藥物設計答案(總)

1、作 業(yè)0 導 論1. 名詞解釋 藥物發(fā)現(xiàn)就是新藥研究和開發(fā)的過程，包括以生命科學為基礎的某種疾病和治療靶點確定的基礎和可行性分析研究；與藥理學有關(guān)的先導物體內(nèi)外檢測的生物模型和方法學的建立，以及藥代血河安全性研究；制劑學；專利申請以及人體、試驗和上市銷售。 藥物設計僅包括基礎研究和可行性分析涉及的先導化合物發(fā)現(xiàn)過程，即通常所講的藥物設計。 受體生物體的細胞膜上或細胞以內(nèi)能與某些外來物質(zhì)結(jié)合并產(chǎn)生某種生物作用的特異性大分子結(jié)構(gòu)。 配基能與受體產(chǎn)生特異性結(jié)合（分子識別）的生物活性物質(zhì)（包括信息分子和藥物）。 合理藥物設計根據(jù)藥物發(fā)現(xiàn)過程中基礎研究所揭示的藥物作用靶點（受體），再參考其內(nèi)源性配體或天

2、然藥物的化學結(jié)構(gòu)特征，根據(jù)配體理化性質(zhì)尋找和設計合理的藥物分子，以便有效發(fā)現(xiàn)、達到和選擇性作用于靶點的又具藥理活性的先導物；或根據(jù)靶點3D結(jié)構(gòu)直接設計活性配體。 組合化學用數(shù)學組合法或均勻與混合交替輪作方式，順序同步地共價連接結(jié)構(gòu)上相關(guān)構(gòu)件，批量合成不同分子實體，不需確證單一化合物的結(jié)構(gòu)而建立有序變化的化合物庫。 高通量篩選運用計算機控制的高敏化和專一性篩選模型，對大量化合物的藥效進行微量樣品的自動化測定。 高內(nèi)涵篩選在保持細胞結(jié)構(gòu)和功能完整性的前提下，盡可能同時檢測被篩樣品對細胞的生長、分化、遷移、凋亡、代謝途徑及信號傳導等多個環(huán)節(jié)的影響，從單一實驗中獲取多種相關(guān)信息，確定其生物活性和潛在毒

3、性。 外消旋轉(zhuǎn)換將已上市的外消旋體藥物再開發(fā)成為單一對映體藥物。2. 簡答題 簡述藥物發(fā)現(xiàn)的基本階段。 共包括6個階段?；A研究階段：對疾病進行生命科學的基礎研究，發(fā)現(xiàn)致病機理確定疾病的多種靶點及相關(guān)的新化學實體(NCE)；可行性分析：考察基礎研究成果的可靠性、有效性及適應市場的價格能力；項目研究（臨床前）：以先導化合物為候選藥物，進行藥學、藥理和毒理學等方面的研究，以求發(fā)現(xiàn)可進行臨床研究的研究中新藥（IND）；非臨床開發(fā)：是根據(jù)項目研究判斷候選藥物能否做研究中新藥，并向藥物管理法定部門申請臨床研究的總體評價，也是一個決策過程。臨床研究：以人體為試驗對象，確證IND的實際應用價值，確定該IND

4、能否被新藥審評中心批準投產(chǎn)及進入市場。進行人體、試驗。注冊申請：臨床試驗確證有效后，進入注冊申請階段，獲得國家法定機構(gòu)的批準，才能上市銷售。第一章1. 簡答題 （1）化合物的三個來源。 天然產(chǎn)物的提取物； 通過組合化學合成的化合物，常以化合物組合庫的形式提供； 各研究機構(gòu)合成積累的庫存化合物。（2）組合化學的基本特點。采用不同構(gòu)件同時合成大量的不同的化合物，步驟有限，操作相對簡單，但是合成的化合物庫內(nèi)包含大量的化合物。主要特點：a. 一步生成多種產(chǎn)物。（基本特點） b. 活性篩選的高通量化（3）固相組合合成的優(yōu)缺點。優(yōu)點： 產(chǎn)物純化容易，一般只需過濾即可； 由于使用過量反應試劑，產(chǎn)物的產(chǎn)率、純

