商審計(jì)系統(tǒng)時(shí),供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告可以用來(lái)替代其他項(xiàng)目的測(cè)試” 。 同時(shí)第十七條規(guī)定,企業(yè)

8、“應(yīng)當(dāng)對(duì)首次采購(gòu)的最初三批物料全檢合格后, 方可 對(duì)后續(xù)批次部分項(xiàng)目的檢驗(yàn),但應(yīng)當(dāng)定期全檢,并與供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告比較。 應(yīng)當(dāng)定期評(píng)估供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告的可靠性、準(zhǔn)確性” 。第十六條還規(guī)定, “工藝助 劑、有害或有劇毒的原料、其他特殊物料或轉(zhuǎn)移到本企業(yè)另一生產(chǎn)場(chǎng)地的物料 可以免檢,但必須取得供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告,且檢驗(yàn)報(bào)告顯示這些物料符合規(guī)定 的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),還應(yīng)當(dāng)對(duì)其容器、標(biāo)簽和批號(hào)進(jìn)行目檢予以確認(rèn)。免檢應(yīng)當(dāng)說(shuō)明 理由并有正式記錄” 。2.問(wèn):規(guī)范要求由經(jīng)授權(quán)的人員按照規(guī)定的方法對(duì)原輔料、包裝材料、 中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品取樣。這里經(jīng)授權(quán)的人員可以是哪個(gè)部門的人? 我們目前是質(zhì)量部門的人員,是否是有授

9、權(quán)書并經(jīng)過(guò)培訓(xùn)上崗資質(zhì)即可, 而不 只是由 QA 或只是由 QC 執(zhí)行取樣?答:取樣是質(zhì)量控制的活動(dòng)之一,應(yīng)是質(zhì)量管理部門的職責(zé)。藥品生產(chǎn)質(zhì) 量管理規(guī)范規(guī)定,質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)取樣。經(jīng)授權(quán) 的取樣人員應(yīng)當(dāng)是質(zhì)量部門人員,可以是 QA 人員,也可以是 QC 人員。取樣的關(guān)鍵是最大限度地降低取樣過(guò)程中產(chǎn)生的污染和交叉污染, 以及使 樣品具有代表性,這需要對(duì)取樣操作人員進(jìn)行較為完整的培訓(xùn)及考核。無(wú)論是 QA 還是 QC 人員負(fù)責(zé)取樣,都要經(jīng)過(guò)上崗前的培訓(xùn)和考核并獲得企業(yè)允許其從 事取樣操作的授權(quán)。3.問(wèn):關(guān)于職責(zé)委托的問(wèn)題:取樣藥品 GMP 規(guī)定是質(zhì)量管理部門的職責(zé), 但考慮污

10、染的風(fēng)險(xiǎn), QA 最好不進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)域進(jìn)行監(jiān)控。我公司為非最終 滅菌的疫苗生產(chǎn)企業(yè), 現(xiàn)在實(shí)行 QA 委托車間進(jìn)行無(wú)菌取樣, QA 進(jìn)行監(jiān)督取樣, 這樣合理嗎?日常環(huán)境監(jiān)測(cè)的職責(zé),需要生產(chǎn)操作人員協(xié)助完成, 這是不是不 能將職責(zé)委托呢?答:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定,質(zhì)量管理部門人員不得將職責(zé)委托給其 他部門的人員。取樣是質(zhì)量管理部門的職責(zé), 一般不得委托其他部門的人員完 成。質(zhì)量部門人員進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)域取樣和環(huán)境監(jiān)測(cè), 是常規(guī)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的一部分。為了降低污染風(fēng)險(xiǎn),企業(yè)應(yīng)對(duì)需要進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)域的質(zhì)量部門人員 進(jìn)行充分的無(wú)菌更衣和無(wú)菌操作培訓(xùn),使其能規(guī)范操作。某些特殊產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程需要對(duì)人員數(shù)量

11、等嚴(yán)格管控時(shí), 由質(zhì)量部門授權(quán)生 產(chǎn)部門或其他部門的人員予以協(xié)助取樣的, 需要對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行嚴(yán)格的培訓(xùn)考 核及確認(rèn),并須對(duì)整個(gè)取樣過(guò)程進(jìn)行監(jiān)控考核,取樣的職責(zé)仍屬于質(zhì)量部門。4.問(wèn):關(guān)于生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)要求 中“具有不少年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的工作經(jīng)驗(yàn)” ,質(zhì)量受權(quán)人還要求 “從事過(guò)藥品生產(chǎn)過(guò)程控制和質(zhì)量檢驗(yàn)工作” ,關(guān)鍵人員必須具有兩個(gè)區(qū)域的 工作經(jīng)驗(yàn)嗎?生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人也必須有質(zhì)量管理工作經(jīng)驗(yàn)嗎?答:按照藥品 GMP 對(duì)關(guān)鍵人員的要求,生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人 和質(zhì)量受權(quán)人都在資質(zhì)中提到了具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的工作經(jīng)驗(yàn)。 在此不 能狹義地理解“藥品生

12、產(chǎn)和質(zhì)量管理” ,無(wú)論從事生產(chǎn)、質(zhì)量控制還是質(zhì)量管 理工作都是從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理工作。 對(duì)于生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù) 責(zé)人來(lái)講, 既要有從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn), 還要有管理經(jīng)驗(yàn);對(duì) 于質(zhì)量受權(quán)人來(lái)講因?yàn)橐男挟a(chǎn)品放行責(zé)任, 則更加強(qiáng)調(diào)了從事過(guò)藥品生產(chǎn)過(guò) 程控制和質(zhì)量檢驗(yàn)工作,以確保其能夠正確的評(píng)估檢驗(yàn)情況。從企業(yè)實(shí)際執(zhí)行 的效果來(lái)看, 具有質(zhì)量管理工作經(jīng)驗(yàn)的人去從事生產(chǎn)管理工作,更能正確理解 質(zhì)量管理工作的重要性,更好地執(zhí)行藥品 GMP 中的各項(xiàng)要求,與質(zhì)量管理部門 的溝通和協(xié)調(diào)也更為順暢。5.問(wèn):我公司企業(yè)負(fù)責(zé)人下設(shè) 2位副總,其中一個(gè)副總負(fù)責(zé)生產(chǎn)部,質(zhì) 量部, 工程部, 另

13、一副總負(fù)責(zé)研發(fā)部, 前一個(gè)副總能認(rèn)為是兼任質(zhì)量和生產(chǎn)嗎? 在此基礎(chǔ)上,質(zhì)量負(fù)責(zé)人為質(zhì)量部經(jīng)理,生產(chǎn)負(fù)責(zé)人為生產(chǎn)部經(jīng)理,是否就可 以了?答:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人不得互 相兼任,更多的是考慮要保證質(zhì)量管理部門獨(dú)立履行其職責(zé)。該企業(yè)負(fù)責(zé)人授 權(quán)該副總行使企業(yè)負(fù)責(zé)人對(duì)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的職責(zé), 該企業(yè)的質(zhì)量負(fù)責(zé)人 和生產(chǎn)負(fù)責(zé)人分別由質(zhì)量部經(jīng)理和生產(chǎn)部經(jīng)理?yè)?dān)任, 并向企業(yè)負(fù)責(zé)人授權(quán)的副 總匯報(bào),他們之間互相獨(dú)立,這樣是可以的。6.問(wèn):規(guī)范要求培訓(xùn)記錄應(yīng)當(dāng)予以保存,請(qǐng)問(wèn)保存時(shí)限有何規(guī)定? 答:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對(duì)培訓(xùn)記錄的保存時(shí)限未作規(guī)定,企業(yè)可以根 據(jù)自身實(shí)際情況合理

