密度泛函法研究抗腫瘤鈷配合物Co(bpy)2L3+,Co(phen)2L3+ (L=ip, ……

1、密度泛函法研究抗腫瘤鈷配合物密度泛函法研究抗腫瘤鈷配合物Co(bpy)2LCo(bpy)2L3+,3+,Co(phen)2LCo(phen)2L3+3+ (L=ip,(L=ip, pip)pip)的構(gòu)效關(guān)系的構(gòu)效關(guān)系【摘要】【摘要】目的 對(duì)系列抗腫瘤鈷配合物Co(bpy)2L3+、Co(phen)2L3+(L=ip, pip) 的幾何及電子結(jié)構(gòu)與其抗腫瘤活性的關(guān)系進(jìn)行理論計(jì)算研究。方法 在 B3LYP/LanL2DZ 水平上，采用量子化學(xué)密度泛函(DFT) 法進(jìn)行計(jì)算。結(jié)果 具有較大面積的插入配體，及較低的 HOMO 與 LUMO 軌道能量間隙（L-H）有利于配合物與 DNA 的作用，從而增加

2、配合物的抗腫瘤活性。結(jié)論 計(jì)算結(jié)果可為這類抗腫瘤配合物的分子設(shè)計(jì)與合成提供理論參考。【關(guān)鍵詞】【關(guān)鍵詞】密度泛函法；電子結(jié)構(gòu)；抗腫瘤活性；鈷配合物Abstract:Objective Theoretical studies on the relationshipbetween geometric structures, electronic structures and antitumoractivities of a series of anticancer cobalt(III) complexes ofCo(bpy)2L3+andCo(phen)2L3+(L=ip, pip) were

3、carried out.Method The electronic structures and related properties of the twocomplexes were studied using the density functional theory (DFT)method at B3LYP /LanL2DZ level. Results The complexes with largerconjugative planar areas, lower energy differences LH betweenLUMOs and HOMOs were advantageou

4、s to improve their DNAbindingaffinities, thereby, increase the antitumor activities of complexes.Conclusion The structureactivity relationship of this series ofanticancer cobalt(III) complexes had been discussed. The calculationresults could be useful as theoretical references for synthesis anddesig

5、n of the analogous antitumor complexes.Key words:density functional theory (DFT); electronic structures;antitumor activity; Cobalt(III) complexes自 1969 年順鉑（DDP，順式二氯二氨合鉑）被發(fā)現(xiàn)對(duì)腫瘤有強(qiáng)烈抑制作用以來，各國科學(xué)家投入大量工作研究合成了一批鉑類抗腫瘤藥物，從而開辟了金屬配合物抗癌藥物研究的新領(lǐng)域1-3。第一論文范文網(wǎng) 編輯。很多報(bào)道認(rèn)為大部分抗腫瘤藥物都是以 DNA 為靶標(biāo)，藥物分子與 DNA 的相互作用可引起細(xì)胞內(nèi) DNA 損傷

6、，并抑制其復(fù)制，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡3,4。因此，金屬配合物與靶分子 DNA 的鍵合是其具有藥物活性的基礎(chǔ)。藥物分子與DNA 的結(jié)合分為共價(jià)結(jié)合和非共價(jià)結(jié)合，其中非共價(jià)結(jié)合又可以分為靜電結(jié)合、溝面結(jié)合和插入結(jié)合。一些具有平面芳香稠環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物分子正是通過插入 DNA 令其構(gòu)象發(fā)生改變，使其不能復(fù)制，從而顯出抗腫瘤活性的，如抗癌藥物阿霉素（adriamycin）就是典型的插入劑。釕、鈷類八面體多吡啶配合物結(jié)構(gòu)相似，具有獨(dú)特的 DNA 鍵合能力、良好的電化學(xué)、光化學(xué)性能和豐富的譜學(xué)性質(zhì)，在 DNA 結(jié)構(gòu)探針、DNA 斷裂試劑及抗腫瘤藥物等方面都有著廣泛的應(yīng)用，目前已成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)5,6。雖然目

