精品資料（2021-2022年收藏）清潔驗(yàn)證方案.

1、一 引言1 概述貝諾酯合成車(chē)間生產(chǎn)設(shè)備均為專(zhuān)用型設(shè)備，專(zhuān)門(mén)用于單一品種、同一規(guī)格原料藥的生產(chǎn)，各類(lèi)型設(shè)備均制定有詳細(xì)、完善的設(shè)備清潔規(guī)程和清潔記錄，在生產(chǎn)工藝過(guò)程中與成品質(zhì)量關(guān)系密切的清洗過(guò)程包括：氯化反應(yīng)罐、酯化反應(yīng)罐、離心機(jī)、板框壓濾機(jī)、脫碳過(guò)濾系統(tǒng)、精制結(jié)晶罐、潔凈區(qū)離心機(jī)、干燥箱、粉碎機(jī)、二維混合機(jī)等設(shè)備的清洗。同時(shí)，對(duì)潔凈區(qū)的清潔進(jìn)行驗(yàn)證，確認(rèn)潔凈廠房的清潔效果。本驗(yàn)證即針對(duì)以上關(guān)鍵環(huán)節(jié)的清潔規(guī)程和清潔效果進(jìn)行清潔驗(yàn)證。2 目的通過(guò)對(duì)反應(yīng)罐、離心機(jī)、脫碳過(guò)濾系統(tǒng)、精制結(jié)晶罐、潔凈區(qū)離心機(jī)、氣流干燥、氣流粉碎等設(shè)備清洗過(guò)程的檢查和監(jiān)測(cè)，證明已經(jīng)制定的設(shè)備清潔規(guī)程切實(shí)可行，能夠達(dá)到保證藥

2、品質(zhì)量的目標(biāo)，文件資料符合GMP的管理要求，并為設(shè)備清潔規(guī)程的進(jìn)一步修改和完善提供資料和依據(jù)。3 驗(yàn)證類(lèi)別本次驗(yàn)證為同步驗(yàn)證。二 參考資料本文件參考了以下標(biāo)準(zhǔn)和指南：1.中華人民共和國(guó)藥典（2010版）2.GMP（2010年修訂版）3.藥品GMP指南4.藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（2003版）三 驗(yàn)證準(zhǔn)備1 驗(yàn)證人員及職責(zé)1.1 各部門(mén)的驗(yàn)證職責(zé)質(zhì)量負(fù)責(zé)人：批準(zhǔn)驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告。生產(chǎn)負(fù)責(zé)人：審核驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告。生產(chǎn)運(yùn)營(yíng)部職責(zé)：審核驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告。提供公用系統(tǒng)保證。提供設(shè)備維修保證。針對(duì)不一致項(xiàng)界定解決辦法。負(fù)責(zé)測(cè)量?jī)x器的校驗(yàn)，并提供校驗(yàn)證書(shū)。生產(chǎn)車(chē)間職責(zé)：起草、審核驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告。組織實(shí)施

3、驗(yàn)證方案。收集相關(guān)數(shù)據(jù)，編寫(xiě)相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告。對(duì)參與驗(yàn)證的人員完成必需的的培訓(xùn)。指定操作人員，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行操作，清潔和維護(hù)保養(yǎng)。確定最終的SOP。質(zhì)量管理部職責(zé)：負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方案。負(fù)責(zé)監(jiān)督嚴(yán)格按照驗(yàn)證方案及所依據(jù)文件規(guī)定方法和標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施驗(yàn)證。負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證過(guò)程中戶(hù)縣的偏差和變更評(píng)價(jià)和處理。維護(hù)全部受控的文件符合法規(guī)。負(fù)責(zé)制定相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)規(guī)程和取樣程序。負(fù)責(zé)相關(guān)的取樣及校驗(yàn)，并依據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果出具檢驗(yàn)報(bào)告單。審核驗(yàn)證結(jié)果、最終驗(yàn)證報(bào)告確保全部驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)均得到滿(mǎn)足。驗(yàn)證完成合格后發(fā)放驗(yàn)證合格證。1.2 驗(yàn)證小組成員及職責(zé)成員職務(wù)職責(zé)組長(zhǎng)付煥玲車(chē)間主任組織驗(yàn)證方案實(shí)施及起草驗(yàn)證報(bào)告；負(fù)責(zé)組織驗(yàn)證方案的實(shí)