14、規(guī)定保存時(shí)限。建議長(zhǎng)期保存, 至少應(yīng)留存至員工離開(kāi)企 業(yè)時(shí)其參與生產(chǎn)產(chǎn)品有效期后一年, 以保證企業(yè)能夠?qū)Ξa(chǎn)品在其生命周期內(nèi)進(jìn)行相關(guān)調(diào)查。新修訂藥品 GMP 實(shí)施解答(三1. 問(wèn) :規(guī)范要求操作人員應(yīng)避免裸手接觸藥品 , 但是在口服固體制劑生產(chǎn) 制作過(guò)程中 , 因原輔料每次來(lái)料有差異 , 制料要根據(jù)手感作適當(dāng)調(diào)整 , 是否必須 要戴手套 ? 戴手套有時(shí)感知較差 , 該如何解決這種問(wèn)題 ?答 :最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中的污染和交叉污染是實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì) 量管理規(guī)范的目的之一。避免操作人員裸手接觸藥品 , 就是為了減少對(duì)藥品的 污染。根據(jù)操作人員的手感來(lái)調(diào)整制粒操作 , 是口服固體制劑所用物料和工

15、藝不 穩(wěn)定的表現(xiàn) , 說(shuō)明企業(yè)對(duì)于口服固體制劑制粒工藝和物料的研究不充分 , 無(wú)法 合理確定工藝控制的參數(shù)和范圍 , 也難以通過(guò)科學(xué)的、客觀的方法來(lái)對(duì)物料和 生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行控制。 所以 , 操作人員依靠手感調(diào)整制粒 , 不僅會(huì)造成產(chǎn)品的污染 , 還難以確保產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)穩(wěn)定。企業(yè)應(yīng)建立根據(jù)歷史數(shù)據(jù)制定的相應(yīng)物料或產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) , 如 :使 用粒度、堆密度、緊密度、水分等指標(biāo) , 幫助判別物料的粒徑和流動(dòng)性 , 以代替 傳統(tǒng)依靠手感進(jìn)行各種中間控制的方法 , 降低藥品被污染的風(fēng)險(xiǎn) , 確保持續(xù)穩(wěn) 定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。2. 問(wèn) :規(guī)范中沒(méi)有提及“消毒劑輪換” , 是否說(shuō)消毒

16、劑可以不輪換 ? 答 :藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無(wú)菌藥品第四十三條規(guī)定 :“應(yīng)當(dāng)按照操 作規(guī)程對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行清潔和消毒。一般情況下 , 所采用消毒劑的種類應(yīng)當(dāng)多于 一種。不得用紫外線消毒替代化學(xué)消毒。應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè) , 及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐 受菌株及污染情況。 ”雖然藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范沒(méi)有強(qiáng)制規(guī)定消毒劑必須輪換使用 , 但實(shí)際上 對(duì)生產(chǎn)企業(yè)提出了更為科學(xué)的要求。 企業(yè)以往通常是按照要求進(jìn)行消毒劑輪換 , 而對(duì)消毒劑輪換使用對(duì)潔凈區(qū)消毒的效果不做研究。 新修訂藥品 GMP 要求企業(yè) 對(duì)環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析 , 進(jìn)而確定不少于一類的消毒劑如何使用 , 最終確保 消毒劑在潔凈區(qū)內(nèi)的消毒有效性。3. 問(wèn)

17、 :規(guī)范要求“生產(chǎn)-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、 性激素類避孕藥品必須使用 專用設(shè)施 (如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng) 和設(shè)備 , 并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開(kāi)” 。 這 里的“生產(chǎn)”是否包括外包裝過(guò)程 (僅加包裝盒和說(shuō)明書 ? 如果只是性激素類 藥品 的外包裝 , 是否需要獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng) , 其外包裝生產(chǎn)車間是否必須與 其它生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開(kāi) ?(注 :以上外包裝僅指二級(jí)包裝 , 與藥品沒(méi)有直接接觸。 答 :上述要求主要是從風(fēng)險(xiǎn)角度考慮。 一旦高致敏性的 -內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu) 類藥品、高活性的性激素類避孕藥品對(duì)其他類藥品造成污染 , 將使患者產(chǎn)生嚴(yán) 重后果。盡管通常認(rèn)為外包裝前的產(chǎn)品已為密封狀態(tài) , 但完成內(nèi)包裝的產(chǎn)品往

18、往外 表面還殘留有藥品。 因此 , 對(duì)于這類高致敏性、高活性的藥品 , 應(yīng)按照藥品生產(chǎn) 質(zhì)量管理規(guī)范的要求 , 即生產(chǎn) -內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、 性激素類避孕藥品必 須使用專用設(shè)施 (如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng) 和設(shè)備 , 并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分 開(kāi) , 除非企業(yè)能夠證明完成內(nèi)包裝的產(chǎn)品在進(jìn)入外包過(guò)程區(qū)域前已經(jīng)將表面殘 留的藥品徹底清潔。另外 , 還應(yīng)關(guān)注外包裝過(guò)程可能會(huì)出現(xiàn)的內(nèi)包裝破損的處理 , 如果沒(méi)有好 的措施 , 同樣會(huì)造成污染和交叉污染。4. 問(wèn) :規(guī)范要求藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響的非藥 用產(chǎn)品。那么 , 中藥固體車間能否生產(chǎn)中藥保健食品 ,即經(jīng)過(guò)食品藥品監(jiān)管機(jī) 構(gòu)批準(zhǔn)的

19、中藥類保健食品是否能委托通過(guò)藥品 GMP 認(rèn)證的中藥類固體制劑生 產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn) ?答 :藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定 , 藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對(duì)藥品質(zhì)量 有不利影響的非藥用產(chǎn)品。中藥固體車間能否生產(chǎn)中藥保健食品 , 企業(yè)應(yīng)進(jìn)行 詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)分析 (至少應(yīng)包括產(chǎn)品的安全性、交叉污染等方面 , 確定生產(chǎn)保健 食品是否對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響 , 是否能夠生產(chǎn)保健食品。同時(shí) , 鑒于保健食品的安全性一般會(huì)好于藥品 , 一旦與藥品共線生產(chǎn) , 令人 關(guān)注的往往是生產(chǎn)線上殘留的藥品對(duì)所生產(chǎn)保健食品的污染能否被接受。 因此 , 中藥固體制劑車間能否受托生產(chǎn)中藥類保健食品 , 還應(yīng)當(dāng)符合中藥類保健食品 的有關(guān)要求。5

20、. 問(wèn) :制劑曲咪新乳膏所使用的原料醋酸曲安奈德屬一般激素。目前采用 獨(dú)立稱量區(qū)域、 獨(dú)立灌裝區(qū)域 , 與其他非激素類產(chǎn)品共用配制區(qū)域 (此三個(gè)操作 間均為全排、不回風(fēng) , 也有共用品種受激素影響的驗(yàn)證。請(qǐng)問(wèn) :該品種的生產(chǎn) 區(qū)域是不是一定要建獨(dú)立空調(diào)系統(tǒng) ? 假如不建 , 尚需做哪些工作方可滿足規(guī)范 的要求 ?答 :藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定 , 企業(yè)應(yīng)綜合考慮藥品的特性、 工藝和預(yù)定 用途等因素 , 確定廠房、 生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性 , 并有相應(yīng)評(píng)估報(bào) 告。生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施 (如獨(dú) 立的空氣凈化系統(tǒng) 和設(shè)備 ; 特殊情況下 , 如采取特別