7、前該類配合物的抗腫瘤機(jī)理還不十分清楚，但有研究表明，配合物與 DNA的結(jié)合并致其損傷是其抗腫瘤活性的重要原因之一7。因而對(duì)過渡金屬多吡啶類配合物的插入配體進(jìn)行設(shè)計(jì)和修飾并研究其與 DNA 的鍵合規(guī)律，成為生物無機(jī)化學(xué)研究的熱點(diǎn)。量子化學(xué)研究可從分子的電子結(jié)構(gòu)水平上探索其結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系，對(duì)指導(dǎo)藥物分子設(shè)計(jì)、合成及其與 DNA 的作用機(jī)理分析具有重要的意義。 本文采用密度泛函法（DFT）8對(duì)具有抗腫瘤活性的Co(bpy)2L3+、Co(phen)2L3+(L=ip, pip)系列配合物與 DNA 的相互作用規(guī)律進(jìn)行研究，探討其幾何結(jié)構(gòu)、電子結(jié)構(gòu)特征與抗腫瘤活性的關(guān)系，為研究

8、該類配合物的抗癌機(jī)理及進(jìn)一步的藥物分子設(shè)計(jì)提供理論依據(jù)。1 1計(jì)算模型與方法計(jì)算模型與方法如圖 1，Co3+與兩個(gè)聯(lián)吡啶(bpy)和一個(gè)咪唑并4,5f1,10鄰菲咯啉(ip)或一個(gè) 2苯基咪唑并4,5f1,10鄰菲咯啉(pip)通過雙氮配位分別形成八面體配合物 1(Co(bpy)2ip3+) 或配合物 2(Co(bpy)2pip3+)；Co3+與兩個(gè) 1,10-鄰菲咯啉(phen)和一個(gè) ip 或一個(gè) pip 配體通過雙氮配位分別形成配合物 3(Co(phen)2ip3+) 或配合物 4(Co(phen)2pip3+)。配合物 14 均無對(duì)稱性，把環(huán)平面較大的配體 ip 和 pip 稱為主配體

9、或插入配體，而把環(huán)平面較小的配體 bpy 和 phen 稱為輔助配體。第一論文范文網(wǎng)WWW.11665.COM 整理。運(yùn)用 G03 量子化學(xué)程序包9，在密度泛函 B3LYP/LanL2DZ10,11基組水平上，對(duì)配合物 14 進(jìn)行全幾何優(yōu)化計(jì)算。因配合物中心離子的外層電子結(jié)構(gòu)為 d6，屬低自旋，故按單重態(tài)計(jì)算。2 2計(jì)算結(jié)果計(jì)算結(jié)果2. 1計(jì)算所得的配合物的幾何結(jié)構(gòu)表 1 中列出了配合物 14 的主要鍵長和鍵角的計(jì)算結(jié)果。因四個(gè)配合物的單晶結(jié)構(gòu)至今未見報(bào)道，為了比較，把母體配合物 0Co(phen)33+ 12的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也列于表 1 中。由表 1 可見，計(jì)算的配位鍵長比實(shí)驗(yàn)值略長，例如，配位鍵

10、長 CoN 比相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)鍵長略長 2%，而 CC(N)鍵長比相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)鍵長略長 1%，鍵角的誤差較小，只有 0.2%。從表 1 幾何數(shù)據(jù)比較可以推斷 DFT法計(jì)算的幾何構(gòu)型是可信賴的，可用于進(jìn)一步進(jìn)行電子結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系研究。另外，從表 1 還可以看出，配合物 2、4 的主配體中的二面角（N1C2C3C4，見圖 1）接近于 0，說明配體 ip、pip 是一個(gè)近似平面的大共軛體系。2. 2配合物的前沿分子軌道組成與分布前沿分子軌道特別是最高占據(jù)分子軌道(HOMO)和最低未占據(jù)分子軌道(LUMO)對(duì)配合物的光譜性質(zhì)和化學(xué)反應(yīng)起著十分重要的作用。為了形象地表示前沿分子軌道的組成特征，用 Molden

