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1、二氫吡啶介導(dǎo)的腦定向轉(zhuǎn)釋磺胺甲唑的合成摘要目的:合成二氫吡啶介導(dǎo)的腦定向轉(zhuǎn)釋磺胺甲唑藥物。方法:以磺胺甲唑和煙酸為原料,經(jīng)?;瑹N化和還原反應(yīng)制備二氫吡啶-磺胺甲唑偶聯(lián)物。結(jié)果:二氫吡啶-磺胺甲唑偶聯(lián)物及其中間體均經(jīng)波譜鑒定。結(jié)論:本文結(jié)果為深入開發(fā)腦定向轉(zhuǎn)釋抗菌藥物提供了重要參數(shù)。關(guān)鍵詞腦定向轉(zhuǎn)釋;二氫吡啶載體;磺胺甲基異唑Synthsis of brain-specific sulfamethoxazole coupling dihydropyridine carrierXiong Xiaoyun(Xiong XY),Li Jingfeng(Li JF),Mei Qibing(Mei QB
2、),et alDepartment of Pharmacology,Fourth Military Medical University,Xian 710032ABSTRACTOBJECTIVE:To synthesis brain-specific sulfamethoxazole coupling dihydropyridine carrier.METHOD:The dihydronicotinate moiety was chemically attached to the amino group of sulfamethoxazole by an amide linkages.RESU
3、LTS:The structures of dihydropyridine-sulfamethoxazole and its intermidiates have been determined by spectrums.CONCLUSION:These results provide some significant parameters to design brain-specific antibiotic drugs in the future.KEY WORDSbrain-specific delivery,dihydropyridine carrier,sulfamethoxazol
4、e靶向藥物設(shè)計(jì)的最終目標(biāo)是設(shè)計(jì)出靶向?qū)R恍运幬?,即藥物主要到達(dá)身體的特定的靶向部位;其次是設(shè)計(jì)的藥物在靶部位有效裂解并釋放出有活性的藥物分子且副作用小。80年代初Boder建立了二氫吡啶?吡啶鹽氧化還原轉(zhuǎn)釋系統(tǒng)的方法,以二氫吡啶為載體與藥物偶聯(lián),為藥物定向轉(zhuǎn)釋且緩釋于腦組織提供了一條有效途徑,成為一類藥效增強(qiáng)且毒性降低的腦靶向藥物。藥物結(jié)構(gòu)類似于煙酰胺腺嘌呤氫化二核苷(NADH),能被NADHNAD+輔酶氧化成吡啶鹽,其親水性增加,在外周組織中被迅速清除而腦中的吡啶鹽難以通過血腦屏障,被“鎖”于腦內(nèi);又因腦內(nèi)輔酶較外周少,復(fù)合物經(jīng)酶促裂解釋出藥物的速度較慢,則延長(zhǎng)其在腦部的作用時(shí)間,酶促裂解下
5、的載體也被迅速清除,毒副作用小1。人類還未完全征服細(xì)菌性腦膜炎,尤其是一些腦脊髓膜炎等中樞性感染更要求藥物脂溶性大,能有效通過血腦屏障;藥物進(jìn)入腦脊液(CSF)的濃度越高,其抑菌效力越強(qiáng)2。目前使用的抗菌藥物如磺胺類藥物在CSF中的分布濃度相對(duì)最低,不利于治療腦內(nèi)感染3。為此作者選擇磺胺甲唑(SMZ)為模型化合物,以二氫吡啶為載體設(shè)計(jì)并合成了二氫吡啶-磺胺甲唑偶聯(lián)物,其生物活性實(shí)驗(yàn)尚在進(jìn)行之中。制備路線如下。注:以上化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)波譜鑒定,數(shù)據(jù)見表1,21實(shí)驗(yàn)部分所有試劑除專門說明外均為市售,無水試劑及溶劑均按要求處理。薄層層析用青島海洋化工廠生產(chǎn)的硅膠GF254。熔點(diǎn)用b形管測(cè)定,紅外光譜用
6、P-E983G IR儀測(cè)定,核磁共振光譜用Bruker AC-E200儀測(cè)定,紫外光譜用UV-250儀測(cè)定,質(zhì)譜用日立M80A儀測(cè)定,元素分析用CARLO ERBA1106儀測(cè)定。1.1對(duì)N-(5-甲基異唑)磺酰胺苯基煙酰胺(B)的制備在無水條件下,裝好干燥裝置及氣體吸收裝置,將過量氯化亞砜加入反應(yīng)瓶中,用冰水浴冷卻到0左右,攪拌,加入7.4g(0.06mol)煙酸,并滴入57滴無水DMF,油浴緩慢升溫到77左右,回流3h,減壓蒸除socl2,得淺黃色固體即煙酰氯鹽酸鹽(A);再于冰鹽浴下加入50ml丙酮,先后滴加30ml無水三乙胺的丙酮液和10g(0.04mol)SMZ溶于70ml的丙酮液,
