2型糖尿病治療的新靶點(diǎn)(網(wǎng)絡(luò)版)

1、2 2型糖尿病治療的新靶點(diǎn)型糖尿病治療的新靶點(diǎn)腸促胰島素及類似物腸促胰島素及類似物廣州中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌科廣州中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌科翁建平翁建平 教授教授靜脈血漿葡萄糖靜脈血漿葡萄糖 (mg/dL)時(shí)間時(shí)間 (min)C肽肽 (nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0時(shí)間時(shí)間 (min)0202腸促胰素效應(yīng)腸促胰素效應(yīng)口服葡萄糖口服葡萄糖 靜脈注射葡萄糖靜脈注射葡萄糖*Mean SE; N=6; *p .05; 01-02=glucose infusion time.Nauck MA, et al. J Clin Endo

2、crinol Metab. 1986;63:492-498. 腸促胰島素效應(yīng)腸促胰島素效應(yīng)口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖的效應(yīng)比較口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖的效應(yīng)比較腸促胰島素的生理功能腸促胰島素的生理功能u腸促胰島素:l是腸道分泌的激素，可調(diào)節(jié)胰島素對(duì)攝食的反應(yīng)l進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌l幫助機(jī)體在進(jìn)食碳水化合物后產(chǎn)生適當(dāng)?shù)牟秃笠葝u素反應(yīng)u腸促胰島素產(chǎn)生的促進(jìn)胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的60左右Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2

3、929-2940. 腸促胰島素：腸促胰島素：GLP-1 及及 GIPGLP-1及GIP為體內(nèi)兩種主要的腸促胰素：l胰高糖素樣肽1 (GLP-1) 主要由位于回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞合成和分泌 作用于體內(nèi)多個(gè)部位: 胰腺 細(xì)胞和 細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等 其作用是通過特異受體介導(dǎo)的l葡萄糖依賴的促胰島素多肽 (GIP) 主要由位于十二指腸和空腸的K細(xì)胞合成和分泌的 作用部位：主要作用于胰腺 細(xì)胞; 也可作用于脂肪細(xì)胞、神經(jīng)前體細(xì)胞及成骨細(xì)胞等 其作用是通過特異受體介導(dǎo)的Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabe

4、tes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.多種因素調(diào)節(jié)多種因素調(diào)節(jié)GLP-1及及 GIP 水平水平u空腹時(shí)，體內(nèi)GLP-1及GIP水平均較低，但進(jìn)餐后迅速上升u進(jìn)食引起的腸促胰素的釋放通過多種因素介導(dǎo)l神經(jīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌因子，食物對(duì)小腸細(xì)胞直接的刺激作用u具有生物活性的GLP-1及GIP的半衰期均較短：l血漿半衰期約為2至7分鐘l主要被二肽酰肽酶4（dipeptidyl

5、 peptidase-4，DPP-4）降解Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 2型糖尿病中腸促胰島素作用減弱型糖尿病中腸促胰島素作用減弱020406080胰島素胰島素 (mU/L)0306090120 150 180時(shí)間時(shí)間 (min)*0204060800306090120 150 180時(shí)間時(shí)間 (min)*2型糖尿病患者型糖尿病患者正常人正常人靜脈注射葡萄糖靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖口服葡萄糖*與口服后的相應(yīng)值相比與口服后的相應(yīng)值相比p.05Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. 5

6、002型糖尿病中葡萄糖負(fù)荷后型糖尿病中葡萄糖負(fù)荷后GIP水平正常水平正常2型糖尿病患者型糖尿病患者 GIP (pg/mL)時(shí)間時(shí)間 (min)050010001500200025006012018002時(shí)間時(shí)間 (min)0100015002000250060120180正常人正常人010201口服葡萄糖口服葡萄糖靜脈注射葡萄糖靜脈注射葡萄糖Mean SE; N=22; 01-02=葡萄糖輸注時(shí)間。葡萄糖輸注時(shí)間。Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. GIP (pg/mL)*2型糖尿病患者餐后型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降水平下降201