5、度較高； 容易實現(xiàn)自動化操作。缺點： 固相組合合成需要尋找簡便、高效的反應； 需要比較合適的固相載體，連接分子以及將產(chǎn)物從固相上切割的斷裂試劑選擇也是重要的考慮因素； 固相組合合成在反應過程中的監(jiān)控不如液相方便、及時。（4）固相載體的基本要求。 a. 一般為交聯(lián)狀高分子化合物，在反應溶劑中不溶解，但可溶脹； b. 化學性質(zhì)應該相對穩(wěn)定，在各步反應中呈惰性，在必要的時候，可以方便地與產(chǎn)物斷開； c.具有一定的機械強度，即抗磨、抗擠壓性能，便于快速過濾操作。（5）液相組合合成的優(yōu)點和最大困難。優(yōu)點： 不受反應類型限制，大多數(shù)文獻報道的反應均適用； 無需設計連接分子和考慮裂解條件的影響； 反應過程便

6、于跟蹤檢測； 無需切割裂解即可得到最終產(chǎn)物，比較方便，適合轉(zhuǎn)化為工業(yè)化生產(chǎn)。 最大困難：反應的后處理比較麻煩，特別是產(chǎn)物的純化工作。（6）篩選的主要內(nèi)容。建立篩選學模型，對可能成為新藥的化學物質(zhì)進行藥理活性的檢測和試驗，以求發(fā)現(xiàn)其藥用價值和臨床使用價值，為發(fā)展新藥提供最初始的依據(jù)和資料。主要包括： 藥物靶點的選擇和確認； 篩選模型和方法； 高通量及高內(nèi)涵篩選。（7）簡述靶點發(fā)現(xiàn)的確證的步驟。 構(gòu)建與疾病相關(guān)的生物分子線索，利用基因組學、蛋白質(zhì)組學及生物芯片技術(shù)等獲取與疾病相關(guān)的生物分子信息，并進行分析與鑒定； 對相關(guān)的生物分子進行功能研究，以確定候選藥物靶點的作用； 驗證靶點。（8）簡述幾種主

7、要的藥物篩選方法主要有分子水平的藥物篩選模型、細胞水平藥物篩選模型和整體動物水平的藥物篩選模型。其中分子水平的藥物篩選模型包括： 受體篩選模型； 酶篩選模型； 核酸篩選模型； 離子通道篩選模型等細胞水平藥物篩選模型適合于多成分、多靶點共同作用的藥物研究，特別是中藥的研究。整體動物水平的藥物篩選模型是藥物篩選和研發(fā)中的不可缺少的環(huán)節(jié)。2. 推導題（1）以A、B、C三種氨基酸為構(gòu)件，運用混分法進行3次混分偶合合成三肽的過程及篩選過程。（2）寫出索引組合合成過程和篩選方法。（3）寫出正交單照法經(jīng)8步反應的16種產(chǎn)物的過程。（4）寫出二進制半照法經(jīng)4步反應的16種產(chǎn)物的過程。第二章1. 名詞解釋 基于

8、功能的途徑基于功能的途徑是針對疾病所有的功能異常來進行藥物設計，從而尋找能夠?qū)惓＜毎δ苷{(diào)節(jié)回歸到正常的化合物。 基于機制的途徑針對藥物的作用機制，以藥物作用的靶點為基礎，考慮藥物與靶點的作用過程，通過靶向特異性的機制而產(chǎn)生作用，并要模擬藥物在體內(nèi)的吸收、轉(zhuǎn)運和代謝等動態(tài)過程。 基于癥狀的途徑針對疾病特異性的癥狀或生理變化來進行藥物設計，以期改善疾病的狀態(tài)、達到治療的目的。 藥物靶點的內(nèi)涵藥物作用的靶點是指具有重要生理或病理功能，能夠與藥物相結(jié)合并產(chǎn)生藥理作用的生物大分子及其特定的結(jié)構(gòu)位點。 基因敲除該技術(shù)把編碼目標蛋白的基因敲除，產(chǎn)生不再表達該蛋白的動物，研究該目標蛋白的功能，為靶點的特征

