多巴酚丁胺和腺苷對(duì)心肌血流速度和容積的影響及其評(píng)價(jià)冠脈狹窄的意義

1、    多巴酚丁胺和腺苷對(duì)心肌血流速度和容積的 影響及其評(píng)價(jià)冠脈狹窄的意義        【摘要】目的評(píng)價(jià)多巴酚丁胺和腺苷對(duì)冠脈微循環(huán)的直接效應(yīng)。方法建立8條一支冠脈（左前降支或左回旋支）輕中度狹窄的犬模型，直接冠脈內(nèi)輸注多巴酚丁胺和腺苷。采用經(jīng)外周靜脈微泡連續(xù)輸注法，在諧波和遞增性間斷超聲發(fā)射下進(jìn)行心肌聲學(xué)造影（MCE），測(cè)定微泡速度（MV）和心肌血流容積（MBV）。以放射性微球測(cè)定心肌血流量（MBF）。結(jié)果在正常冠脈供血區(qū)中，雖然兩種藥物引起MBF明顯增加靜息時(shí)

2、(1.1±0.4) ml/(min.g)；輸注多巴酚丁胺和腺苷時(shí)分別為(3.7±1.2)ml/(min.g)和(4.7±1.0)ml/(min.【關(guān)鍵詞】超聲心動(dòng)描記術(shù);冠狀動(dòng)脈疾病;多巴酚丁胺;腺苷 Effects of dobutamine and adenosine on myocardial blood velocity and volume: implications for detection of coronary stenosisBIN Jianping?, Kevin Wei, Elizabeth Le,et al（Cardiovascular

3、Division, Nanfang Hospital,the First Military Medical University, Guangzhou 510515, China）【Abstract】ObjectiveTo evaluate the direct effects of dobutamine (D) and adenosine (A) on the coronary microvasculature. MethodsEight dogs were given left main infusions of D and A. One artery (LAD or LCX) had a

4、 moderate stenosis that did not limit resting myocardial blood flow (MBF), while the other was normal. Microbubbles were administered as a constant infusion during intermittent harmonic imaging where the pulsing interval (PI) was progressively increased. Microbubble velocity (MV) and myocardial bloo

5、d volume (MBV) were derived from PI versus video intensity curves. MBF was measured using radiolabeled microspheres.ResultsBoth drugs only caused small increases in MBV (D=13%, A=17%),but very significant increases in MBF baseline=（1.1±0.4） ml/(min.g), D=（3.7±1.2）ml/(min.g), A=（4.7±1.

6、0）ml/(min.g). Increases in MBF were associated with concomitant increases in MV (baseline=5.0±0.9,D=12.3±4.1,A=13.8±4.1). Interestingly, MBF increased to a certain extent (P<0.05) in the bed supplied by the stenosis for both drugs compared with baseline, but MBV decreased (P<0.0

7、5). MV, however, increased (P<0.05). These changes were similar for D and A. The correlation between normalized MV (stenosed/normal beds) and MBF for both drugs (P<0.005,r=0.85 for D and r=0.68 for A) was good. ConclusionsA and D may have similar direct effects on the coronary microvasculature

8、 in regions supplied by both normal and stenotic arteries. A and D may be used interchangeably for the detection of CAD.【Key words】Echocardiography;Coronary disease;Dobutamine;Adenosine多巴酚丁胺和腺苷已作為負(fù)荷藥物用于冠脈狹窄的評(píng)價(jià)1-3，然而，負(fù)荷狀態(tài)下正常和異常冠脈心肌微循環(huán)的調(diào)節(jié)是一個(gè)尚未被充分認(rèn)識(shí)的復(fù)雜過(guò)程。既往研究表明，經(jīng)外周靜脈輸注兩種藥物時(shí)，它們對(duì)冠脈微循環(huán)的影響不同，引起系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)的變化也有

9、差異3。同時(shí)，系統(tǒng)性血流動(dòng)力學(xué)的變化可繼發(fā)產(chǎn)生冠脈微循環(huán)的改變4。本研究在靜息狀態(tài)下無(wú)血流限制的急性冠脈狹窄犬模型上，采用心肌聲學(xué)造影（MCE）評(píng)價(jià)多巴酚丁胺和腺苷直接冠脈內(nèi)輸注時(shí)的心肌血流速度（MV）和心肌血流容積（MBV）的變化，旨在探討兩種負(fù)荷藥物對(duì)冠脈微循環(huán)的直接效應(yīng)，為負(fù)荷藥物評(píng)價(jià)冠脈狹窄提供新的認(rèn)識(shí)。材 料 與 方 法一、動(dòng)物準(zhǔn)備8條健康雜種犬（其中雄性7只,雌性1只），體重3246 kg。首先動(dòng)物麻醉、建立人工呼吸。然后，在兩側(cè)股動(dòng)脈和股靜脈分別放置7F導(dǎo)管，用于放射微球注射時(shí)抽取血樣本,輸注微泡、藥物和液體；經(jīng)左頸靜脈放置7F漂浮導(dǎo)管于右房，監(jiān)測(cè)右房壓力。最后，開(kāi)胸、懸掛心包，