4、施及驗(yàn)證數(shù)據(jù)的收集與審核；負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案實(shí)施過(guò)程中物資和人員的準(zhǔn)備；負(fù)責(zé)對(duì)參與驗(yàn)證的相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)。組員吳丙仁生產(chǎn)運(yùn)營(yíng)部設(shè)備管理員負(fù)責(zé)核查儀器、儀表的校驗(yàn)、確認(rèn)工藝驗(yàn)證所用的相關(guān)設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)。李鳳珍QA負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的審核，并監(jiān)督驗(yàn)證方案的實(shí)施。武寶玉QC參與驗(yàn)證方案的起草，并負(fù)責(zé)樣品取樣與檢驗(yàn)工作，并出具檢驗(yàn)報(bào)告。程淑改工藝技術(shù)員負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案，協(xié)助車(chē)間主任完成產(chǎn)品驗(yàn)證。2 驗(yàn)證方案培訓(xùn)的確認(rèn)目的：確認(rèn)所有參加驗(yàn)證的人員的都經(jīng)過(guò)培訓(xùn)，確保驗(yàn)證順利實(shí)施。程序：在驗(yàn)證開(kāi)始實(shí)施前，由驗(yàn)證方案起草人對(duì)所有參加驗(yàn)證的人員進(jìn)行培訓(xùn)。接受標(biāo)準(zhǔn)：參加驗(yàn)證的人員都接受了驗(yàn)證方案的培訓(xùn)。確認(rèn)記錄：填寫(xiě)培訓(xùn)確認(rèn)附

5、表1，培訓(xùn)簽到表附于驗(yàn)證報(bào)告后。3 驗(yàn)證引用文件的確認(rèn)目的：確保用于支持本方案的所有文件為現(xiàn)行有效的文件。程序：在驗(yàn)證開(kāi)始實(shí)施前，由驗(yàn)證小組成員檢查驗(yàn)證過(guò)程中所用到的文件，檢查文件是否有資格的人起草、審核和批準(zhǔn)且在執(zhí)行期內(nèi)。接受標(biāo)準(zhǔn)：驗(yàn)證過(guò)程中所用文件均為有資格的人起草、審核和批準(zhǔn)且在執(zhí)行期內(nèi)。確認(rèn)記錄：填寫(xiě)文件確認(rèn)附表2.四 驗(yàn)證范圍脫碳過(guò)濾系統(tǒng)、精制結(jié)晶罐、潔凈區(qū)離心機(jī)、氣流干燥、氣流粉碎等設(shè)備的清洗過(guò)程。相同名稱(chēng)數(shù)量不為一個(gè)的設(shè)備其規(guī)格、型號(hào)、材質(zhì)均相同，清洗方法相同，因此分別取一個(gè)進(jìn)行清潔驗(yàn)證。1 貝諾酯車(chē)間設(shè)備信息表設(shè)備名稱(chēng)材質(zhì)數(shù)量規(guī)格型號(hào)位置用途反應(yīng)釜搪瓷3500Lx3化工區(qū)氯化合

6、成反應(yīng)釜不銹鋼23000Lx2化工區(qū)酯化合成升溫釜搪瓷13000Lx1 化工區(qū)升溫溶解脫碳過(guò)濾系統(tǒng)搪瓷1500Lx1化工區(qū)過(guò)濾/成品常水降溫罐不銹鋼43000Lx4潔凈區(qū)精品結(jié)晶/成品鹽水降溫罐不銹鋼33000Lx1、10000Lx2潔凈區(qū)精品結(jié)晶/成品潔凈區(qū)離心機(jī)2LGZ-1000SS1200N/A潔凈區(qū)精品離心潔凈區(qū)氣流粉碎1潔凈區(qū)精品干燥潔凈區(qū)氣流粉碎1潔凈區(qū)精品粉碎2 文件檢查文件名稱(chēng)文件編號(hào)存放處檢查人日期精制升溫、降溫罐清洗操作規(guī)程離心機(jī)清洗操作規(guī)程干燥箱清洗操作規(guī)程粉碎機(jī)清洗操作規(guī)程二維混合機(jī)清洗操作規(guī)程3驗(yàn)證職責(zé) 3.1驗(yàn)證小組（1）起草驗(yàn)證方案；（2）起草驗(yàn)證報(bào)告、確定再驗(yàn)證