21、防護(hù)措施并經(jīng)過(guò)必要的驗(yàn) 證 , 上述藥品制劑則可通過(guò)階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性對(duì)是否需要使用專用設(shè)施進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。 對(duì)某些安 全性較差的激素類產(chǎn)品 , 其微量殘留即可導(dǎo)致患者產(chǎn)生嚴(yán)重不良作用。因此 , 要非常慎重地考慮共線生產(chǎn)帶來(lái)的交叉污染 ; 通常情況下應(yīng)該采用獨(dú)立的空調(diào) 凈化系統(tǒng) ; 特殊情況下 , 或者對(duì)于那些對(duì)患者產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)程度不高的激素類產(chǎn)品 , 企業(yè)應(yīng)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的污染與交叉污染進(jìn)行詳細(xì)深入的風(fēng)險(xiǎn)分析 , 采取特別防 護(hù)措施 , 并驗(yàn)證該防護(hù)措施確能將交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降低至可接受水平 , 最后再 通過(guò)階段性生產(chǎn)方式與非激素類產(chǎn)品共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。6

22、. 問(wèn) :規(guī)范要求 , 如果廠房設(shè)施設(shè)備多品種共用 , 需進(jìn)行評(píng)估。我公司口服 固體制劑有多個(gè)品種共用設(shè)備 , 但無(wú)特殊品種 , 也需要評(píng)估嗎 ?答 :需要評(píng)估。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定 , 應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工 藝和預(yù)定用途等因素 , 確定廠房、 生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性 , 并有相 應(yīng)評(píng)估報(bào)告。無(wú)論何種藥品 , 都會(huì)對(duì)人體機(jī)能產(chǎn)生影響。 對(duì)于不同藥品而言 , 其藥理活性 和安全性也均不相同。因此 , 企業(yè)應(yīng)在廠房設(shè)計(jì)階段即對(duì)產(chǎn)品和工藝進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn) 評(píng)估 , 根據(jù)不同的風(fēng)險(xiǎn)采取不同措施 (必要時(shí)還需要驗(yàn)證所采取措施的有效性 , 并在投入生產(chǎn)后做好相應(yīng)的清潔驗(yàn)證 , 將污染和交叉污染

23、的風(fēng)險(xiǎn)降低至可接受 水平 , 最大限度地保護(hù)患者的利益。新修訂藥品 GMP 實(shí)施解答(四問(wèn)題 1:非最終滅菌小容量注射劑的洗瓶、灌封、配料的潔凈級(jí)別如何劃 分?它們的輔助功能間與其生產(chǎn)操作間的潔凈級(jí)別一定要相同嗎?如操作間是 B 級(jí)背景下的 A 級(jí),它的輔助間是 B 級(jí)可以嗎?答:對(duì)于非最終滅菌小容量注射劑各工藝步驟應(yīng)處于何種潔凈級(jí)別,藥品 GMP 附錄 1第十三條給出了示例,非最終滅菌小容量注射劑洗瓶可設(shè)在 D 級(jí), 灌封在 B 級(jí)背景下的 A 級(jí), 可除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制在 C 級(jí),無(wú)菌配料 應(yīng)在 B 級(jí)背景下的 A 級(jí)。無(wú)菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照該示例進(jìn)行選擇。 應(yīng)當(dāng)注意的是,核

24、心區(qū)域的布局應(yīng)合理,盡量減少輔助功能間的設(shè)臵,如 必須設(shè)臵輔助間,應(yīng)盡量減少其對(duì)核心區(qū)域的影響。 輔助間的具體潔凈級(jí)別應(yīng) 根據(jù)在該房間內(nèi)進(jìn)行的操作或所存儲(chǔ)物料和器具的特性確定。問(wèn)題 2:我公司將小容量注射劑與大容量注射劑的濃配與稀配放在 C 級(jí)區(qū), 提高了濃配的潔凈級(jí)別,這是否可行?答:是否可行,需要考慮濃配工序?qū)ο∨涔ば蛟斐傻挠绊懯欠窨杀唤邮? 能否可以采取措施降低污染和交叉污染的可能性。例如,濃配過(guò)程中可能使用大量物料,有粉塵產(chǎn)生,可造成污染或交叉污染(活性炭的稱量、配制等 。 企業(yè)應(yīng)考慮能否采取相關(guān)措施, 確保將粉塵污染或交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降低到可以 接受的水平。問(wèn)題 3:規(guī)范要求潔凈區(qū)與非

25、潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng) 當(dāng)不低于 10帕斯卡,如果生產(chǎn)核心區(qū)域?yàn)?A 級(jí),那么從核心生產(chǎn)區(qū) A 級(jí)到非 潔凈區(qū)是否至少會(huì)有 40帕斯卡的壓差?如何達(dá)到?答:是的?？捎蓪I(yè)的設(shè)計(jì)院對(duì)空氣凈化系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計(jì),在此基礎(chǔ)上,通 過(guò)送風(fēng)量與回風(fēng)量的合理配臵以及不同潔凈級(jí)別的換氣次數(shù)的差異來(lái)達(dá)到這 一要求。問(wèn)題 4:相同潔凈區(qū)不同功能區(qū)域之間的壓差應(yīng)當(dāng)多少合適?無(wú)壓差可以 嗎?答:藥品 GMP 第四十八條規(guī)定:潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū) 之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于 10帕斯卡。必要時(shí),相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域 (操作間之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?。在相同?jí)別的潔凈區(qū)內(nèi)不同功能區(qū)域內(nèi)進(jìn)

26、行的操作有產(chǎn)生交叉污染潛在 風(fēng)險(xiǎn)或儲(chǔ)存的物料或器具有受到其他功能區(qū)域的污染的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí), 應(yīng)保持一 定的壓差,以防止污染和交叉污染的發(fā)生。設(shè)臵相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū) 域的壓差時(shí), 企業(yè)應(yīng)對(duì)整個(gè)區(qū)域內(nèi)的壓差數(shù)值進(jìn)行全面計(jì)算評(píng)估, 一般可以小 于不同潔凈級(jí)別的壓差。同時(shí)還應(yīng)對(duì)關(guān)鍵區(qū)域的氣流組織形式進(jìn)行研究, 以防 壓差梯度不合理或過(guò)大而產(chǎn)生污染或交叉污染。問(wèn)題 5:藥品在軋蓋完成或灌裝封口完成后,其傳出通道是通過(guò)緩沖還是 加裝層流送風(fēng)?答:藥品 GMP 對(duì)于該問(wèn)題沒(méi)有明確的規(guī)定,但附錄 1第五條對(duì)物料如何進(jìn) 入潔凈區(qū)進(jìn)行了規(guī)定:“無(wú)菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過(guò)氣鎖間進(jìn)入 潔凈區(qū),采用機(jī)械

27、連續(xù)傳輸物料的,應(yīng)當(dāng)用正壓氣流保護(hù)并監(jiān)測(cè)壓差。 ” 藥品軋蓋或灌裝封口后已為密封狀態(tài),因此, 無(wú)論其傳出通道采取何種方 式,其目的都是為了避免外部對(duì)核心區(qū)域的環(huán)境造成污染。 傳出通道采取通過(guò) 緩沖的方式或是加裝層流送風(fēng)的方式均可接受, 但設(shè)計(jì)時(shí)必須要注意對(duì)核心區(qū) 域環(huán)境的保護(hù),可參照附錄 1第五條的規(guī)定進(jìn)行。問(wèn)題 6:B 級(jí)區(qū)域中送風(fēng)口和回風(fēng)口的位臵如何設(shè)定?答:B 級(jí)的氣流組織為湍流,在設(shè)定送風(fēng)口和回風(fēng)口的位臵時(shí),應(yīng)當(dāng)避免B 級(jí)區(qū)域存在氣流無(wú)法到達(dá)的死角。同時(shí),還應(yīng)考慮 B 級(jí)區(qū)氣流組織方式對(duì)于 A 級(jí)區(qū)的影響。無(wú)論如何設(shè)臵,企業(yè)都必須進(jìn)行廠房設(shè)施的確認(rèn),并在生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行必 要的管理,確保

