多巴胺乙酰膽堿動態(tài)平衡在帕金森病發(fā)病中研究進展

1、多巴胺/乙酰膽堿動態(tài)平衡在帕金森病發(fā)病中研究進展         10-09-13 11:00:00     作者：楊虹 張莉萍 魏桂榮    編輯：studa20【關鍵詞】  乙酰膽堿；多巴胺；帕金森病帕金森病(PD)是一種慢性退行性神經(jīng)變性疾病，其發(fā)病是多因素導致黑質致密部的多巴胺(DA)神經(jīng)元變性缺失，引起DA含量降低，造成乙酰膽堿系統(tǒng)功能相對亢進，臨床出現(xiàn)肌張力增高，運動減少等運動癥狀，因此目前治療包括抗膽堿能藥物和改

2、善DA遞質功能藥物。本文對乙酰膽堿代謝以及DA/乙酰膽堿平衡在PD發(fā)病中的作用研究進展進行綜述。    1  乙酰膽堿    中樞膽堿能神經(jīng)元主要位于前腦基底部，其纖維投射到包括大腦皮質的諸多結構。乙酰膽堿是一種重要的神經(jīng)遞質，神經(jīng)末梢胞漿中的膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙酰化酶的作用下合成乙酰膽堿并從胞漿中轉運入囊泡內，與囊泡蛋白和三磷酸腺苷(ATP)共存。當神經(jīng)沖動到達神經(jīng)末梢引起突觸前膜去極化到一定程度時，電壓門控的鈣通道開放，胞外鈣離子向胞內轉移，鈣離子促進囊泡與突觸前膜的接觸，融合，胞裂，釋放乙酰膽堿至突觸間隙，通過作用

3、于毒蕈堿和(或)煙堿受體及受體后的信號傳遞，參與各種生理功能。當乙酰膽堿與受體分開后，迅速被間隙內的乙酰膽堿酯酶水解成膽堿和乙酸。部分乙酰膽堿與突觸前膜自身受體結合，調節(jié)乙酰膽堿的釋放。突觸間隙內的膽堿能重吸收入神經(jīng)末梢進行再利用，其攝取過程是乙酰膽堿合成的限速因素。    2  DA    DA是某些周圍神經(jīng)纖維以及許多中樞神經(jīng)元(黑質、中腦、腹側蓋區(qū)、下丘腦)的重要神經(jīng)遞質，DA能神經(jīng)元在攝取酪氨酸后,將其轉化為3,4雙羥苯丙氨酸(多巴),這是通過酪氨酸羥化酶的作用，然后又通過多巴脫羧酶的作用生成DA。經(jīng)釋放后,DA與D

4、A能受體起相互作用,剩余的DA被主動重攝取進入突觸前神經(jīng)元。酪氨酸羥化酶與單胺氧化酶對神經(jīng)終端內的DA水平起著調節(jié)作用。    現(xiàn)認為PD是因紋狀體內缺乏DA所致，主要病變在黑質紋狀體DA能神經(jīng)通路。黑質中DA能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達紋狀體(尾核及殼核)，其末梢與尾殼核神經(jīng)元形成突觸，以DA為遞質，對脊髓前角運動神經(jīng)元起抑制作用。同時尾核中也有膽堿能神經(jīng)元，與尾殼核神經(jīng)元所形成的突觸以乙酰膽堿為遞質，對脊髓前角運動神經(jīng)元起興奮作用。正常時兩種遞質處于平衡狀態(tài)，共同調節(jié)運動機能。PD因黑質有病變，DA合成減少，使紋狀體內DA含量降低，造成黑質紋狀體通路DA能神經(jīng)功能

5、減弱，而膽堿能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢，因而產(chǎn)生PD的張力增高癥狀。    3  DA/乙酰膽堿的相互作用、動態(tài)平衡及重塑作用    研究13發(fā)現(xiàn)從DA神經(jīng)元緩慢缺失到出現(xiàn)PD典型臨床癥狀需要一段相當長的時間，表明存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的代償機制，并認為DA/乙酰膽堿的動態(tài)平衡是其中的關鍵。Arruda4認為PD發(fā)病的根本原因就是黑質DA神經(jīng)元丟失以及隨后發(fā)生的DA/乙酰膽堿濃度比例失衡。黑質DA神經(jīng)元緩慢丟失到超過50%才出現(xiàn)臨床癥狀，從數(shù)量累計方面表明黑質紋狀體系統(tǒng)可以通過不斷的自身調節(jié)，重塑DA/乙酰膽堿的平衡。文獻報道57大鼠給

6、予6羥基DA(6OHDA)黑質內定向注射損傷后2 w，至少有40%60%黑質酪胺酸羥化酶陽性細胞缺失，此時黑質紋狀體DA含量平均減少63%，大鼠出現(xiàn)行為改變多在注射后2 w，由此推斷，PD發(fā)病在一個相當長的時間段依賴中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身調節(jié)作用，動態(tài)重塑DA/乙酰膽堿的平衡。傳統(tǒng)的觀念認為6OHDA定向注射PD動物模型中6OHDA選擇性損傷DA神經(jīng)元，在模型成功前，殘余的DA神經(jīng)元可以通過加強合成DA和減少DA的滅活來達到補償維持DA/乙酰膽堿的平衡。Apicella8通過二次不同側黑質紋狀體損傷的猴模型的行為學觀察發(fā)現(xiàn)，DA/乙酰膽堿動態(tài)平衡重塑自身調節(jié)與剩余完整的DA能神經(jīng)元無關；當DA能神經(jīng)