7、51050060120180240時(shí)間時(shí)間 (min)進(jìn)餐進(jìn)餐GLP-1 (pmol/L)正常糖耐量正常糖耐量糖耐量受損糖耐量受損2型糖尿病型糖尿病Mean SE; N=54; * T2DM和和NGT組的差別組的差別p.05。Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. 2型糖尿病中型糖尿病中GLP-1較較GIP具有更強(qiáng)的促進(jìn)胰島素分泌的作用具有更強(qiáng)的促進(jìn)胰島素分泌的作用胰島素胰島素 (pmol/L)2型糖尿病患者型糖尿病患者030 60 90 120 150 180 2100250500750100012

8、50150017502000時(shí)間時(shí)間 (min)030 60 90 120 150 180 210025050075010001250150017502000時(shí)間時(shí)間 (min)正常人正常人低劑量低劑量 GIP 或或 GLP-1 (7-36酰胺酰胺)高劑量高劑量 GIP 或或 GLP-1 (7-36酰胺酰胺)GLP-1 (7-36酰胺酰胺)GIP高糖鉗夾高糖鉗夾Mean SE; N=18.Nauck MA, et al. J Clin Invest. 1993;91:301-307. 兩種主要的腸促胰島素的比較兩種主要的腸促胰島素的比較GLP-1GIP主要合成部位主要合成部位L 細(xì)胞細(xì)胞(回腸

9、和結(jié)腸)K 細(xì)胞細(xì)胞 (十二指腸和空腸)2型糖尿病患者中分泌減少型糖尿病患者中分泌減少是否抑制餐后胰高糖素分泌抑制餐后胰高糖素分泌是否減少食物攝入減少食物攝入是 否延緩胃排空延緩胃排空是 否促進(jìn)促進(jìn) 細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖是是促進(jìn)胰島素生物合成促進(jìn)胰島素生物合成是是Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.在在2型糖尿病的治療中，型糖尿病的治療中，GLP-1較較GIP更有治療價(jià)值更有治療價(jià)值u腸促胰島素的效應(yīng)在2型糖尿病患者中減弱u在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小lGIP的促胰島素分泌作用的減弱可能是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用

10、引起的u相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受損u因此開發(fā)提高GLP-1 水平的藥物具有重要的臨床意義Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. GLP-1的作用及其機(jī)制的作用及其機(jī)制GLP-1在人體中的效用在人體中的效用: 腸促胰島素調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制腸促胰島素調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制促進(jìn)飽脹感促進(jìn)飽脹感降低食欲降低食欲 細(xì)胞細(xì)胞:增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟肝臟: 胰高糖素水平下降胰高糖素水平下降減少肝糖輸出減少肝糖輸出細(xì)胞細(xì)胞:抑制餐后胰高糖素分泌抑制餐后胰高糖素分泌胃胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空幫助調(diào)節(jié)胃排

11、空Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.提高細(xì)胞反應(yīng)減輕細(xì)胞工作量進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌GLP-1降低高血糖的多重作用降低高血糖的多重作用uGLP-

12、1有多重作用可以降低高血糖，包括：l以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌l以葡萄糖依賴的方式抑制胰高糖素分泌l延緩胃排空l改善細(xì)胞功能l增加 細(xì)胞的量、功能，促進(jìn)胰島再生（動(dòng)物研究）另外，用GLP-1后還可以減少進(jìn)食量，降低體重Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 持續(xù)輸注持續(xù)輸注GLP-1顯著降低糖尿病患者血糖濃度顯著降低糖尿病患者血糖濃度血糖血糖 (mmol/L)時(shí)間時(shí)間 (小時(shí)小時(shí))早餐早餐午餐午餐點(diǎn)心點(diǎn)心02468101214162424681012142216生理鹽水生理鹽水 (糖尿病患者糖尿病患者)GLP-1 (糖尿病患者糖尿病患者