28、潔凈區(qū)符合要求。新修訂藥品 GMP 實(shí)施解答(五1. 問(wèn):固體制劑車間多品種生產(chǎn)時(shí),除潔凈走廊保持正壓防止交叉污染以 外,是否還需要采取別的措施,比如加穿潔凈服、設(shè)臵氣鎖進(jìn)行隔離等? 答:企業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施,防止污染和交叉污染。 藥品 生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂 第一百九十七條列舉了數(shù)種防止污染和交 叉污染的措施,采用壓差控制便是其中之一。企業(yè)采用何種防止污染和交叉污染的措施, 應(yīng)首先綜合考慮所生產(chǎn)藥品的 特性、工藝和預(yù)定用途等因素,進(jìn)而確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的 風(fēng)險(xiǎn)情形, 再根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別進(jìn)一步確定采取相應(yīng)的措施將污染或交叉污染降 至可接受的水平, 并應(yīng)定期檢

29、查防止污染和交叉污染的措施并評(píng)估其適用性和 有效性。2. 問(wèn):對(duì)于疫苗生產(chǎn)有毒區(qū)排風(fēng)排出室外時(shí)應(yīng)當(dāng)怎樣處理?如果在末端裝 有高效過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾,對(duì)于高效過(guò)濾器該如何檢測(cè)?有無(wú)標(biāo)準(zhǔn), 怎樣規(guī)定更 換周期?答:企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)有毒區(qū)的具體情形選擇疫苗生產(chǎn)有毒區(qū)排風(fēng)的處理方 式,可能的處理方式有:物理收集、化學(xué)處理、綜合方法等。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂 附錄三生物制品第二十二條規(guī) 定,來(lái)自危險(xiǎn)度為二類以上病原體操作區(qū)的空氣應(yīng)當(dāng)通過(guò)除菌過(guò)濾器排放,過(guò) 濾器的性能應(yīng)當(dāng)定期檢查。 企業(yè)應(yīng)當(dāng)首先確定所生產(chǎn)的疫苗毒種是屬于哪一類 的病原體, 若屬于第一類、 第二類高致病性病原體, 來(lái)自病原體操作區(qū)的空

30、氣 應(yīng)先通過(guò)除菌過(guò)濾器, 然后再向外排放。 需要注意的是, 企業(yè)還應(yīng)遵守衛(wèi)生部、 國(guó)家環(huán)保總局有關(guān)病原微生物安全性、環(huán)保方面的法規(guī)要求。對(duì)于在空氣排放系統(tǒng)末端安裝高效空氣過(guò)濾器, 企業(yè)應(yīng)確保該過(guò)濾器在使 用期間的完整性。應(yīng)對(duì)高效空氣過(guò)濾器兩端的壓差進(jìn)行監(jiān)測(cè)并記錄,及時(shí)發(fā)現(xiàn) 高效空氣過(guò)濾器泄漏、堵塞的情況,并定期進(jìn)行更換。更換的周期由企業(yè)根據(jù) 監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)情況及風(fēng)險(xiǎn)控制的策略制定。3. 問(wèn):某些激素類產(chǎn)品經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后可以和其他類別產(chǎn)品分階段生產(chǎn),指的 是哪些產(chǎn)品, 有沒(méi)有明確的分類?普通藥品的生產(chǎn)線是否可以分階段生產(chǎn)激素類產(chǎn)品?答:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂 第四十六條規(guī)定:“生產(chǎn)某 些激素

31、類、 細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施(如獨(dú)立的空氣凈 化系統(tǒng)和設(shè)備;特殊情況下,如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過(guò)必要的驗(yàn)證,上述 藥品制劑則可通過(guò)階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備” 。該規(guī)定的出發(fā)點(diǎn)是針對(duì)少量或微量即可能對(duì)人體健康造成較大傷害的特 殊產(chǎn)品,如某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品,從規(guī)范角度給予了一 定的要求和建議,旨在最大限度地降低這些藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、 交叉污染以 及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn),最終確?；颊哂盟幇踩?。某些藥品是不是激素類、 細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品,是否可通過(guò)階段 性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備,應(yīng)由企業(yè)根據(jù)該藥品的藥理毒理作用、 正常使用劑量、已知和未

32、知副反應(yīng)的嚴(yán)重程度,以及藥物理化性質(zhì)(如溶解度 等 、給藥途徑、吸收方式等諸多方面進(jìn)行科學(xué)研究后,根據(jù)對(duì)患者可能產(chǎn)生 的危害采取相應(yīng)的控制或防護(hù)措施決定。4. 問(wèn):某公司現(xiàn)有“性激素類避孕藥品”專用生產(chǎn)廠房,該產(chǎn)品屬口服產(chǎn) 品?，F(xiàn)準(zhǔn)備在該廠房中生產(chǎn)另一種腔道用雌激素類產(chǎn)品,請(qǐng)問(wèn)是否可以將這兩 種藥品在同一廠房?jī)?nèi)通過(guò)階段性生產(chǎn)進(jìn)行生產(chǎn)?答:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂 第四十六條規(guī)定,生產(chǎn)性 激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施和設(shè)備,并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開(kāi)。 企業(yè)應(yīng)首先分析此腔道用雌激素類藥品的藥理毒理作用的機(jī)理, 進(jìn)而分析 與原有性激素避孕藥共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。 除非與現(xiàn)生產(chǎn)的性激素類避孕

33、藥具有同 種藥理作用的藥品, 方可在同一廠房?jī)?nèi)采用階段式生產(chǎn)方式進(jìn)行生產(chǎn),但仍需 要進(jìn)行具體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,并根據(jù)評(píng)估結(jié)果采取相關(guān)措施防止產(chǎn)生交叉污染。5. 問(wèn):小容量注射劑生產(chǎn)廠房設(shè)計(jì)時(shí), 同一房間內(nèi)放臵兩條洗灌封聯(lián)動(dòng)線 同時(shí)生產(chǎn)同一產(chǎn)品, 且兩條聯(lián)動(dòng)線生產(chǎn)的產(chǎn)品使用同一滅菌柜滅菌,這是否與 產(chǎn)品質(zhì)量需具有可追溯性相違背?答:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂 附錄一無(wú)菌藥品第六十條 規(guī)定了無(wú)菌藥品批次劃分的原則:“大(小容量注射劑以同一配液罐最終一 次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批; 同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同 一滅菌設(shè)備分次滅菌的,應(yīng)當(dāng)可以追溯” ,但對(duì)分裝步驟沒(méi)有明確的要求。 企業(yè)