7、周期，對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià),報(bào)質(zhì)量管理部審核。3.2質(zhì)量管理部（1）根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象成立驗(yàn)證小組；（2）質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的審核批準(zhǔn)；（3）質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)驗(yàn)證報(bào)告的審核批準(zhǔn)；（4）負(fù)責(zé)發(fā)放驗(yàn)證合格證書(shū)；（5）負(fù)責(zé)再驗(yàn)證周期的確認(rèn)；（6）質(zhì)量管理部QC化驗(yàn)室負(fù)責(zé)工藝過(guò)程中的取樣及化驗(yàn),并根據(jù)結(jié)果出具檢驗(yàn)報(bào)告單。3.3生產(chǎn)車(chē)間（1）配合驗(yàn)證小組準(zhǔn)備驗(yàn)證方案和總結(jié)報(bào)告；（2）配合驗(yàn)證小組完成確認(rèn)，檢查驗(yàn)證項(xiàng)目是否完成；（3）負(fù)責(zé)設(shè)備清洗工作。4 清潔用品清洗劑：甲苯、5%酸水溶液、5%堿水溶液、飲用水、純化水、回收乙醇、75%乙醇。洗滌工具：清潔布、不脫落纖維的清潔布、清潔盆、蛇皮管、不銹鋼鏟、長(zhǎng)柄尼

8、龍刷。5 培訓(xùn)驗(yàn)證方案實(shí)施人員應(yīng)有相應(yīng)崗位的上崗證明，參加過(guò)相關(guān)的SOP以及生產(chǎn)工藝、設(shè)備操作等必要的培訓(xùn)并考核通過(guò)。本方案審核批準(zhǔn)實(shí)施后，首先組織相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)。由清潔驗(yàn)證方案起草人對(duì)主要實(shí)施人員進(jìn)行培訓(xùn)，各班組長(zhǎng)對(duì)參與驗(yàn)證的本班組操作人員進(jìn)行培訓(xùn)。（附貝諾酯設(shè)備清潔驗(yàn)證培訓(xùn)記錄）6清洗驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)分析：6.1根據(jù)產(chǎn)品生產(chǎn)階段及生產(chǎn)工藝的特點(diǎn)，分三個(gè)階段對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證：氯化反應(yīng)為第一個(gè)階段；酯化反應(yīng)為第二個(gè)階段；物料由進(jìn)入潔凈區(qū)開(kāi)始到成品為第三階段。6.2 驗(yàn)證要求由于合成車(chē)間設(shè)備是專(zhuān)用設(shè)備，因此：根據(jù)FDA的清潔驗(yàn)證指南，最基本的要求是目視清潔無(wú)可見(jiàn)物料、無(wú)可見(jiàn)殘留?；ず铣呻A段設(shè)備目

9、視清潔。需要評(píng)估清洗劑和清洗條件是否會(huì)導(dǎo)致殘留物分解。如果分解的話(huà)，是否構(gòu)成雜質(zhì)。如果構(gòu)成雜質(zhì)，是否會(huì)對(duì)下一批次造成影響。需要評(píng)估清潔有效期。雖然是專(zhuān)用設(shè)備，但是為了保證批次的完整性，上一批成品到下一批成品的殘留不應(yīng)大于0.1%（對(duì)于中間體，沒(méi)有這個(gè)要求）。6.3 各個(gè)階段設(shè)備的清潔程序描述及風(fēng)險(xiǎn)分析，具體的設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)分析見(jiàn)清潔驗(yàn)證的第一部分：清潔驗(yàn)證前的風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告。第一階段設(shè)備清潔：第一階段設(shè)備包括一般生產(chǎn)區(qū)反應(yīng)罐，第一階段清潔劑為甲苯，甲苯清洗液（可回收）放出后，給罐升溫，將罐烤干備用。因甲苯易揮發(fā)，沒(méi)有殘留可能。日常清潔后，清潔效果有效性的可接受標(biāo)準(zhǔn)為目視無(wú)殘留，因此：對(duì)第一階段設(shè)備日常