13、)對(duì)照對(duì)照 (正常人正常人)N=14; GLP-1 IV infusion (1.2 pmol/min/kg).Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211. 2型糖尿病患者中停止輸注型糖尿病患者中停止輸注GLP-1后血糖快速上升后血糖快速上升血糖血糖 (mmol/L)時(shí)間時(shí)間 (小時(shí)小時(shí))02468101214162424681012142216早餐早餐午餐午餐點(diǎn)心點(diǎn)心輸注輸注GLP-1停止停止GLP-1 輸注輸注GLP-1生理鹽水生理鹽水N=14; Only data of patients with T2DM shown.Rachman

14、J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211. 2型糖尿病患者中持續(xù)型糖尿病患者中持續(xù)6周皮下輸注周皮下輸注GLP-1降低降低HbA1c平均血漿葡萄糖濃度平均血漿葡萄糖濃度 (mmol/L)時(shí)間時(shí)間 (hour)25201510500123456788小時(shí)血糖譜小時(shí)血糖譜Mean SE; N=20; 僅顯示了用僅顯示了用GLP-1治療的患者的數(shù)據(jù)；治療的患者的數(shù)據(jù)； *p=.003. Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830. HbA1c平均平均 HbA1c (%)0246810129.2%7.9%*第第 0 周周第第

15、 6 周周第第0周周第第6周周-10134625300250200150100500012826104GLP-1可降低磺脲類藥物繼發(fā)性失效后的可降低磺脲類藥物繼發(fā)性失效后的2型糖尿病患者血糖型糖尿病患者血糖Mean SEM; N=10; *安慰劑與安慰劑與GLP-1組相比組相比p.0001; 注意胰島素?cái)?shù)據(jù)所用的單位刻度不同。注意胰島素?cái)?shù)據(jù)所用的單位刻度不同。Nauck MA, et al. Diabetes Care. 1998;21:1925-1931. -10123456* * *血糖血糖 ( mmol/L)胰島素胰島素 (pmol/L)IV GLP-1 或安慰劑或安慰劑IV GLP-1

16、或安慰劑或安慰劑GLP-1安慰劑安慰劑時(shí)間時(shí)間 (小時(shí)小時(shí))時(shí)間時(shí)間 (小時(shí)小時(shí))GLP-1對(duì)胰腺的影響GLP-1 在在2型糖尿病中的作用是型糖尿病中的作用是葡萄糖依賴的葡萄糖依賴的胰高糖素胰高糖素 (pmol/L)300 200 100 0 胰島素胰島素 (pmol/L)時(shí)間時(shí)間 (min)-30 060120180240*葡萄糖葡萄糖 (mg/dL)270180900-30 060120180240 * * * * * *時(shí)間時(shí)間 (min)-30 06012018024020100時(shí)間時(shí)間 (min)*安慰劑安慰劑GLP-1安慰劑安慰劑GLP-1安慰劑安慰劑GLP-1安慰劑安慰劑GLP-

17、1N=10; Mean SEM; *p.05.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744. GLP-1受體受體胰島素顆粒胰島素顆粒葡萄糖刺激胰島素分泌的機(jī)制葡萄糖刺激胰島素分泌的機(jī)制胰腺胰腺細(xì)胞細(xì)胞 ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白蛋白K/ATP通道通道電壓依賴性電壓依賴性Ca2+ 通道通道葡萄糖葡萄糖Ca2+胰島素釋胰島素釋放放Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S4

18、34-S442.葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白蛋白K/ATP通道通道電壓依賴性電壓依賴性Ca2+通道通道GLP-1受受體體cAMPATPCa2+胰島素顆粒胰島素顆粒缺乏葡萄糖時(shí)激活缺乏葡萄糖時(shí)激活GLP-1受體受體僅引起少量胰島素釋放僅引起少量胰島素釋放胰腺胰腺細(xì)胞細(xì)胞胰島素釋放胰島素釋放葡萄糖葡萄糖Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.GLP-1受受體體胰島素顆粒胰島素顆粒GLP-1的促胰島素分泌作用的促胰島素