9、提供很多有用的信息。 反義技術(shù)反義技術(shù)是針對對待研究靶點的核苷酸序列，設計并合成與之互補的DNA寡核苷酸系列。2. 簡答題 簡述基于癥狀途徑的藥物設計的主要步驟。a. 建立疾病的模型，模擬所研究疾病的某些癥狀；b. 進行模型的確證 利用臨床上對該疾病有效的藥物進行驗證，以證明該模型的有效性；c. 化合物的篩選 若被篩化合物的藥效比現(xiàn)有藥物有所提高，或者兩者活性相當，但被篩化合物的毒副作用小，則可作為先導物； d. 最后進行先導物優(yōu)化 參考疾病模型篩選結(jié)果，考慮藥動學性質(zhì)和不良反應。 理想靶點的特點 藥物作用于靶點對疾病治療的有效性； 藥物作用于靶點后引起的毒副反應小； 便于篩選藥物的靶點成藥性

10、。 功能基因組學研究內(nèi)容。 研究已知基因的序列與功能的關(guān)系； 從以常規(guī)克隆為基礎的基因分析轉(zhuǎn)向以序列和功能分析為基礎的基因分離； 從單個基因的致病機制研究轉(zhuǎn)向多基因致病機制的研究； 研究正常組織與病態(tài)組織、激活組織，病態(tài)組織與被治療組織等的功能基因組和蛋白質(zhì)組的區(qū)別； 分析基因組與蛋白質(zhì)組的結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系，總結(jié)規(guī)律。 基于靶點藥物設計的主要任務。主要任務 發(fā)現(xiàn)和確證靶點的研究； 針對已經(jīng)確證的靶點進行藥物設計。 機制性靶點的優(yōu)點?；跈C制性靶點的藥物設計避免了單基因引起某種疾病的局限性，可以更廣泛地進行應用。 針對基因性靶點進行藥物設計的目的。能開發(fā)出這樣一種藥物，能選擇性地調(diào)節(jié)疾病相關(guān)基因或

11、基因產(chǎn)物的作用，而對機體中其他的基因或分子機制沒有影響。第三章1名詞解釋（1）首過效應胃腸道吸收的藥物在消化道消化液、腸道菌群、黏膜中酶與肝藥酶作用而損失的現(xiàn)象。（2）基于性質(zhì)的藥物設計化合物分子結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)與其ADME之間存在密切的了解，根據(jù)其相關(guān)性預測化合物的體內(nèi)過程，從類藥性角度設計具有適宜ADME和優(yōu)良藥動學特征的藥物的方法。（3）極性表面積極性表面積是指分子中極性原子的總表面積，是預測藥物轉(zhuǎn)運性質(zhì)的重要參數(shù)。（4）類藥性指化合物與已知藥物的相似性。2. 簡答題（1）簡述藥物在體內(nèi)的ADME過程 藥物或制劑給藥后，通過吸收由給藥部位進入體循環(huán)，經(jīng)過可逆轉(zhuǎn)運在血液、組織及器官間分布，在

12、體內(nèi)酶系統(tǒng)、體液的pH值或腸道菌叢的作用下發(fā)生代謝，結(jié)構(gòu)發(fā)生了轉(zhuǎn)變，藥物或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生相應的作用后，最后排出體外。（2）簡述藥物透過生物膜主要途徑 主要有四種 途徑： a. 被動轉(zhuǎn)運：（一般途徑）指藥物的膜轉(zhuǎn)運服從濃度梯度擴散原理即從高濃度向低濃度擴散過程。 b. 載體媒介轉(zhuǎn)運：借助生物膜上的轉(zhuǎn)運體為載體，使藥物透過生物膜而被吸收的過程為載體媒介轉(zhuǎn)運。 c. 膜動轉(zhuǎn)運：通過細胞膜的主動變形將藥物攝入細胞內(nèi)或從細胞內(nèi)釋放到細胞外的轉(zhuǎn)運過程。d. 細胞旁路轉(zhuǎn)運：指物質(zhì)通過細胞間的緊密連接中充滿水的小孔透過細胞單層膜的過程。（3）簡述膜動轉(zhuǎn)運及其方式指通過細胞膜的主動變形將藥物攝入細胞內(nèi)或從細胞內(nèi)