10、清潔完成后，進(jìn)行目視清潔檢查。計(jì)劃定義的清潔有效期為7天，反應(yīng)中使用大量的強(qiáng)酸，因此微生物對(duì)工藝并不構(gòu)成污染風(fēng)險(xiǎn)。所以，此次清潔驗(yàn)證無(wú)需檢測(cè)微生物水平。第二階段設(shè)備清潔：第二階段設(shè)備包括酯化反應(yīng)罐、離心機(jī)、板框壓濾機(jī)設(shè)備均為貝諾酯生產(chǎn)工藝合成的最后一步合成反應(yīng)，因第二步為強(qiáng)堿反應(yīng)，所以第二階段設(shè)備一般清潔使用的清潔劑5%酸水，飲用水及純化水。 對(duì)第二階段設(shè)備日常清潔完成后，進(jìn)行目視清潔檢查。對(duì)于一般區(qū)離心機(jī)、板框壓濾機(jī)，由于一般生產(chǎn)區(qū)離心機(jī)板框壓濾機(jī)是專(zhuān)用于中間體的離心、壓濾過(guò)程，根據(jù)FDA清潔驗(yàn)證指南要求，對(duì)于中間體，沒(méi)有要求批次的完整性，所以目視清潔即可。離心機(jī)濾袋及板框壓濾機(jī)濾布無(wú)法進(jìn)行

11、微生物取樣，且不存在微生物的污染，所以不對(duì)離心機(jī)濾袋及板框壓濾機(jī)濾布進(jìn)行微生物水平檢測(cè)。計(jì)劃定義的清潔有效期為7天。反應(yīng)中使用大量的強(qiáng)堿，因此微生物對(duì)工藝并不構(gòu)成污染風(fēng)險(xiǎn)，所以此次清潔驗(yàn)證無(wú)需監(jiān)測(cè)微生物。由于徹底清潔前需執(zhí)行一般清潔，所以，如果一般清潔的驗(yàn)證結(jié)果符合要求，那么，無(wú)需再對(duì)徹底清潔進(jìn)行驗(yàn)證。第三階段設(shè)備清潔：第三階段設(shè)備為潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)備，包括精制結(jié)晶罐、潔凈區(qū)離心機(jī)、潔凈區(qū)干燥箱、潔凈區(qū)粉碎機(jī)、潔凈區(qū)二維混合機(jī)。設(shè)備均用于貝諾酯生產(chǎn)工藝中的精制、離心、干燥、粉碎、混合崗位。因貝諾酯不溶于水，精制用溶劑為乙醇，所以清潔劑為回收乙醇。溶劑乙醇為三級(jí)溶劑，而且貝諾酯產(chǎn)品從未出現(xiàn)過(guò)殘留溶劑超

12、標(biāo)情況。清潔效果有效的可接受標(biāo)準(zhǔn)為目視無(wú)殘留，貝諾酯的殘留量不得超過(guò)下批批量的0.1%。因此， 對(duì)第三階段設(shè)備日常清潔完成后，進(jìn)行目視清潔檢查。 第三階段清潔從升溫溶解脫色開(kāi)始，具體操作見(jiàn)清潔操作規(guī)程。 設(shè)備精制結(jié)晶罐上最難清潔的部分為罐蓋處及攪拌上部；所以精制結(jié)晶罐監(jiān)測(cè)點(diǎn)應(yīng)包括罐蓋和攪拌上部，重復(fù)3次。 潔凈區(qū)離心機(jī)只需考察殘留在濾袋上的物料重量是否超過(guò)允許量。（殘留限度定義為殘留在濾袋上的物料重量不超過(guò)下批批量的0.1%）。根據(jù)生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，水分按照60%折算。 計(jì)劃定義的清潔有效期為7天，潔凈區(qū)的消毒頻次為每半月對(duì)設(shè)備進(jìn)行消毒，因此微生物對(duì)工藝并不構(gòu)成污染風(fēng)險(xiǎn)。由于無(wú)法對(duì)離心機(jī)濾袋進(jìn)行取樣，