10、左房心耳切口插置7F導(dǎo)管，供注射放射性微球和監(jiān)測(cè)左房壓力用；經(jīng)左頸總動(dòng)脈放置7F導(dǎo)管于升主動(dòng)脈，監(jiān)測(cè)升主動(dòng)脈壓力；兩個(gè)微型超聲血流探頭分別放置于左前降支（LAD）和左回旋支（LCX）近端，測(cè)定冠脈血流量；自行設(shè)制的“旋轉(zhuǎn)式”縮窄器放置于LAD或LCX的主干上，在同一冠脈遠(yuǎn)端的兩個(gè)分支上分別插置兩個(gè)20-gauge的Teflon導(dǎo)管，一個(gè)用于監(jiān)測(cè)狹窄冠脈遠(yuǎn)端的壓力，另一個(gè)供在其中插置22-gauge的導(dǎo)管起支撐作用，22-gauge導(dǎo)管的尖端開(kāi)口置于左冠脈主干上，用于左主干內(nèi)輸注多巴酚丁胺和腺苷。二、MCE微泡造影劑5采用AFO150，經(jīng)外周靜脈微泡連續(xù)輸注法進(jìn)行MCE。超聲儀器采用HP公司相控

11、陣超聲系統(tǒng)（Sonos 5500），用諧波間斷超聲發(fā)射進(jìn)行超聲成像，發(fā)射頻率為 1.8 MHz, 接收頻率為 3.6 MHz。取乳頭肌中部水平左室短軸切面的超聲像。采用雙觸發(fā)的方法進(jìn)行MCE，逐漸增加兩次觸發(fā)的時(shí)間間隔（150 ms20 s）。MCE像的分析:首先分析LAD和LCX區(qū)內(nèi)的時(shí)間-強(qiáng)度曲線，用指數(shù)方程擬合5：Y=A（1e-t），其中Y為超聲發(fā)射間隔的時(shí)間t時(shí)的聲強(qiáng)度，A為平臺(tái)聲強(qiáng)度（灰階范圍0255），反映心肌血管床容積（MBV）,為微泡平均速度，反映心肌毛細(xì)血管平均血流速度（MV）。然后，對(duì)MCE超聲像進(jìn)行彩色編碼，黃橙色表示聲強(qiáng)度高，紅色表示聲強(qiáng)度低。三、MBF測(cè)定采用放射性微

12、球法測(cè)定心肌血流量(MBF)。經(jīng)左房導(dǎo)管注入鈰-141、錫-113、釕-103、鈮-95、鈧-46和鉻-51等6種不同能量窗的放射微球，同步經(jīng)恒速泵由股動(dòng)脈抽取參考血樣6。實(shí)驗(yàn)完畢后取出心臟，取與二維超聲取樣一致的左室短軸心肌片段作核素計(jì)數(shù)，測(cè)定LAD和LCX供血區(qū)的MBF。四、實(shí)驗(yàn)方案首先，在建立冠脈狹窄前，經(jīng)監(jiān)測(cè)狹窄冠脈遠(yuǎn)端壓力的20-gauge Teflon導(dǎo)管，注射Albunex造影劑，以判定該冠脈的供血范圍；然后，每條犬分別建立靜息狀態(tài)無(wú)血流限制性的兩種程度不同的冠脈狹窄，冠脈狹窄的程度根據(jù)跨狹窄區(qū)的壓力階差判定，壓力階差等于主動(dòng)脈壓減去狹窄冠脈遠(yuǎn)端壓。在靜息、多巴酚丁胺2.0 g/