19、分泌作用是葡萄糖依賴的是葡萄糖依賴的胰腺胰腺細(xì)胞細(xì)胞 ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白蛋白K/ATP通道通道電壓依賴性電壓依賴性Ca2+ 通道通道cAMPATPCa2+葡萄糖葡萄糖Ca2+胰島素釋胰島素釋放放Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.*磺脲類和磺脲類和GLP-1對(duì)大鼠胰島素分泌的作用比較對(duì)大鼠胰島素分泌的作用比較(體外體外)1501005010007505002500*磺脲類磺脲類GLP-

20、1Mean SEM; 數(shù)據(jù)用與數(shù)據(jù)用與5 mmol/L葡萄糖的對(duì)照組平均值相比刺激作用的葡萄糖的對(duì)照組平均值相比刺激作用的%表示；表示； *藥物與對(duì)照相比藥物與對(duì)照相比p.05; GLP-1與磺脲類藥物相比與磺脲類藥物相比p.05 。Hargrove DM, et al. Metabolism. 1996;45:404-409.安慰劑安慰劑刺激刺激%刺激刺激%胰島的胰島素分泌反應(yīng)胰島的胰島素分泌反應(yīng)5 mmol/L 葡萄糖葡萄糖胰島的胰島素分泌反應(yīng)胰島的胰島素分泌反應(yīng)15 mmol/L葡萄糖葡萄糖0GLP-1增強(qiáng)增強(qiáng)2型糖尿病患者的第一時(shí)相胰島素反應(yīng)型糖尿病患者的第一時(shí)相胰島素反應(yīng)胰島素胰島素

21、pmol/L1800750時(shí)間時(shí)間 (min)時(shí)間時(shí)間 (min)1500120090060030006004503001500-1501530456075-1501530456075葡萄糖靜脈推注葡萄糖靜脈推注葡萄糖靜脈推注葡萄糖靜脈推注沒有糖尿病的受試者沒有糖尿病的受試者糖尿病患者糖尿病患者*鹽水對(duì)照鹽水對(duì)照GLP-1-短時(shí)間用藥短時(shí)間用藥GLP-1-長(zhǎng)期間用藥長(zhǎng)期間用藥Mean SE; N=18;長(zhǎng)時(shí)間輸注長(zhǎng)時(shí)間輸注p.05;短時(shí)間輸注短時(shí)間輸注p=.33; *注意胰島素?cái)?shù)據(jù)的單位刻度不同。注意胰島素?cái)?shù)據(jù)的單位刻度不同。Quddusi S, et al. Diabetes Care. 2

22、003;26:791-798. Reprinted with permission from The American Diabetes Association.6周連續(xù)輸注周連續(xù)輸注GLP-1可改善可改善 細(xì)胞功能細(xì)胞功能GLP-1組組生理鹽水組生理鹽水組C-肽肽 (pmol/L)0100200300400500600700GLP-1組中，胰島組中，胰島素敏感性升高素敏感性升高77% (p=.002)p=.0062型糖尿病患者型糖尿病患者第第0周周第第6周周Mean SE; N=19; 變化值的組間差別變化值的組間差別 p=.02.Zander M, et al. Lancet. 2002;

23、359:824-830.GLP-1可能影響可能影響 細(xì)胞功能和細(xì)胞量細(xì)胞功能和細(xì)胞量uGLP-1能夠：l增加細(xì)胞產(chǎn)生胰島素的量 (動(dòng)物和人)l提高細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)性 (動(dòng)物和人)l抑制細(xì)胞減少/增加細(xì)胞再生 (動(dòng)物)Kjems LL, et al. Diabetes. 2003;52:380-386; Delmeire D, et al. Biochem Pharmacol. 2004;68:33-39; Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158; Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-