13、且從來(lái)沒(méi)有觀察到濾袋出現(xiàn)長(zhǎng)霉現(xiàn)象。因此不對(duì)離心機(jī)清潔的有效期進(jìn)行驗(yàn)證。對(duì)干燥箱清潔過(guò)程進(jìn)行擦拭取樣。殘留限度應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)要求；對(duì)微粉碎機(jī)進(jìn)行塵埃粒子監(jiān)測(cè)，達(dá)到D及潔凈要求即為合格；二維混合機(jī)用乙醇清潔后取清洗液測(cè)試，符合規(guī)定。7.清洗驗(yàn)證程序7.1 需驗(yàn)證的關(guān)鍵部位7.1.1 反應(yīng)釜： 反應(yīng)釜是車(chē)間關(guān)鍵的生產(chǎn)設(shè)備，反應(yīng)釜主要由攪拌器、反應(yīng)鍋體及減速機(jī)三部分組成，難于清洗的部位見(jiàn)圖示： 圖一 反應(yīng)釜清洗關(guān)鍵點(diǎn)示意圖7.1.2 板框壓濾機(jī)：中部濾板取樣處后部濾板取樣處出料口 進(jìn)料口 圖二 板框壓濾機(jī)清洗關(guān)鍵點(diǎn)示意圖7.1.3離心機(jī)蓋子內(nèi)壁內(nèi)膽底部轉(zhuǎn)軸中心壁面內(nèi)壁 7.1.4干燥箱干燥箱側(cè)壁干燥箱底部

14、干燥箱架圖四、干燥箱清洗關(guān)鍵點(diǎn)示意圖7.1.5微粉碎機(jī)與二維混合機(jī)見(jiàn)下圖：圖五 出料口進(jìn)料口二維混合機(jī)捕塵器料斗底部罐口側(cè)壁圖五、微粉碎機(jī)和二維混合機(jī)平面圖7.2 可接受標(biāo)準(zhǔn)7.2.1 目視無(wú)殘留7.2.2 化學(xué)殘留可接受限度：0.1%（對(duì)第一階段化工區(qū)設(shè)備沒(méi)有此要求）生產(chǎn)的最小批量為158kg，最大允許殘留量為：1/1000 158kg 0.158g7.2.2.1 擦拭法取樣殘留限度：根據(jù)計(jì)算結(jié)果，最大允許殘留量為0.158g，各個(gè)產(chǎn)品的內(nèi)表面積一定，按產(chǎn)品平均分配到各個(gè)設(shè)備表面，其殘留限量為：擦拭測(cè)試：擦拭面積以1010的區(qū)域計(jì)序號(hào)設(shè)備編號(hào)設(shè)備名稱(chēng)內(nèi)表面積（m2）1F-15升溫罐7.159

15、22F-16結(jié)晶罐7.15923F-18二次結(jié)晶罐7.15924C-01壓濾器出料口15L-05離心機(jī) 1.886G-01干燥箱內(nèi)壁19.447S-01料斗18E-01捕塵器11.999H-01二維混合機(jī)9.5總計(jì)66.2876 m2按工藝要求，產(chǎn)品貝諾酯的最小批產(chǎn)量為158，其可接受殘留限度1/1000為158g，生產(chǎn)中物料接觸設(shè)備的總面積為66.2876m2，按158g殘留產(chǎn)品平均分配到各個(gè)設(shè)備表面，其殘留限量為：擦拭測(cè)試：擦拭面積以1010的區(qū)域計(jì) 158g1000殘留限量A100210（保險(xiǎn)系數(shù)）70（取樣回收率） 66.2876m2100001.69/2殘留限度定為：1.69/2/2