7、元丟失達90%時，猴表現(xiàn)動作啟動潛伏期逐漸延長，仍能完成動作，而DA能神經(jīng)元丟失少于90%，猴行為可完全恢復正常。再次證明DA/乙酰膽堿平衡是一個動態(tài)的不斷修正重塑的自身調節(jié)過程。乙酰膽堿和DA都在黑質細胞樹突中合成及釋放,二者之間調控的關系還不為所知。Lacroix9通過高效液相色譜儀，采用質譜法發(fā)現(xiàn)選擇性DA D3受體拮抗劑SB277011A、SB414796A予以大鼠腹腔注射能增加大鼠皮質乙酰膽堿含量。近年來由于神經(jīng)遞質學說的研究，認為紋狀體中乙酰膽堿能神經(jīng)元和DA能神經(jīng)元可能有相互拮抗作用。DA本身對紋狀體突觸后結構有抑制效能，PD患者的突觸處DA減少或消失，則這種抑制作用被消除，以至

8、紋狀體中乙酰膽堿能神經(jīng)元的功能會過度活化。研究發(fā)現(xiàn)DA神經(jīng)末梢的膽堿受體的存在能加強基礎DA的釋放，Quarta10通過大鼠活體微透析發(fā)現(xiàn)在紋狀體腹側部注射煙堿能產(chǎn)生細胞外DA水平顯著增加，這種作用能被同步注射的非(7)nAch受體拮抗劑二氫刺酮堿或D(23)受體激動劑吡奎羅所阻斷，在紋狀體腹側部注射D(23)受體拮抗劑雷氯必利也能產(chǎn)生顯著的細胞外DA水平增加，這種作用能被同步注射的非(7)nAch受體拮抗劑二氫刺酮堿阻斷。從而得出結論DA能神經(jīng)末稍的DA D2自身受體和煙堿樣受體能調節(jié)紋狀體DA釋放。研究6OHDA損傷的紋狀體發(fā)現(xiàn)11,DA神經(jīng)末梢表達452，462(3) 和62(3)，非D

9、A神經(jīng)結構表達242，或二者都表達42?；诖税l(fā)現(xiàn)，研制nAChR配體選擇性作用于紋狀體DA神經(jīng)末梢有可能成為治療PD的一個新途徑。有實驗12發(fā)現(xiàn)在體控制DA的合成及存儲對自發(fā)性膽堿脂酶的釋放也有很大影響，且黑質區(qū)神經(jīng)元細胞外DA的濃度觸發(fā)了膽堿脂酶的釋放。研究13發(fā)現(xiàn)PD患者紋狀體中膽堿脂酶活性顯著降低，但乙酰膽堿合成酶活性完全正常，而且有關乙酰膽堿的M受體數(shù)量也和正常組織無差異。近來，很多實驗證據(jù)表明DA、乙酰膽堿在中樞存在密切聯(lián)系并相互作用。Bymaster14用基因定位技術通過M15敲除小鼠研究M膽堿能系統(tǒng)的生理功能，發(fā)現(xiàn)M1 mAChR調節(jié)海馬和皮質的神經(jīng)遞質信號傳導；M2 mACh

10、R調節(jié)M激動劑誘導的心動過緩、震顫、低溫及在部分腦區(qū)抑制乙酰膽堿的釋放；M3 mAChR 參與內分泌系統(tǒng)，平滑肌的收縮，瞳孔擴大和體重增加；M4亞型受體調節(jié)運動通路中DA活性并且是紋狀體抑制性的自身受體；M5亞型參與調節(jié)中樞DA功能和腦血管的張力。另外體外神經(jīng)遞質釋放試驗說明位于DA神經(jīng)末梢的M5受體能易化紋狀體中M激動劑誘導的DA的釋放，與紋狀體內分布的DA能神經(jīng)元均能表達M5受體的觀察結果是一致的。另外還發(fā)現(xiàn)嗎啡的戒斷癥狀在M5/小鼠明顯的減輕了，并且納洛酮誘導的嗎啡戒斷癥狀中的身體和心理成分也削弱了，因此提示這些行為的缺陷可能與中腦邊緣系統(tǒng)的M5受體缺乏有關，其作用是刺激accumben

11、s核中DA的釋放15。Jensen16用M5敲除小鼠實驗也得到了相似的結果，說明M5受體在可卡因加強和戒斷過程中有重要作用。M5受體可能參與調節(jié)多種重要的生理和藥理學功能，為治療藥物的成癮性和某些腦血管疾病提供了新方向。Laplante17研究海馬腹側興奮性損傷大鼠前額皮質層乙酰膽堿釋放的DA能調節(jié)，結果顯示給予D1樣受體激動劑能明顯增加前額皮層乙酰膽堿的釋放，并且放射自顯影現(xiàn)實在前額皮質的邊緣下區(qū)有選擇性的M1樣結合位點的增多。Matsubayashi18等人用膜片鉗和單個細胞技術研究快速分離的大鼠黑質細胞突觸后的7和42 nAChR誘導黑質DA神經(jīng)元的興奮。結果顯示煙堿能直接作用于42，7產(chǎn)生3種內向電流導致黑質DA神經(jīng)元興奮增加DA的釋放。說明DA黑質神經(jīng)元中，至少通過42和7兩種突觸后煙堿受體接受興奮性的膽堿能信號輸入。Wu19也用實驗證明7亞單位和功能性7 nAChR在大鼠中腦DA