13、釋放到細胞外的轉(zhuǎn)運過程。膜動轉(zhuǎn)運是細胞攝取物質(zhì)的一種轉(zhuǎn)運形式。包括出胞和入胞兩種方式，其中入胞作用包括胞飲和吞噬兩種方式。（4）理想的藥物各種藥物能選擇性地進入發(fā)揮作用的靶器官，在必要的時間內(nèi)維持靶器官內(nèi)適宜濃度，充分發(fā)揮作用后，迅速排出體外，以保證藥物的有效性，同時，就盡量少向其他不必要的組織器官分布，尤其是毒性靶器官，把藥物的毒副作用限制在最低程度，保證用藥的安全性。（5）簡述主要藥物動力學參數(shù)及其在治療中的應用半衰期（t1/2）決定給藥間隔：給藥間隔大于半衰期，藥物濃度會產(chǎn)生 大的波動；小于半衰期則會產(chǎn)生藥物積累。 清除率決定給藥速度：保持藥物進入量藥物的清除量;生物利用度決定劑量調(diào)整：

14、藥物在血中達到最佳臨床效果而不引起 毒性的濃度范圍，一般處于最小有效濃度MEC和最小中毒濃度MTC之間；表觀分布容積決定負荷劑量：達到穩(wěn)態(tài)濃度所需藥物量穩(wěn)態(tài)時體內(nèi) 藥物量，即負荷劑量穩(wěn)態(tài)時藥物量 （6）簡述藥動性優(yōu)化的途徑。主要有兩條途徑：a. 通過結(jié)構(gòu)修飾改善化合物藥動學性質(zhì)，包括：降低代謝清除率；改善分布容積；改善血漿蛋白結(jié)合；調(diào)節(jié)化合物與轉(zhuǎn)運體的親和力；前體藥物b. 通過制劑方法改善藥物藥動學性質(zhì)，如制成以下制劑：固體分散體；包合物；乳劑及微乳；微囊與微球；納米粒；脂質(zhì)體 第四章1. 名詞解釋分子識別某給定受體對作用物選擇性結(jié)合并產(chǎn)生某種特定功能的過程，是分子間強烈而特殊的非共價鍵作用。

15、藥效基團一系列生物活性分子所共有的、對藥物活性起決定作用的特征結(jié)構(gòu)。能被受體所識別，與受體受點結(jié)合起關(guān)鍵作用的藥物分子的分子片斷及其三維空間位置的排布。 藥動基團藥物中參與體內(nèi)藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程的基團。本身不具有顯著的生物活性，只決定藥物的藥代動力學性質(zhì)。毒性基團產(chǎn)生的生物活性為毒性效應的基團（往往存在于病原體的化學治療藥物中）。 可分為毒性基團和潛在毒性基團兩種。藥效構(gòu)象藥物分子與受體結(jié)合時的構(gòu)象。定量構(gòu)效關(guān)系研究一組化合物的生物活性與結(jié)構(gòu)特征之間的相互關(guān)系，結(jié)構(gòu)特征以理化參數(shù)、分子拓撲參數(shù)、量子化學指數(shù)或結(jié)構(gòu)碎片指數(shù)來表示，用數(shù)理統(tǒng)計的方法進行數(shù)據(jù)回歸分析，并以數(shù)學模型表達和

16、概括出量變規(guī)律。全新藥物設計。稱從頭設計，或稱為三維結(jié)構(gòu)生成或從頭構(gòu)造法。它是根據(jù)受點的形狀和性質(zhì)要求，直接借助計算機自動構(gòu)造出形狀和性質(zhì)互補的新的配基分子三維結(jié)構(gòu)。它能提供結(jié)構(gòu)全新的具有啟發(fā)性的先導物。這是一種模建的方法，有如量體裁衣。2. 簡答題 誘導契合學說的基本要點。 i） 結(jié)晶狀態(tài)酶的受點，其形狀與底物的形狀不一定是互補的； ii） 在ES相互作用，具有柔性或可塑性的酶活性中心受底物的誘導，發(fā)生構(gòu)象變化，產(chǎn)生互補性的契合； iii）這種構(gòu)象的誘導變化是可逆的； iv）藥物與受體分子結(jié)合和解離時，也會對受體的構(gòu)象產(chǎn)生可逆變化； v）誘導契合是相互的，柔性的藥物分子也可能發(fā)生構(gòu)象的改變，