16、5ml=0.0676mg/ml對(duì)棉簽溶出液照HPLC進(jìn)行檢測(cè)，計(jì)算殘留濃度。6.2.2.2 清洗液測(cè)試：清潔結(jié)束后，向結(jié)晶罐中加入約1500L的乙醇，升溫?cái)嚢柚粱亓?0分鐘，將升溫釜內(nèi)乙醇?jí)喝氤Ｋ禍毓?，攪?0分鐘壓入鹽水降溫罐，攪拌10分鐘壓入離心機(jī)沖洗離心機(jī)，最后乙醇流入地下槽；這樣連續(xù)沖洗兩遍，最后用75%乙醇沖洗一遍。在設(shè)備的出口處取樣檢測(cè)限度，其殘留限量為：1581000濃度限量B10（保險(xiǎn)系數(shù)）0.0105/ml 1500L1000對(duì)于清洗液取樣，照HPLC檢測(cè)方法計(jì)算殘留濃度。對(duì)縮合罐、脫碳過(guò)濾系統(tǒng)的殘留限量與結(jié)晶罐相同。7.3 清洗劑的選擇 清潔規(guī)程中規(guī)定使用的清潔溶劑為飲用

17、水。精制過(guò)程中所用的材質(zhì)為不銹鋼，因此，擦拭法回收率驗(yàn)證使用的模具為10 cm10cm的不銹鋼片。取樣工具為普通取樣瓶500ml，普通藥簽15cm、具塞試管25 ml。取樣方法包括藥簽擦拭法、清洗水取樣。7.4 清潔程序7.4.1 第一階段和第二階段設(shè)備清洗驗(yàn)證程序。7.4.1.1 根據(jù)第一階段和第二階段設(shè)備的清洗規(guī)程對(duì)第一階和第二階段內(nèi)的設(shè)備進(jìn)行清洗，包括氯化反應(yīng)罐、酯化反應(yīng)釜、離心機(jī)、板框壓濾機(jī)、二次中和罐。填寫(xiě)相應(yīng)的設(shè)備清潔驗(yàn)證記錄。7.4.1.2檢查 清洗結(jié)束后由崗位操作人員填寫(xiě)設(shè)備清潔記錄，由經(jīng)培訓(xùn)的人員對(duì)設(shè)備進(jìn)行目檢，并填寫(xiě)目檢與取樣記錄，由QA人員進(jìn)行檢查，檢查內(nèi)容包括：a. 清

18、洗是否嚴(yán)格按照規(guī)定的清潔規(guī)程進(jìn)行清潔，并檢查其清潔記錄。b. 設(shè)備清洗后是否有“已清潔”的狀態(tài)標(biāo)志。c. 目測(cè)檢查設(shè)備內(nèi)外表面是否目視無(wú)殘留，尤其應(yīng)檢查難清洗的部位。檢查完成后，由QA人員在目檢與取樣記錄上簽名認(rèn)可。重復(fù)進(jìn)行三次驗(yàn)證。同種類(lèi)型的設(shè)備隨機(jī)取其中一個(gè)進(jìn)行驗(yàn)證，但第二次及第三次驗(yàn)證時(shí)要取與第一次相同的設(shè)備。第一階段設(shè)備目視清潔即可可接受標(biāo)準(zhǔn)為設(shè)備清潔、無(wú)可見(jiàn)殘留。7.4.2 第三階段設(shè)備清洗驗(yàn)證程序。7.4.2.1 根據(jù)第三階段設(shè)備清潔規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔，包括縮合罐及脫碳過(guò)濾系統(tǒng)。7.4.2.2清潔效果評(píng)價(jià)：（1）目視無(wú)殘留。（2）棉簽所取樣品最后的測(cè)試濃度0.0676mg/ml。（3

19、）清洗水的濃度0.0105mg/ml7.4.2.3檢查清洗結(jié)束后由操作人員填寫(xiě)設(shè)備清潔記錄，然后由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員進(jìn)行檢查清潔是否符合要求，并填寫(xiě)目檢與取樣記錄，由專(zhuān)職質(zhì)量管理人員負(fù)責(zé)檢查，內(nèi)容包括：清洗是否嚴(yán)格按照清洗程序進(jìn)行清潔，檢查清洗記錄。清洗后設(shè)備是否有“已清潔”的狀態(tài)標(biāo)志。檢查設(shè)備內(nèi)外表面是否目視無(wú)殘留，尤其對(duì)清潔關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行檢查。檢查完成后由人員簽字認(rèn)可。由接受過(guò)培訓(xùn)的車(chē)間操作人員依照取樣規(guī)則表進(jìn)行取樣，做好標(biāo)識(shí)。7.4.2.4取樣位置：平板過(guò)濾器出料口、一級(jí)結(jié)晶罐罐底、二級(jí)結(jié)晶罐罐底、離心機(jī)、二維混合機(jī)出料口采用乙醇清洗，取淋洗液方法進(jìn)行取樣，重復(fù)三次。同種設(shè)備選取其中一個(gè)進(jìn)行驗(yàn)證