34、應(yīng)當(dāng)科學(xué)建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程, 使生產(chǎn)批次的劃分能夠 確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。 企業(yè)應(yīng)充分考慮如此設(shè)計(jì)所帶來(lái)的可 能風(fēng)險(xiǎn),因?yàn)橐坏┏霈F(xiàn)產(chǎn)品問(wèn)題,不僅整批產(chǎn)品可能會(huì)被調(diào)查乃至銷毀, 而且調(diào)查的難度非常大。同時(shí),企業(yè)還應(yīng)考慮到如何在生產(chǎn)過(guò)程中防止污染、交叉污染、混淆和差 錯(cuò)的問(wèn)題, 如:在生產(chǎn)操作過(guò)程中是否產(chǎn)生相互干擾,是否能保證生產(chǎn)環(huán)境達(dá) 到動(dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)等。6. 問(wèn):凍干粉針、小容量注射劑生產(chǎn)線在設(shè)計(jì)時(shí)將洗瓶放在 C 級(jí)區(qū),與配 料在同一區(qū)域,是否可行?答:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂 附錄一無(wú)菌藥品第十三條 給出了非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)操作示例, 直接接觸藥品

35、的包裝材料最終清 洗的潔凈度級(jí)別是 D 級(jí)。凍干粉針和小容量注射劑的洗瓶與配料通常不宜設(shè)在同一區(qū)域。 企業(yè)將洗 瓶放在 C 級(jí)區(qū),看似提高了潔凈級(jí)別,但實(shí)際會(huì)對(duì)配料、除菌過(guò)濾等工序的潔 凈生產(chǎn)區(qū)帶來(lái)更大的微粒和微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。并且, 這種設(shè)計(jì)從實(shí)際的可操作 性及運(yùn)行管理的經(jīng)濟(jì)性考慮也都是不妥的。如果企業(yè)執(zhí)意將洗瓶放在 C 級(jí)區(qū), 與配料在同一區(qū)域,則必須要充分評(píng)估 洗瓶對(duì)后續(xù)工藝帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn),如:微生物的污染、溫濕度的影響等,并采取相 應(yīng)的預(yù)防或控制措施將風(fēng)險(xiǎn)降低至可接受水平。新修訂藥品 GMP 實(shí)施解答(六1. 問(wèn):如何體現(xiàn)計(jì)算機(jī)記錄的真實(shí)性和可靠性?在質(zhì)量記錄中直接使用 Word 和 Exc

36、el 可以嗎?電子記錄可以替代紙質(zhì)打印記錄嗎?答:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂 第一百六十三條規(guī)定:如 使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料, 應(yīng)當(dāng)有所用 系統(tǒng)的操作規(guī)程; 記錄的準(zhǔn)確性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)核對(duì)。使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的,只 有經(jīng)授權(quán)的人員方可輸入或更改數(shù)據(jù),更改和刪除情況應(yīng)當(dāng)有記錄;應(yīng)當(dāng)使用 密碼或其他方式來(lái)控制系統(tǒng)的登錄;關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后,應(yīng)當(dāng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù) 核。企業(yè)除應(yīng)根據(jù)上述要求確保計(jì)算機(jī)記錄的真實(shí)性和可靠性外, 另外還要滿 足中華人民共和國(guó)電子簽名法中的相關(guān)要求。如果在電腦中直接使用 Word 和 Excel 軟件記錄各種質(zhì)量記錄,則必須制 定相應(yīng)的電子

37、文件管理操作規(guī)程, 未經(jīng)授權(quán)的人不應(yīng)進(jìn)入計(jì)算機(jī)管理系統(tǒng),確 保記錄真實(shí)、及時(shí),并能夠真實(shí)記錄數(shù)據(jù)的修訂歷史,確保數(shù)據(jù)的可追溯性。 記錄的格式應(yīng)盡量避免直接使用 Word 或 Excel 格式。 因?yàn)檫@些格式容易 被修改且不易察覺(jué)。應(yīng)將文檔格式轉(zhuǎn)換為 PDF 等不易修改的格式;而且, 保存在電腦中的文檔也要按照電子文件管理操作規(guī)程管理, 確保使用的版本為現(xiàn)行 版本。 如果采用 Excel 的公式進(jìn)行計(jì)算,應(yīng)根據(jù)設(shè)臵程序的復(fù)雜性和風(fēng)險(xiǎn)程度 進(jìn)行相應(yīng)的評(píng)價(jià)和確認(rèn),并對(duì)確認(rèn)后的程序進(jìn)行相應(yīng)的保護(hù),以避免出現(xiàn)難以 察覺(jué)的風(fēng)險(xiǎn),電子記錄可以替代紙質(zhì)打印記錄,但應(yīng)當(dāng)滿足紙質(zhì)打印記錄的相關(guān)屬性, 如:不可隨意

38、修改、能夠顯示記錄歷史、具有符合法規(guī)要求的電子簽名等,并 應(yīng)當(dāng)有電子記錄管理的操作規(guī)程。2. 問(wèn):塵埃粒子在線監(jiān)測(cè)可以使用 2.83升傳感器嗎, 是不是應(yīng)該使用 28.3升的傳感器?答:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂 附錄 1無(wú)菌藥品第九條規(guī) 定:為確認(rèn) A 級(jí)潔凈區(qū)的級(jí)別,每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于 1立方米。 附錄 1無(wú)菌藥品第十條規(guī)定:A 級(jí)潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量,應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有 人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。從實(shí)際操作需要看,此采樣量宜采用 28.3升的傳感器。日常監(jiān)測(cè)時(shí),應(yīng) 能及時(shí)發(fā)現(xiàn)各種人為干預(yù)、 偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。建議在塵埃粒子計(jì)數(shù) 器確認(rèn)的基礎(chǔ)上,綜合考

39、慮其采樣量的科學(xué)性與對(duì)氣流組織形式的影響。3. 問(wèn):潔凈廠房的壓差梯度始終維持在 10Pa 以上,則空氣凈化系統(tǒng)需要 不間斷運(yùn)行。但廠房不可能不間斷生產(chǎn)(尤其如凍干粉針劑車間 ,請(qǐng)問(wèn)可否 在不生產(chǎn)過(guò)程中設(shè)臵值班風(fēng)機(jī)或降低風(fēng)機(jī)頻率,以保持相對(duì)正壓(但達(dá)不到 10Pa ?答:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂 附錄 1無(wú)菌藥品第三十二 條規(guī)定:在任何運(yùn)行狀態(tài)下,潔凈區(qū)通過(guò)適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對(duì)周圍低級(jí) 別區(qū)域的正壓, 維持良好的氣流方向, 保證有效的凈化能力。 第三十八條規(guī)定:無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運(yùn)行, 維持相應(yīng)的潔凈度級(jí) 別。因故停機(jī)再次開(kāi)啟空氣凈化系統(tǒng),應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要

40、的測(cè)試,以確認(rèn)仍能達(dá)到 規(guī)定的潔凈度級(jí)別要求。規(guī)范要求潔凈廠房的壓差梯度始終維持在 10Pa 以上,主要是指在生產(chǎn)過(guò) 程的控制,是為了防止在生產(chǎn)過(guò)程中由于空氣流動(dòng)產(chǎn)生的污染和交叉污染。在 沒(méi)有產(chǎn)品生產(chǎn)的過(guò)程中, 企業(yè)可采取如設(shè)臵值班風(fēng)機(jī)或降低風(fēng)機(jī)頻率等保持相 對(duì)正壓的措施,并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,要有數(shù)據(jù)證明這種運(yùn)行方式不會(huì)增加因潔凈 區(qū)壓差改變而帶來(lái)的微粒和微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。 但一般而言,核心關(guān)鍵區(qū)域與 不同級(jí)別的壓差不應(yīng)小于 10Pa 。4. 問(wèn):藥品 GMP 規(guī)定:口服液和固體制劑、腔道用藥(含直腸用藥 、表 皮外用藥品等非無(wú)菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料 最終處理的暴露工序