11、3.8 作出了配合物 14 的軌道立體界面圖，如圖 2 所示。從圖 2 可以看出，系列鈷配合物Co(bpy)2L3+，Co(phen)2L3+(L=ip, pip)前沿分子軌道的共同特征是它們的 HOMO 及NHOMO 組成主要來自主配體 ip 和 pip 的末端環(huán)上，LUMO 組成主要來自中心離子(Co)的 d 軌道。2. 3配合物的前沿分子軌道能量計(jì)算的系列鈷配合物的前沿分子軌道能量及相應(yīng)的能量間隙列于表 2。從表 2 可以看出，雖然以 pip 為主配體的配合物的 LUMO 軌道能量比以 ip 為主配體的配合物的 LUMO 軌道能量稍高，但配合物 2、4 的前沿分子軌道能量間隙（LH）比配

12、合物 1、3 的小得多。表 1配合物 14 計(jì)算的主要的鍵長和鍵角及二面角（略）CoNm：中心原子 Co 與主配體（ip, pip）間的平均配位鍵長；CoNco：中心原子 Co 與輔助配體（bpy, phen）間的平均配位鍵長； CC(N)m：主配體骨架上的平均鍵長；CC(N)co：輔助配體間的平均鍵長;m ：Co 原子與主配體中兩個(gè) N 原子間的配位鍵角；co：Co 原子與輔助配體中兩個(gè) N 原子間的配位鍵角;：二面角 N1C2C3C4。表 2配合物 14 的一些前沿分子軌道能量（略）2.4配合物的構(gòu)效關(guān)系鈷配合物Co(bpy)2L3+，Co(phen)2L3+ (L=ip, pip)與 C

13、TDNA 的鍵合常數(shù)及對(duì)人體白血病細(xì)胞株 HL60 活性數(shù)據(jù)如表 3 所示13-15，其中IC50 表示抑制癌細(xì)胞 50生長的藥物濃度，配合物的 IC50 越小，其抗腫瘤活性越高。由表 3 可見，配合物的抗癌活性（A）順序可表示為 A(2)A(1)，A(4)A(3)；本系列配合物 14 都有比較大的鍵合常數(shù)，其與 CTDNA 的鍵合能力為B(2)B(1)，B(4)B(3)，因配合物主配體（ip，pip）具有近似的平面結(jié)構(gòu)，所以，該系列配合物都可以和 DNA 以插入方式鍵合。表 3配合物 14 與CTDNA 的鍵合常數(shù) Kb 及對(duì)人白血病細(xì)胞株 HL60 的抗腫瘤活性（略）3 3討討 論論藥物分

14、子本身或其共軛配體以插入或半插入方式與 DNA 鍵合時(shí)存在著-堆積作用（即型軌道之間的弱相互作用）3,16。大量研究也已經(jīng)表明DNA 分子是一個(gè)電子給予體，插入性配合物或配體是電子接受體17,18。因此，多吡啶金屬配合物分子中插入配體的平面性、平面面積，以及最低空軌道（LUMO）及前沿分子軌道能量間隙（L-H）等，通常被認(rèn)為是影響配合物與DNA 鍵合的重要因素。根據(jù)上面的觀點(diǎn)及計(jì)算得到的配合物的幾何及電子結(jié)構(gòu)與性質(zhì)， 我們可定性討論本系列配合物 14 的結(jié)構(gòu)與抗腫瘤活性的關(guān)系。第一論文范文網(wǎng) 整理。首先，根據(jù)前線分子軌道理論19，當(dāng)兩個(gè)分子存在軌道相互作用時(shí)，起主要作用的是兩個(gè)分子的前線軌道。

15、日本學(xué)者 Kurita 等18采用 DFT 方法對(duì)雙螺旋 DNA 堿基對(duì)模型（CG/CG）進(jìn)行了計(jì)算，得到了該模型的一系列前沿分子軌道的能量及軌道立體圖。其 LUMO 能量為正 (1.14 eV)，且 HOMO 和 6 個(gè)HOMO 附近的占據(jù)分子軌道的能量都比較高，在-2.08-1.27 eV 之間，其軌道組成主要分布在堿基對(duì)上。這些結(jié)果為 DNA 是良好的電子供體提供了進(jìn)一步的理論基礎(chǔ)。本研究采用 DFT 方法計(jì)算得到的系列配合物 14 的 LUMO 能量為 -11.04-10.65 eV，比堿基對(duì)模型的 HOMO 能量低得多，表明在配合物與 DNA 的-相互作用中，容易接受從 DNA 堿基