20、，第二次和第三次驗(yàn)證的設(shè)備與第一次設(shè)備為同一設(shè)備。連續(xù)驗(yàn)證三個(gè)批次。（1）第三階段設(shè)備取樣位置詳見(jiàn)下表貝諾酯車(chē)間第三階段設(shè)備清潔取樣情況一覽表序號(hào)名稱(chēng)取樣位置取樣方法 樣品編號(hào)1升溫罐罐底處清洗液取樣0012平板過(guò)濾器出料口處清洗液取樣0023常水降溫罐罐底處清洗液取樣0034鹽水降溫罐罐底處清洗液取樣0045三足式離心機(jī)底部出口清洗水取樣005內(nèi)膽底部擦拭取樣 006蓋子內(nèi)壁擦拭取樣007離心機(jī)內(nèi)壁擦拭取樣008轉(zhuǎn)軸中心壁面擦拭取樣0096料斗側(cè)壁擦拭取樣0107捕塵器上部擦拭取樣0118二維混合機(jī)出料口擦拭取樣012備注：8、 取樣方法及檢測(cè)方法8.1取樣方法8.1.1取樣工具：普通取樣瓶

21、500ml，普通藥簽15cm、具塞試管25 ml。8.1.2 取樣方法包括藥簽擦拭法、淋洗法取樣。藥簽擦拭法：取樣面積：10cm10cm（用不銹鋼片制作一個(gè)內(nèi)徑為10cm10cm的取樣模具）。將模具貼于設(shè)備（三足離心機(jī)、不銹鋼料盤(pán)、捕塵器、二維混合機(jī)）中上述圖示的清潔關(guān)鍵點(diǎn)的內(nèi)表面，生產(chǎn)結(jié)束清潔完成后，在其內(nèi)壁上用蘸有溶液的棉簽平穩(wěn)而緩慢的擦拭，在向前移動(dòng)的同時(shí)，將其從一邊移動(dòng)到另一邊。翻轉(zhuǎn)藥簽，讓藥簽的另一面也進(jìn)行擦拭，與前次擦拭移動(dòng)方向垂直，擦拭過(guò)程應(yīng)覆蓋整個(gè)表面（擦拭示意圖見(jiàn)下圖）。4個(gè)棉簽共擦拭100cm2。擦拭完后，用溶液將4個(gè)棉簽上的樣品溶出25ml溶出液，并及時(shí)貼上標(biāo)簽，標(biāo)明取樣日期。擦拭法取樣示意圖淋洗法取樣：根據(jù)設(shè)備本身的特點(diǎn)及取樣方法的特性，對(duì)反應(yīng)釜等不易于采用擦拭法的設(shè)備采用淋洗法取樣，待設(shè)備清潔結(jié)束后，取500L的溶液淋洗設(shè)備內(nèi)部，重點(diǎn)淋洗上述關(guān)鍵的驗(yàn)證部位。于設(shè)備下端，接淋洗水樣，置于樣品瓶中。及時(shí)貼上標(biāo)簽，標(biāo)明取樣人和取樣日期。取樣結(jié)束，用純化水將設(shè)備內(nèi)部沖洗干凈。8.2.檢測(cè)方法8.2.1 目測(cè)檢查：按照清潔規(guī)程進(jìn)行清潔后，立即進(jìn)行目測(cè)檢視，設(shè)備內(nèi)、外表面應(yīng)無(wú)可見(jiàn)殘留物。8.2.2化學(xué)殘留量檢測(cè)，淋洗法檢