41、區(qū)域,應(yīng)當(dāng)參照“無(wú)菌藥品”附錄中 D 級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè) 臵,企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對(duì)該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。 口服 固體制劑車間生產(chǎn)潔凈區(qū)的走廊、清洗站、中間站等非生產(chǎn)功能間屬于藥品 GMP 規(guī)定的暴露工序嗎?答:口服固體制劑車間生產(chǎn)潔凈區(qū)的走廊、 清洗站、 中間站應(yīng)屬于輔助功 能區(qū)域,盡管不屬于某個(gè)工序, 但卻是整個(gè)口服固體制劑生產(chǎn)過(guò)程各工序相互 銜接的區(qū)域。 該區(qū)域是否參照無(wú)菌藥品附錄中 D 級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)臵,主要取 決于企業(yè)在生產(chǎn)過(guò)程中所采用的容器及其操作。 如果容器是敞口的,或在上述 區(qū)域中有將容器打開(kāi)進(jìn)行的操作, 那么上述區(qū)域應(yīng)參照無(wú)菌藥品附錄中 D 級(jí)潔 凈區(qū)的要求設(shè)

42、臵。5. 問(wèn):口服固體制劑潔凈要求是否必須要達(dá)到 D 級(jí)區(qū)的要求?如果只是參 照, 那在潔凈環(huán)境測(cè)試應(yīng)依照何種標(biāo)準(zhǔn)?比如口服中藥固體制劑的中藥藥材粉 碎和提取清膏的環(huán)境要求應(yīng)當(dāng)是怎樣的?答:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂 附錄 5中藥制劑第十三條 規(guī)定:中藥飲片經(jīng)粉碎、過(guò)篩、混合后直接入藥的,上述操作的廠房應(yīng)當(dāng)能夠 密閉,有良好的通風(fēng)、除塵等設(shè)施,人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)參照潔凈 區(qū)管理。因此,中藥材在凈制后的粉碎可在非潔凈的控制區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)。對(duì)于中 藥材經(jīng)過(guò)粉碎后用于中藥提取的, 規(guī)范沒(méi)有明確,企業(yè)應(yīng)結(jié)合提取工藝進(jìn)行分 析。一般情況下此種中藥材粉碎的生產(chǎn)環(huán)境并無(wú)特殊要求。附錄 5中藥

43、制劑第十一條規(guī)定:中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉 系統(tǒng)進(jìn)行操作,并在線進(jìn)行清潔,以防止污染和交叉污染。 采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn) 的,其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū);采用敞口方式生產(chǎn)的,其操作環(huán)境應(yīng)當(dāng)與其制 劑配制操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)。因此, 企業(yè)應(yīng)根據(jù)提取設(shè)備的選型、 生產(chǎn) 操作的方式確定提取的環(huán)境是非潔凈區(qū)還是潔凈區(qū)。 如果確定應(yīng)在潔凈區(qū)生產(chǎn) 的,則該潔凈區(qū)通常應(yīng)符合 D 級(jí)區(qū)的要求。6. 問(wèn):口服固體制劑生產(chǎn)的暴露工序應(yīng)參照無(wú)菌藥品附錄中 D 級(jí)潔凈區(qū)的 要求設(shè)臵。請(qǐng)問(wèn)其工作服的清洗需要在 D 級(jí)潔凈區(qū)嗎?答:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂 沒(méi)有強(qiáng)制在 D 級(jí)區(qū)進(jìn)行工 作服的清洗。 為了減

44、少懸浮粒子和微生物的污染,企業(yè)應(yīng)結(jié)合自身產(chǎn)品情況以 及人流、 更衣設(shè)計(jì)進(jìn)行評(píng)價(jià), 自行決定是否將工作服放在 D 級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行清洗。新修訂藥品 GMP 實(shí)施解答(七問(wèn) 1、普藥口服制劑生產(chǎn)中,由于批量比較大,根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際情況,常 出現(xiàn)實(shí)際批量不能一次進(jìn)行總混的問(wèn)題,由此而產(chǎn)生亞批的現(xiàn)象,這與新版 GMP 中批的劃分出現(xiàn)了分歧,此問(wèn)題應(yīng)當(dāng)如何處理?解答 :新版規(guī)定不允許產(chǎn)生亞批 , 本身亞批的產(chǎn)生就是不符合標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定 , 如果實(shí)在不可避免時(shí) , 應(yīng)當(dāng)從以下兩個(gè)方面進(jìn)行考慮 , 使其達(dá)到新版的要求 :其 一對(duì)亞批進(jìn)行全檢,其二換更大的混合器進(jìn)行混合。 (前處理的藥粉可以當(dāng)做 原料進(jìn)行處理 問(wèn) 2、生

45、產(chǎn)偏差中時(shí)有發(fā)生含量測(cè)定不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況,應(yīng)當(dāng)如何對(duì)該批 產(chǎn)品進(jìn)行處理,特別是文件管理中如何體現(xiàn)出來(lái)?解答:對(duì)于中間產(chǎn)品來(lái)說(shuō), 含量測(cè)定不合格應(yīng)當(dāng)屬于工藝偏差的范疇,應(yīng) 當(dāng)進(jìn)行偏差處理,若出現(xiàn)此情況應(yīng)當(dāng)對(duì)工藝進(jìn)行驗(yàn)證,以保證產(chǎn)品按照既定的 工藝規(guī)程生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品, 此過(guò)程中應(yīng)當(dāng)注意規(guī)范規(guī)定制劑產(chǎn)品不 允許返工。問(wèn) 3、中藥制劑生產(chǎn)采用飲片投料,經(jīng)干燥滅菌后各味藥材的干燥品與處 方量的偏移程度不一致,這種情況應(yīng)當(dāng)如何處理?解答:(應(yīng)當(dāng)注意飲片并不是開(kāi)過(guò)片才叫飲片,有的藥材只要經(jīng)過(guò)凈制后 即是飲片,飲片投料應(yīng)當(dāng)注意特殊藥材的投料折算的問(wèn)題 。問(wèn) 4、制劑生產(chǎn)中產(chǎn)生的尾料加入下一批次,是否

46、符合法規(guī)的要求,加入 后生產(chǎn)的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)如何制訂生產(chǎn)日期和有效期?解答:首先應(yīng)當(dāng)分清尾料和剩余物料的概念, 對(duì)于尾料進(jìn)入下一批的生產(chǎn) 日期應(yīng)當(dāng)按照最早物料的生產(chǎn)日期進(jìn)行編制生產(chǎn)日期和有效期。 并且尾料在加 入前必須進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn) , 相當(dāng)于重新加工,這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)要認(rèn)證評(píng)估。剩余物料可 以直接加入。問(wèn) 5、提取與制劑生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)后,提取物(浸膏的運(yùn)輸是否需要啟動(dòng)風(fēng) 險(xiǎn)評(píng)估,如何做?解答:應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì),對(duì)微生物等指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè),防止浸膏在運(yùn)輸 過(guò)程中的污染。問(wèn) 6、帶有 PLC 控制的設(shè)備, PLC 的控制驗(yàn)證如何做?解答:帶有 PLC 的設(shè)備的驗(yàn)證可以與設(shè)備的確認(rèn)一起同步進(jìn)行,確認(rèn)設(shè)備 的運(yùn)行正常即可