17、激動劑與受體誘導契合后，可改變受體的構(gòu)象，引起生物活性，拮抗劑也可與受 體結(jié)合，但不能誘導同樣的構(gòu)象變化。 二態(tài)模型的占領(lǐng)活化學說的基本要點。 i）把激動劑和拮抗劑對受體的作用區(qū)別為在同一個分子上的兩個不同的作用點；ii）未被藥物占領(lǐng)的受體有兩種狀態(tài)，一種是活化態(tài)R，另一種是活化態(tài)R#，兩者間存在動態(tài)平衡； iii）激動劑對R#有較高的親和力，使平衡向生成R#方向移動，拮抗劑對R受體有較高的親和力，使平衡向R方向移動； iv）由于大分子構(gòu)象的變化，當拮抗劑與受體結(jié)合，激動劑不能再與受體結(jié)合，反之亦然。 試運用二態(tài)模型的占領(lǐng)活化學說解釋激動劑和拮抗劑相反的生物效應。激動劑往往具有較強的極性，易與

18、親水的活化態(tài)結(jié)合，處于活化形式的受體可自由地在膜表面上擴散，并可與酶發(fā)生可逆性結(jié)合，從而調(diào)節(jié)、控制酶的活性。拮抗劑則含疏水基團，可與疏水性的非活化態(tài)結(jié)合，因而使受體處于靜止狀態(tài)，不能引發(fā)酶反應。 效應子與底物間的相互作用通過“鎖鑰”機理相互作用，兩者之間需形狀互補，還會發(fā)生各自的變構(gòu)作用以適應對方的構(gòu)象要求而契合；另外，在性質(zhì)上互補。 簡述全新藥物設計的步驟。第一步，定義出受體活性位點，從受體的活性部位入手，確定受體位點，在此部位可直接設計，也可推測藥物的藥效基團模型；第二步，產(chǎn)生配體分子。有多種產(chǎn)生配體的方法，無論用何種設計方法，都可得到數(shù)量極多的分子；第三步，為配體分子打分，對眾多的配體分

19、子進行能量評估，從中挑選出最好配體，選取若干高分段的分子進行下一輪研究。如圖所示： 簡述基于靶點結(jié)構(gòu)的藥物設計的類型。 全新藥物設計，包括：模板定位法，原子生長法，分子碎片法，其他方法如動力學算法、基于三維結(jié)構(gòu)的全新藥物設計等。 基于靶點結(jié)構(gòu)的虛擬篩選。 簡述基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設計的類型。3DQSAR：將藥物的理化參數(shù)和三維結(jié)構(gòu)參數(shù)與藥效擬合出定量關(guān)系，再以此關(guān)系設計新化合物；藥效基團模型法：對一系列活性化合物作3DQSAR分析研究，并結(jié)合構(gòu)象分析，總結(jié)出一些對活性至關(guān)重要的原子和基團以及空間關(guān)系，反推出與之結(jié)合的受體的立體形狀，結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，推測得到靶物質(zhì)信息，來設計新的配基分子。基于藥效基團

20、模型的三維結(jié)構(gòu)搜尋：以藥效基團模型為搜尋標準，來搜尋小分子三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，得到新配基分子。第六章1. 名詞解釋 生物電子等排體凡是有相似的物理和化學性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似生物活性的基團或分子。 前藥前藥是一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。 軟藥據(jù)藥物的代謝機理，所設計的藥物在完成治療作用后，可按預先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的代謝速率，只經(jīng)一步轉(zhuǎn)化就失去活性，斷下的碎片無毒或幾乎無毒，并不再留在體內(nèi)產(chǎn)生有害的后續(xù)反應，而被迅速排出體外，從而使藥物所期望的活性和毒性分開。 類似物設計以現(xiàn)有藥物或具有生物活性的物質(zhì)為先導物，按預定的設想經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾或改造，