13、(kg.min)和腺苷5.0 g/(kg.結(jié)果一、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)與靜息狀態(tài)相比，經(jīng)冠脈內(nèi)輸注多巴酚丁胺和腺苷時(shí)，除多巴酚丁胺引起輕微的心率增快外(P<0.05），其余各系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)均無(wú)明顯變化（表1）。在靜息狀態(tài)下，平均跨冠脈狹窄區(qū)壓力階差為(16±5) mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；多巴酚丁胺和腺苷負(fù)荷時(shí)，平均跨冠脈狹窄區(qū)壓力階差分別為(23±7)mm Hg和(25±8)mm Hg，兩者間比較無(wú)顯著性差異，但均較靜息狀態(tài)時(shí)大（P<0.01）。狀態(tài)心率(次/min)主動(dòng)脈平均壓(mm Hg)左房壓(mm Hg)右房壓(mm H

14、g)靜息113±1497±1513.4±2.16.6±1.2多巴酚丁胺130±16?102±1314.6±2.57.3±2.0腺苷111±1394±1414.7±4.27.4±2.3     注:與靜息比較,? P<0.05 二、MBF和MCE表2示在靜息狀態(tài)下，狹窄和正常冠脈供血區(qū)MBF之間無(wú)顯著性差異，表明靜息狀態(tài)下狹窄冠脈無(wú)血流限制；MCE測(cè)定的A（相當(dāng)于MBV）和（相當(dāng)于MV），兩供血區(qū)之間亦無(wú)差異。表2多巴酚丁胺和腺苷對(duì)

15、MBF和MCE各參數(shù)的影響狀態(tài)例數(shù)狹窄冠脈正常冠脈異常/正常MBFg/(kg.min)AMBFg/(kg.min)AMBFA靜息161.1±0.342.0±6.04.8±1.11.1±0.442.0±6.05.0±0.91.0±0.21.0±0.11.0±0.2多巴酚丁胺161.9±0.7?35.0±10.0?7.0±2.8?3.7±1.2?48.0±11.0?12.3±4.1?0.5±0.2?0.7±0.1?0.6±

16、;0.2?腺苷161.9±0.7?34.0±6.0?6.4±1.7?4.7±1.0?50.0±9.0?13.8±4.1?0.4±0.1?0.7±0.1?0.5±0.1?     注:與靜息比較,?P<0.05;MBF-心肌血流量,MCE-心肌聲學(xué)造影,A-平臺(tái)聲強(qiáng)度,-微泡平均速度多巴酚丁胺和腺苷負(fù)荷時(shí)，在正常冠脈供血區(qū)中，兩種藥物均引起MBF明顯增加，靜息時(shí)(1.1±0.4)ml/(min.g),輸注多巴酚丁胺和腺苷時(shí)分別為(3.7±1.

17、2)ml/(min.g)和(4.7±1.0) ml/(min.1多巴酚丁胺負(fù)荷狀態(tài)下,狹窄和正常冠脈供血區(qū)微泡速度()比值與相應(yīng)MBF比值的關(guān)系     2腺苷負(fù)荷狀態(tài)下,狹窄和正常冠脈供血區(qū)微泡速度()比值與相應(yīng)MBF比值的關(guān)系討論在生理?xiàng)l件下，MBF的變化主要是通過(guò)300 m的微血管（特別是微小動(dòng)脈）的舒縮來(lái)實(shí)現(xiàn)，而毛細(xì)血管不參與調(diào)節(jié)。當(dāng)輕中度冠脈狹窄（小于內(nèi)徑的85%）時(shí)，由于狹窄遠(yuǎn)端的微血管擴(kuò)張，靜息MBF可保持在正常水平。當(dāng)心肌耗氧量增加時(shí)，通過(guò)冠狀微血管的舒張，MBF可代償性增加4,7。研究表明，在運(yùn)動(dòng)或正性肌力藥物作用下，心肌耗氧

18、量明顯增加時(shí)，MBV的增加可達(dá)1.6倍8，正常情況下90%以上的MBV由毛細(xì)血管構(gòu)成9，故在心肌耗氧量明顯增加時(shí)，毛細(xì)血管的容積亦可能發(fā)生了變化。由于毛細(xì)血管不能舒張，因此MBV的增加只可能通過(guò)毛細(xì)血管的征募（recruitment）來(lái)實(shí)現(xiàn)4。如果這種假設(shè)成立，測(cè)定MBV對(duì)于探討毛細(xì)血管征募的調(diào)控有重要意義。我們既往的研究顯示，經(jīng)外周靜脈輸注多巴酚丁胺和潘生丁時(shí)，多巴酚丁胺引起MBV的增加較潘生丁明顯，考慮可能機(jī)制為多巴酚丁胺引起心肌氧耗的增加較潘生丁大1。本研究直接經(jīng)冠脈內(nèi)輸注多巴酚丁胺和腺苷，以排除系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)因素對(duì)冠脈微循環(huán)的影響，結(jié)果顯示：在正常冠脈供血區(qū)中MBF數(shù)倍地增加，而MBV