47、。問(wèn) 7、年度質(zhì)量回顧中,口服固體制劑品種多,是否可以選用一個(gè)代表性 強(qiáng)的品種按劑型來(lái)做年度質(zhì)量回顧?解答:年度質(zhì)量回顧中,應(yīng)當(dāng)對(duì)所有生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行回顧, 如果一個(gè)生產(chǎn) 劑型所有的產(chǎn)品都常年生產(chǎn),可以考慮按劑型選幾個(gè)品種做年度質(zhì)量回顧。 問(wèn) 8、試驗(yàn)室配制用于檢驗(yàn)的試劑,是否必須規(guī)定有使用的有效期限? 解答:GMP 沒(méi)有規(guī)定檢驗(yàn)試劑的效期。但是企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)配制的試劑的性 質(zhì)進(jìn)行科學(xué)的制定有效使用期限。問(wèn) 9、 2010藥典規(guī)定微生物限度的檢驗(yàn)周期為 5日, 生產(chǎn)過(guò)程中是否可以 不等檢驗(yàn)結(jié)果出來(lái)即進(jìn)入下工序的生產(chǎn)?解答:驗(yàn)證的目的是為了保證質(zhì)量, 降低檢驗(yàn)成本, 做了驗(yàn)證有質(zhì)量保證, 可以不用檢

48、驗(yàn)。問(wèn) 10、批生產(chǎn)記錄中清場(chǎng)合格證, 98版 GMP 規(guī)定要求使用正副本做為下 批次生產(chǎn)的憑證,而新版 GMP 中未明確清場(chǎng)合格證的使用情況,生產(chǎn)中應(yīng)當(dāng)如 何操作?解答:清場(chǎng)合格證的正副本是 98版 GMP 在執(zhí)行過(guò)程中檢查員的誤導(dǎo)造成 的結(jié)果,應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)清場(chǎng)合格證只是屬于生產(chǎn)標(biāo)識(shí)的范疇,它的使用有那么一層 意義就是代表此操作間已經(jīng)生產(chǎn)結(jié)束并且清場(chǎng)完畢, 沒(méi)有特殊情況不用進(jìn)入此 操作間,在下一批次的生產(chǎn)開(kāi)工前應(yīng)當(dāng)對(duì)上批的清場(chǎng)進(jìn)行確認(rèn),以保證生產(chǎn)環(huán) 境沒(méi)被人為污染,清場(chǎng)合格證應(yīng)當(dāng)并入上批次的生產(chǎn)記錄中,檢查員在檢查時(shí) 更注重的是清場(chǎng)的記錄和各人員的確認(rèn)復(fù)核情況。問(wèn) 11、穩(wěn)定性考察中,是否需要每

49、個(gè)品種都做,可不可以每個(gè)劑型選一 個(gè)或幾個(gè)品種來(lái)做?解答:穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)每個(gè)品種、規(guī)格都做,這是沒(méi)有爭(zhēng)議的。問(wèn) 12、在原有車間按照新版 GMP 要求進(jìn)行硬件改造,應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估, 此評(píng)估應(yīng)當(dāng)如何來(lái)做?解答:改造本身就屬于變更,當(dāng)然得做風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,評(píng)估時(shí)應(yīng)當(dāng)知道改造什 么,會(huì)產(chǎn)生怎么樣的結(jié)果,評(píng)做時(shí)應(yīng)當(dāng)對(duì)其有充分的認(rèn)識(shí)。問(wèn) 13、注射劑無(wú)菌灌裝正在進(jìn)行時(shí),假如在線監(jiān)測(cè)任意指標(biāo)(如:塵埃 粒子超標(biāo) 時(shí),正在生產(chǎn)的在線產(chǎn)品如何處理?解答:應(yīng)當(dāng)對(duì)其進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和確認(rèn), 用數(shù)據(jù)說(shuō)明其并不對(duì)產(chǎn)品造 成直接的影響。問(wèn) 14、新版 GMP 改造后,可能部分工藝會(huì)發(fā)生改變,但目前工藝是通過(guò) 工藝核查批準(zhǔn)

50、的工藝,改變后如何進(jìn)行工藝變更 ?解答:改造應(yīng)當(dāng)確保生產(chǎn)工藝不發(fā)生改變,如果發(fā)生改變應(yīng)當(dāng)對(duì)此變更進(jìn) 行備案后再進(jìn)行改造,并做相應(yīng)的工藝驗(yàn)證。新修訂藥品 GMP 實(shí)施解答(八問(wèn) 1. 口服固體制劑的空氣凈化系統(tǒng)在不生產(chǎn)時(shí)間停運(yùn),在生產(chǎn)前的一定 時(shí)間前開(kāi)啟,并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證,該時(shí)間段可以到達(dá)自凈。這種做法是否符合藥品 GMP 的要求?答:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、 生產(chǎn)操 作要求及外部環(huán)境狀況等配臵空調(diào)凈化系統(tǒng),使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng),并有溫度、 濕度控制和空氣凈化過(guò)濾,保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。企業(yè)在對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計(jì)、 確認(rèn)、運(yùn)行、 管理時(shí)需要考慮多種因素對(duì)于生產(chǎn) 環(huán)境的影響,并

51、不能僅從一、兩個(gè)方面考慮問(wèn)題。如果企業(yè)的空氣凈化系統(tǒng)采 取所問(wèn)問(wèn)題的方式,企業(yè)在進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)應(yīng)考慮到停運(yùn)的時(shí)間、環(huán)境的溫濕度、 不同季節(jié)環(huán)境中可能存在的菌種、芽孢等最差條件,并進(jìn)行充分驗(yàn)證?？諝鈨?化系統(tǒng)停運(yùn)后重新開(kāi)啟, 無(wú)額外的消毒措施,只單純依靠自凈時(shí)間控制, 很多 時(shí)候容易導(dǎo)致產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。問(wèn) 2. 制劑的原輔料稱量室應(yīng)如何專門設(shè)計(jì),或者說(shuō)在規(guī)范上有什么具體 要求?專門的措施是指什么?是否所有物料都要在不同操作間進(jìn)行?如果所 用物料種類較多應(yīng)如何進(jìn)行設(shè)計(jì)?答:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂 第五十二條規(guī)定:制劑的 原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行。稱量過(guò)程,尤其是某

52、些固體制劑稱量是一個(gè)產(chǎn)塵量大的過(guò)程。且在進(jìn)行原 輔料稱量時(shí), 一段時(shí)間內(nèi)會(huì)對(duì)一個(gè)制劑產(chǎn)品的多個(gè)物料進(jìn)行稱量, 如果企業(yè)的 品種多、產(chǎn)量大,該稱量間的使用負(fù)荷也較大,還涉及能否進(jìn)行快速清潔,提 高生產(chǎn)效率等問(wèn)題。針對(duì)這一特點(diǎn), “專門設(shè)計(jì)”主要是指稱量區(qū)域如何有效地降低污染及交 叉污染的措施。這些措施及帶來(lái)的操作應(yīng)該是可持續(xù)、可操作的。 企業(yè)應(yīng)根據(jù) 生產(chǎn)的實(shí)際情況進(jìn)行設(shè)計(jì), 可采用強(qiáng)制氣流組織的稱量罩、 相對(duì)負(fù)壓等各種設(shè) 計(jì)方式,以最大限度地降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范并沒(méi)有強(qiáng)制要求所有物料都要在不同操作間進(jìn)行。 企業(yè)應(yīng)對(duì)物料進(jìn)行綜合分析,根據(jù)物料的特性、活性和毒性等進(jìn)行評(píng)估,