24、1452.大鼠糖尿病模型中大鼠糖尿病模型中GLP-1 激活激活 細(xì)胞新生細(xì)胞新生未經(jīng)處理的糖尿病大鼠未經(jīng)處理的糖尿病大鼠 用用GLP-1治療的糖尿病大鼠治療的糖尿病大鼠7天齡大鼠的胰島素免疫組化天齡大鼠的胰島素免疫組化Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.GLP-1 有助于維護(hù)人胰島的正常形態(tài)有助于維護(hù)人胰島的正常形態(tài)u胰島在無GLP-1的培養(yǎng)基中培養(yǎng)5天后組織結(jié)構(gòu)消失u到第5天, 45% 的在對(duì)照培養(yǎng)基中培養(yǎng)的胰島失去3維結(jié)構(gòu)u而含GLP-1培養(yǎng)基中培養(yǎng)的胰島在第5天僅15% 的胰島失去3維結(jié)構(gòu) (與對(duì)照相比p.01)Farilla L,

25、 et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158. 對(duì)照對(duì)照 體外試驗(yàn)中體外試驗(yàn)中GLP-1 減少減少 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi) bcl-2 水平水平 和第一天測(cè)定的值相比的和第一天測(cè)定的值相比的與對(duì)照組相比，與對(duì)照組相比，培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞中加入培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞中加入 GLP-1后，抗凋亡分子后，抗凋亡分子bcl-2的表達(dá)明顯上調(diào)的表達(dá)明顯上調(diào)(*與對(duì)照組相比與對(duì)照組相比p.01)Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.53時(shí)間時(shí)間 (天天)GLP-10501001502001*GLP-1細(xì)胞

26、內(nèi)細(xì)胞內(nèi) Caspase-3 水平水平和第一天測(cè)定的值相比的和第一天測(cè)定的值相比的培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞中加入培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞中加入GLP-1后，促進(jìn)凋亡的后，促進(jìn)凋亡的 細(xì)胞凋亡蛋白酶細(xì)胞凋亡蛋白酶-3的表達(dá)明顯下調(diào)的表達(dá)明顯下調(diào)(*與對(duì)照組相比與對(duì)照組相比p.001)Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.35時(shí)間時(shí)間 (天天)GLP-1050010001*體外試驗(yàn)中體外試驗(yàn)中GLP-1 減少減少 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡對(duì)照對(duì)照 葡萄糖依賴的胰島素分泌葡萄糖依賴的胰島素分泌GLP-1增強(qiáng)人胰島細(xì)胞對(duì)高血糖的反應(yīng)增強(qiáng)人胰島細(xì)胞對(duì)高血糖的反應(yīng)

27、第第1天天第第3天天第第5天天p0.05p0.01p0.05NSNSNS時(shí)間時(shí)間 (min)0102060010206001020600102060012345010206001234501020600123450123450123450123456 mM葡萄糖葡萄糖15 mM葡萄糖葡萄糖胰島素胰島素 U/mL/ g蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)胰島素胰島素 U/mL/ g蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)對(duì)照對(duì)照GLP-1Mean SD.Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158. Copyright 2003, The Endocrine Society . GLP-1

28、對(duì)胰腺外的作用2型糖尿病患者注射型糖尿病患者注射GLP-1延緩胃排空延緩胃排空時(shí)間時(shí)間 (min)進(jìn)食流質(zhì)進(jìn)食流質(zhì)皮下注射皮下注射 GLP-1胃容量胃容量 (mL)* *0100200300400500-300601201802403090150210安慰劑安慰劑GLP-1Mean SEM; N=7; *p.0001.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553. 平均視覺模擬評(píng)分（平均視覺模擬評(píng)分（mm）對(duì)時(shí)間（小時(shí)）作）對(duì)時(shí)間（小時(shí)）作圖的的平均曲線下面積圖的的平均曲線下面積持續(xù)持續(xù)6周輸注周輸注 GLP-1增加飽脹感減少攝食增加飽脹感減