19、僅增加15%左右，同時(shí)，MV增加的程度與MBF相一致。因此，這增加的15%左右的MBV不是由于心肌內(nèi)毛細(xì)血管的征募，而是由于心肌微小血管的擴(kuò)張所致，Wei等2的實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持這一觀點(diǎn)。結(jié)果表明，若非組織氧耗增加誘發(fā)的MBF增加，在毛細(xì)血管這一層面上，是紅細(xì)胞的平均通過(guò)率增加而非功能性毛細(xì)血管的增多。本研究結(jié)果還顯示，在狹窄冠脈供血區(qū)中，雖然兩種藥物引起MBF增加，但MBV反而下降，這種現(xiàn)象發(fā)生的確切機(jī)制目前尚不十分清楚，可能機(jī)制是：由于在擴(kuò)張劑負(fù)荷藥物作用下冠脈狹窄遠(yuǎn)端的微小血管明顯擴(kuò)張，導(dǎo)致毛細(xì)血管前壓力和毛細(xì)血管后壓力均明顯降低，為保持毛細(xì)血管內(nèi)壓力的恒定，只有增加毛細(xì)血管的阻力；毛細(xì)血管只

20、能通過(guò)關(guān)閉或(和)內(nèi)徑減小來(lái)實(shí)現(xiàn)毛細(xì)血管阻力的增加，因此MBV下降10?？傊?，負(fù)荷狀態(tài)下正常和異常冠脈心肌微循環(huán)的調(diào)節(jié)是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程；無(wú)創(chuàng)的MCE可評(píng)價(jià)心肌血流速度和心肌血流容積，對(duì)研究心肌微循環(huán)的調(diào)節(jié)有重要價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，冠脈內(nèi)直接輸注多巴酚丁胺和腺苷時(shí)，兩種藥物對(duì)狹窄和正常冠脈供血區(qū)微循環(huán)的影響相似。因此，經(jīng)外周靜脈輸注時(shí)，兩種藥物引起不同的冠脈微循環(huán)效應(yīng)，可能是由于系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)變化所致，表明兩種藥物可在冠脈狹窄的評(píng)價(jià)中交互使用。這些結(jié)果對(duì)于負(fù)荷狀態(tài)下心肌微循環(huán)調(diào)節(jié)的認(rèn)識(shí)有重要的臨床和理論價(jià)值。資助項(xiàng)目:本課題系在Dr. Kaul實(shí)研室完成，受美國(guó)衛(wèi)生部基金部分資助（R01-HL

21、48890）和中國(guó)國(guó)家自然科學(xué)基金部分資助（39870329）作者單位:賓建平（510515廣州,第一軍醫(yī)大學(xué)南方醫(yī)院心內(nèi)科）劉伊麗（510515廣州,第一軍醫(yī)大學(xué)南方醫(yī)院心內(nèi)科）Kevin Wei（美國(guó)弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心心內(nèi)科）Elizabeth Le（美國(guó)弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心心內(nèi)科）Matthew Coggins（美國(guó)弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心心內(nèi)科）Sanjiv Kaul（美國(guó)弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心心內(nèi)科）參考文獻(xiàn)1，Bin JP, Wei K, Pelberg RA, et al. Disparate effects of dobutamine and dipyridamole on myo

22、cardial blood volume: implication for stenosis detection by myocardial contrast echocardiography. Circulation, 1998,98 (Suppl I):I-291.2，Wei K, Jayaweera AR, Firoozan S, et al. Quantification of myocardial blood flow with ultrasound-induced destruction of microbubbles administered as a constant veno

23、us infusion. Circulation, 1998,97:473-483.3，Iskandrian AS, Verani MS, Heo J. Pharmacologic stress testing: mechanism of action, hemodynamic responses, and results in detection of coronary artery disease. J Nucl Cardiol, 1994,1:94-111.4，Kaul S, Jayaweera AR. Coronary and myocardial blood volumes:non-

24、invasive tools to assess the coronary microcirculation? Circulation, 1997,96:719-724.5，Wei K, Jayaweera AR, Linka A, et al. Basis for detection of stenosis using venous administration of microbubbles during myocardial contrast echocardiography:bolus or continuous infusion? J Am Coll Cardiol, 1998,32:252-260.