21、以獲得療效比先導物更好、毒副作用更小的新藥。 治療指數(shù)半數(shù)致死量（藥量）LD50與半數(shù)有效量ED50之比：一般地，TI越大，它的安全性和有效性越有保證。2. 簡答題 簡述拼合原理的要點將兩種藥物的結(jié)構(gòu)拼合在一個分子內(nèi)，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F兼容在一個分子中，使形成的藥物或兼具兩者的性質(zhì)，強化藥理作用，減少各自相應的毒副作用；或使兩者取長補短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)調(diào)地完成治療過程。 簡述前藥的設計原則。 前藥設計的階段 a. 據(jù)所要克服的缺點，構(gòu)建前藥設計的策略； b. 確定達到最大效應或最大轉(zhuǎn)運效果的物化性質(zhì)； c. 確定前藥的載體結(jié)構(gòu)及所具有的物化性質(zhì)，在希望的靶器官釋放出原藥。 前藥應滿足的

22、標準 a. 在原藥的最適宜功能基處鍵合載體分子; b. 應當明確前藥在體內(nèi)的活化機理； c. 前藥應當在體內(nèi)定量地轉(zhuǎn)化成原藥，并且轉(zhuǎn)化的速率應足夠使在靶組織達到有效的作用濃度; d. 前藥應當容易合成與純化； e. 前藥和裂解后的載體應無生物活性。 簡述藥物評價的方法。應從它的藥效和毒性兩個方面來衡量，不能只根據(jù)藥效的強弱下結(jié)論，設法降低藥物的毒性，與提高它的藥理活性同等重要。藥效與毒性的關(guān)系，采用治療指數(shù)（TI）來表示：一般地，TI越大，它的安全性和有效性越有保證。 簡述軟類似物的設計原理。a. 整個分子是先導物的生物電子等排體，結(jié)構(gòu)極相似；b. 易代謝部分處于分子的非關(guān)鍵部位，對藥物的轉(zhuǎn)運

23、、親和力及活性的影響很小，或無影響；c. 易代謝部分能被酶水解，但分子骨架是穩(wěn)定的；d. 易代謝部分是藥物失活的主要或唯一途徑； e. 通過易代謝部分附近的立體和電性因素，控制可預測的代謝速率；f. 代謝產(chǎn)物無毒、低毒或無明顯的生物活性； g. 代謝過程不產(chǎn)生高度反應活性的中間體。 臨床用藥物存在的主要問題。 選擇性不夠； 作用強度較弱； 藥動學性質(zhì)不佳； 有毒副作用。第七章1. 名詞解釋 可逆性酶抑制劑即I與酶的結(jié)合是可逆的，形成的復合物可以部分解離回到游離的酶和抑制劑，兩者間存在一個平衡： 多底物類似物抑制劑模擬多種底物及其和酶結(jié)合的條件與要求，將兩個或多個底物的主要結(jié)構(gòu)通過共價鍵連接或采

24、用合適的基因連接成單個分子，并能達到在與酶活性部位結(jié)合時，能夠類似于酶正常的催化反應的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)要求，可能成為該酶分子特異性抑制劑。 偽不可逆抑制劑和靶酶作用以共價鍵結(jié)合的方式形成復合物EI，表面上看是不可逆抑制，但共價復合物EI都有一相當?shù)陌胨テ?，因此稱為偽不可逆抑制劑。 肽由氨基酸以酰胺鏈聚合而成的寡聚體。 假肽當多肽的一個或幾個酰胺鍵被電子等排體取代得到的擬似物就稱為假肽。2. 簡答題 比較三種可逆性酶抑制劑的特點。a. 競爭性抑制劑多數(shù)在結(jié)構(gòu)上與底物E相似，在與底物S競爭酶上的活性部位形成不活性的酶抑制劑復合物EI，減少了E與S的相互作用。競爭性抑整理用主要取決S和I的濃度，當I>>S時，則酶的活性中心全被I所占據(jù)，E不與S結(jié)合，受到抑制；I<<S時，則I不能與E結(jié)合失去抑制能力。 b. 非競爭性抑制劑酶可同時與底物S和抑制劑結(jié)合，兩者沒有競爭，非競爭性抑制劑與ES結(jié)合，形成ESI，阻斷復合物ES分解為E+P。特點是：i) I與S同E的結(jié)合部位不同，一般不結(jié)合在活性部位; i