29、少攝食時(shí)間時(shí)間 (周周)0100200300400500016*飽脹感飽脹感飽飽脹脹感感飽感飽感攝食期望攝食期望饑餓感饑餓感Mean SE; N=10; 僅顯示了用僅顯示了用GLP-1治療的患者的數(shù)據(jù)。治療的患者的數(shù)據(jù)。*第第0周與第周與第6周相比周相比 p.05 ； 第第0周與第周與第1周相比周相比p.05。Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.在重度充血性心衰患者中在重度充血性心衰患者中GLP-1對(duì)心臟的作用對(duì)心臟的作用Mean SEM. 患者有紐約心臟協(xié)會(huì)患者有紐約心臟協(xié)會(huì) III級(jí)或級(jí)或IV級(jí)充血性心衰。對(duì)照組級(jí)充血性心衰。對(duì)照組N=9 (

30、5例患者有糖尿病例患者有糖尿病); GLP-1組組 N=12 (8例有糖尿病例有糖尿病). LVEF = 左室射血分?jǐn)?shù)。左室射血分?jǐn)?shù)。Sokos GG, et al. J Card Fail. 2006;12:694-699. 米米LVEF (%)6分鐘步行距離的平均變化分鐘步行距離的平均變化050100150200250300基線基線第第5周周051015202530基線基線第第5周周左室射血分?jǐn)?shù)的平均變化左室射血分?jǐn)?shù)的平均變化(%) p.001p.001GLP-1對(duì)照對(duì)照GLP-1對(duì)急性心肌梗死和左心室功能障礙患者對(duì)急性心肌梗死和左心室功能障礙患者心臟的作用心臟的作用Mean SEM; 對(duì)

31、照組對(duì)照組 N=10; GLP-1組組 N=11 (急性心肌梗死患者急性心肌梗死患者(AMI)和和LVEF 40%的患者直接血管成形術(shù)成功后。的患者直接血管成形術(shù)成功后。LVEF = 左室射血分?jǐn)?shù)。左室射血分?jǐn)?shù)。IV用用GLP-1后后 = 72小時(shí)靜脈輸注小時(shí)靜脈輸注GLP-1后。后。 包括糖尿病和非糖尿病患者包括糖尿病和非糖尿病患者Nikolaidis LA, et al. Circulation. 2004;109:962-965.A.S.E 局部室壁運(yùn)動(dòng)評(píng)分局部室壁運(yùn)動(dòng)評(píng)分LVEF (%)局部室壁運(yùn)動(dòng)評(píng)分的平均變化局部室壁運(yùn)動(dòng)評(píng)分的平均變化0123基線基線IV用用GLP-1后后01020

32、304050基線基線IV用用GLP-1后后左室射血分?jǐn)?shù)的平均變化左室射血分?jǐn)?shù)的平均變化(%)p.01p.01GLP-1對(duì)照對(duì)照胰島素抵抗胰島素抵抗/2型糖尿病的肥胖男性患者中型糖尿病的肥胖男性患者中GLP-1增增加鈉排泄、減少超濾加鈉排泄、減少超濾肌酐清除率肌酐清除率鈉排泄量鈉排泄量 氯排泄量氯排泄量0501001502001208040001208040*mL/minmmol/180 minmmol/180 minMean SEM; N=16肥胖男性肥胖男性 (胰島素抵抗胰島素抵抗 n=12, 2型糖尿病型糖尿病 n=4); *安慰劑組和安慰劑組和GLP-1輸注組相比輸注組相比p.05 。G

33、utzwiller J-P, et al. J Clin Endrocrinol Metab. 2004;89:3005-3061. Copyright 2004, The Endocrine Society.GLP-1安慰劑安慰劑GLP-1在外周組織中的作用在外周組織中的作用Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157. Reprinted with permission from Elsevier 2007.脂肪組織脂肪組織腦腦 肝臟肝臟胰腺胰腺肌肉肌肉胃胃葡萄糖攝取和儲(chǔ)存葡萄糖攝取和儲(chǔ)存胰島素胰島素敏感性敏感性胰島素分泌胰島素分泌胰高糖素分泌胰高糖素分泌胰島素生物合成胰島素生物合成 細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡胃排空食欲神經(jīng)保護(hù)心臟保護(hù)心臟功能葡萄糖