53、 來(lái)確 定是否需要分成不同操作間進(jìn)行稱量。另外, 企業(yè)在設(shè)計(jì)稱量流程時(shí)還應(yīng)根據(jù) 各種物料交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)考慮規(guī)定稱量的順序及相應(yīng)的清潔控制程序。 問(wèn) 3. 產(chǎn)塵操作間(如取樣、稱量、粉碎、混合等防止粉塵擴(kuò)散的措施 有兩種:(1房間空氣直排并保持相對(duì)負(fù)壓, (2設(shè)臵捕塵裝臵。是否采取二 者中的一種方法即可?答:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂 第五十三條規(guī)定:產(chǎn)塵操作間(如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間應(yīng)當(dāng)保持相對(duì) 負(fù)壓或采取專門的措施,防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。藥品 GMP 沒(méi)有明確企業(yè)必須采取什么樣的措施。企業(yè)應(yīng)當(dāng)綜合物料特性、 工藝操作要求等多方面因素進(jìn)行評(píng)價(jià)

54、, 確定采用一種還是多種措施來(lái)防止粉塵 擴(kuò)散、避免交叉污染。但應(yīng)當(dāng)注意的是無(wú)論采取何種措施, 都要確保這一種或 兩種措施的有效性。問(wèn) 4. 中控室可以在生產(chǎn)區(qū),與生產(chǎn)共用空調(diào)系統(tǒng),那么進(jìn)行內(nèi)毒素、血 凝效果 (二者均為活性檢定檢測(cè)是否可行?潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)備和培養(yǎng)能 否也在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)的中間控制區(qū)進(jìn)行?答:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂 第五十六條規(guī)定:生產(chǎn)區(qū) 內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域,但中間控制操作不得給藥品帶來(lái)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。 中控室進(jìn)行 的檢驗(yàn)或測(cè)試的項(xiàng)目是那些諸如測(cè)試片重、裝量、 pH 、水分等的項(xiàng)目,一般不 會(huì)給生產(chǎn)線上的產(chǎn)品帶來(lái)顯著影響。 檢驗(yàn)過(guò)程有可能對(duì)正常生產(chǎn)的產(chǎn)品產(chǎn)生影 響,或?qū)е挛?/p>

55、染或交叉污染的風(fēng)險(xiǎn),因此, 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年 修訂 第六十三條規(guī)定:質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)。內(nèi)毒素和血凝效果檢測(cè)均有可能引入陽(yáng)性對(duì)照, 管理不善的話,所用的陽(yáng) 性物質(zhì)存在影響正常生產(chǎn)的潛在可能性; 在中控區(qū)內(nèi)進(jìn)行環(huán)境檢測(cè)樣品的準(zhǔn)備 和培養(yǎng),培養(yǎng)基是富營(yíng)養(yǎng)的物質(zhì),易受污染,而培養(yǎng)后一般都有微生物生長(zhǎng), 生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)易產(chǎn)生污染,因此都不建議在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)進(jìn)行上述試驗(yàn)。 企業(yè)應(yīng)對(duì)以 上的項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)估, 如果執(zhí)意要采用所提問(wèn)題中的方式,則可能需要采取額外 的控制措施。問(wèn) 5. 倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)的常溫庫(kù)是否必須對(duì)溫濕度進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)?是否只對(duì)于有特 殊儲(chǔ)存要求的物料應(yīng)當(dāng)連續(xù)檢測(cè)?如果倉(cāng)庫(kù)只存放

56、紙箱, 是否也需要連續(xù)監(jiān)測(cè) 溫濕度呢?答:溫濕度監(jiān)測(cè)的目的是為了掌握物料所處的環(huán)境狀況,進(jìn)而確定對(duì)物料 的質(zhì)量是否產(chǎn)生影響。由于各企業(yè)的物料性質(zhì)、所處氣候環(huán)境、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)控制溫濕度的方式等各不 相同,藥品生產(chǎn)管理規(guī)范并沒(méi)有強(qiáng)制要求一定要對(duì)倉(cāng)庫(kù)溫濕度進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè), 但溫濕度的監(jiān)測(cè)方式應(yīng)當(dāng)滿足對(duì)于倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)域內(nèi)物料或產(chǎn)品的管理要求。 企業(yè)應(yīng)綜合考慮物料或產(chǎn)品的性質(zhì)、所處氣候環(huán)境、 倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)實(shí)現(xiàn)溫濕度控 制的方式,以及該控制方式的有效性等多個(gè)方面因素,確定是否采取連續(xù)監(jiān)測(cè) 的方式。問(wèn) 6. 口服固體制劑的潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)也需要?jiǎng)討B(tài)進(jìn)行嗎?若需要,其 標(biāo)準(zhǔn)是否與 D 級(jí)一致?什么樣的微生物監(jiān)控措施才是適當(dāng)?shù)?答

57、:口服固體制劑的生產(chǎn)一般在 D 級(jí)下進(jìn)行, 通常不需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行動(dòng)態(tài)微生物監(jiān)控,而應(yīng)定期對(duì)微生物污染的水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)和評(píng)估。 D 級(jí)動(dòng)態(tài)微生物 監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)可以參考藥品 GMP 附錄 1無(wú)菌藥品第十一條。微生物監(jiān)控所采取的措施應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)。企業(yè)應(yīng)該結(jié)合產(chǎn)品實(shí)際、生產(chǎn) 管理以及人員管理等自身具體情況來(lái)確定可行的監(jiān)控措施, 積累必要的數(shù)據(jù)進(jìn) 行評(píng)估,建立能夠識(shí)別出污染的指標(biāo),最終達(dá)到保證產(chǎn)品質(zhì)量的目的。新修訂藥品 GMP 實(shí)施解答(九1. 問(wèn):潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)備和培養(yǎng)能否在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)進(jìn)行? 答:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂 對(duì)中間控制區(qū)域和質(zhì)量控 制實(shí)驗(yàn)室如何設(shè)臵進(jìn)行了規(guī)定:第五十六

58、條 生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域,但 中間控制操作不得給藥品帶來(lái)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn); 第六十三條 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng) 當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)。 生物檢定、 微生物和放射性同位素的實(shí)驗(yàn)室還應(yīng)當(dāng)彼此分開(kāi)。 由于藥品檢驗(yàn)(包括中間控制往往會(huì)使用多種試劑、試液,同時(shí)會(huì)產(chǎn)生實(shí)驗(yàn) 后的廢棄物,所以中間控制實(shí)驗(yàn)室的設(shè)臵, 必須要考慮對(duì)藥品質(zhì)量的影響。對(duì) 于環(huán)境監(jiān)測(cè)用培養(yǎng)皿的準(zhǔn)備和培養(yǎng)能否在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)進(jìn)行, 最主要的是評(píng)價(jià)其對(duì) 藥品生產(chǎn)帶來(lái)的微生物方面的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。由于環(huán)境監(jiān)測(cè)所用培養(yǎng)基富含營(yíng)養(yǎng)成分,容易長(zhǎng)菌,如在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)配制、 準(zhǔn)備和培養(yǎng),會(huì)極大增加藥品生產(chǎn)過(guò)程中的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。因此,不建議在 生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)進(jìn)行潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)備和培養(yǎng)。2. 問(wèn):印刷包裝材料是否必須儲(chǔ)存于專庫(kù),同時(shí)由專人進(jìn)行管理?答:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂 第一百二十五條規(guī)定,印 刷包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人保管,并按照操作規(guī)程和需求量發(fā)放。印刷包裝材料上標(biāo)識(shí)了企業(yè)信息、 產(chǎn)品信息等內(nèi)容, 如外觀發(fā)生變化將會(huì) 產(chǎn)生許多不良影響。同時(shí),如果保管不善,流出企業(yè)被非法利用,可能對(duì)患者 造成嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn),對(duì)企業(yè)的聲譽(yù)也會(huì)產(chǎn)生不良影響。為了最大限度地避免混淆和差錯(cuò), 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (2010