7、室溫反應(yīng)過夜,過濾濾液濃縮后加入91ml醋酸水溶液(冰醋酸/水=5/2),室溫?cái)嚢?h,加入25ml水,適量苯萃取水層數(shù)次,用NaHCO3粉末調(diào)酸水層pH至4.5,乙酸乙酯萃取水層,相繼用水,飽和食鹽水洗滌酯層,無水Na2SO4干燥,過濾,濾液濃縮得黃色固體,乙醇-水重結(jié)晶,得黃色晶體(B),重8.55g,mp226(dec.),收率57.6%。1.2N-甲基-3-對(duì)-N-(5-甲基異唑磺酰胺基苯基煙酰胺碘化物(C)的制備將8.45g(0.017mol)B及適量無水丙酮加入反應(yīng)瓶中,呈混懸液,攪拌,滴入過量碘甲烷,避光室溫?cái)嚢璺磻?yīng)48h,得黃色固體,過濾,無水乙醇重結(jié)晶,得黃色固體(C),重7
8、.52g,mp143145,收率67%。1.31-甲基-3-對(duì)-N-(5-甲基異唑磺酰胺基苯基氨甲酰-1,4-二氫吡啶(D)的制備于4左右將1g(2mmol)C,70ml去空氣水和30ml去空氣乙酸乙酯加入反應(yīng)瓶中,裝上盛有0.67g(7.62mol)NaHCO3和0.88g(5.05mol)Na2S2O4混合粉末的容器。水泵抽真空,通入氬氣,反復(fù)操作4次,在0左右通氬下逐次加入NaHCO3和Na2S2O4混合粉末于反應(yīng)液中,反應(yīng)2h,分取酯層,水層用去空氣乙酸乙酯萃取3次,與酯層合并,去空氣水冼2次,無水Na2SO4干燥,過濾濃縮得黃色固體D,重0.47g,mp 163165,收率62.7%
9、,充氬保存(注:SMZ為西南合成制藥廠生產(chǎn))。表1合成化合物的實(shí)驗(yàn)及分析數(shù)據(jù)Compdmp/UV/metholmax:nmIR/cm-1MSElemental analysis Found/calcdCHNB2263361,1667,1136,1324EI25ev359(M+1)C143145205,218,2703451,1684,1182,132740.9740.803.293.4010.9011.20D163165275,370FD375(M+1)表2合成化合物的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)COMPDSOLVENT1HNMR/PPMB(CD3)2CO10.12(s,1H,SO2NH),10.01(s
10、,1H,CONH),9.20(s,1H,PY環(huán)C2-H),8.82(d,1H,PYC6-H),8.37(d,1H,PY環(huán)C4-H),7.58(m,1H,PY環(huán)C5-H),6.29(s,1H,異唑環(huán)C4-H),8.117.74(2d,4H,ArH),2.37(s,3H,異唑環(huán)C5-CH3)CDMSO10.55(s,1H,SO2NH),10.29(s,1H,CONH),8.92(s,1H,PY環(huán)C2-H),8.26(d,1H,PYC6-H),8.13(d,1H,PY環(huán)C4-H),7.42(m,1H,PY環(huán)C5-H),5.25(s,1H,異唑環(huán)C4-H),6.997.10(q,4H,ArH),1.4
11、1(s,3H,異唑環(huán)C5-CH3),1.61(s,3H,NCH3)DDMSO9.62(s,1H,SO2NH),7.11(s,1H,PY環(huán)C2-H),5.87(d,1H,PY環(huán)C6-H),3.05(s,2H,PY環(huán)C4-H),4.744.67(m,1H,PY環(huán)C5-H),6.11(s,1H,異唑環(huán)C4-H),7.817.68(2d,4H,ArH),2.27(s,3H,異唑環(huán)C5-CH3),2.94(s,3H,NCH3)2結(jié)果與討論2.1本文目標(biāo)化合物的合成涉及?;磻?yīng),烴化反應(yīng)和還原反應(yīng)。由于二氫吡啶存在1,4-、1,2-、1,6-等雙鍵異構(gòu)體,選用不同的還原劑則得到不同的還原產(chǎn)物,其中Na2S
12、2O4/NaHCO3是二氫吡啶的特征還原劑4。還原反應(yīng)需嚴(yán)格控制無氧條件,即反應(yīng)試劑需脫空氣處理以及反應(yīng)前后均需惰性氣體保護(hù),否則反應(yīng)失敗。2.2目標(biāo)化合物D充氬保存,若暴露在空氣中被緩慢氧化分解。制備薄層分離出分解產(chǎn)物,經(jīng)1HNMR證實(shí)為吡啶鹽。筆者成功地將磺胺甲唑(SMZ)與二氫吡啶載體偶聯(lián);有關(guān)二氫吡啶載體將磺胺甲唑定向轉(zhuǎn)釋于腦組織的能力以及腦中的清除速率有待進(jìn)一步驗(yàn)證??傊疚牡难芯抗ぷ鳛樯钊腴_發(fā)一類新型腦定向轉(zhuǎn)釋抗菌藥物打下基礎(chǔ)。 注:全軍醫(yī)藥衛(wèi)生青年基金課題96Q089作者單位:熊曉云李景峰梅其炳,西安 710032 第四軍醫(yī)大學(xué)藥理學(xué)教研室;鐘裕國,成都 610041 華西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院參考文獻(xiàn)1Boder N,Brewster M.Problems of delivery of drugs to the brain.Pharm Ther,1983,19337.2Emil Pop,Boder N.Brain-specifi
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