16、對(duì)轉(zhuǎn)移來的電子。因此，對(duì)于具有相同輔助配體的兩對(duì)配合物，LUMO 能量越低的，與 DNA 作用能力越強(qiáng)，即B(1)B(2)，B(3)B(4)。但是，在這四個(gè)配合物中，還有一個(gè)很重要的因素影響其與 DNA 的鍵合，即插入配體的面積。當(dāng)插入配體具有較大的面積并插入DNA 堿基對(duì)平面時(shí)，就會(huì)與堿基對(duì)有充分的接觸，則與 DNA 結(jié)合的作用點(diǎn)數(shù)目增加，所以會(huì)呈現(xiàn)更強(qiáng)的結(jié)合作用。插入配體 pip 比 ip 增加一個(gè)苯環(huán)，其與DNA 的作用點(diǎn)將比 ip 與 DNA 作用點(diǎn)的數(shù)目多；另外，ip 配體比較短，在與 DNA進(jìn)行插入結(jié)合時(shí)，很難深入到 DNA 堿基對(duì)內(nèi)部，這就使得具有 pip 的配合物與DNA 的結(jié)

17、合比具有 ip 的配合物的結(jié)合要強(qiáng)得多?？梢?，本系列配合物在與 DNA鍵合方面，插入配體的平面面積大小起著至關(guān)重要的作用（盡管不是唯一的因素）。綜合考慮以上因素，4 種配合物與 DNA 結(jié)合強(qiáng)弱應(yīng)為 B(2)B(1)，B(4)B(3)。這與配合物的抗腫瘤活性（A）順序 A(2)A(1)，A(4)A(3)一致。其次，最低未占據(jù)分子軌道（LUMO）與最高占據(jù)分子軌道（HOMO）之間的能量差（LH）是表征分子在動(dòng)力學(xué)上反應(yīng)活性的一個(gè)重要因素20，即：LH 越小，分子的反應(yīng)活性越大。本系列配合物分子 14 的LH 順序?yàn)長H(2) LH(1)，LH(4)LH(3)，表明配合物 2，4 的反應(yīng)活性大于

18、1，3，這與其相應(yīng)的抗腫瘤活性大于 1，3 相一致。另外，從圖 2 中發(fā)現(xiàn)配合物的 HOMO 上的電子云都是分布在插入配體 ip 和pip 末端環(huán)上，這也許與配合物具有光裂解 DNA 活性有關(guān)。一般來說，在適當(dāng)波長的光作用下，配合物從基態(tài)轉(zhuǎn)變到激發(fā)態(tài)，其 HOMO 上的電子被激發(fā)到LUMO 或其它未占據(jù)軌道上?？梢灶A(yù)言，以插入方式與 DNA 相互作用的配合物，在光的照射下，一旦電子從配合物 HOMO 上發(fā)生躍遷，這類配合物的激發(fā)態(tài)在插入配體部位上的幾何結(jié)構(gòu)及電荷布居將發(fā)生畸變或驟變。已有理論研究表明21，與 DNA 有強(qiáng)鍵合能力的多吡啶 Ru(II)配合物，其激發(fā)態(tài)的幾何結(jié)構(gòu)和插入配體上的電荷

19、布局確實(shí)發(fā)生了畸變，且中心釕原子電荷增加，氧化能力增強(qiáng)，從而促使光誘導(dǎo)氧化斷裂 DNA。因配合物與 DNA 的結(jié)合并致其損傷是其抗腫瘤活性的重要原因之一7，所以，可能正是這種光作用下配合物激發(fā)態(tài)所發(fā)生的幾何畸變或驟變促使光裂解 DNA，從而使配合物對(duì) 某些癌細(xì)胞具有抗腫瘤活性。4 4 結(jié)論結(jié)論鈷配合物Co(bpy)2L3+、Co(phen)2L3+(=ip, pip)（14）的幾何及電子結(jié)構(gòu)性質(zhì)與其抗腫瘤活性有密切關(guān)系。計(jì)算結(jié)果分析表明，配合物都可以和 DNA 以插入方式結(jié)合，ip 和 pip 分別為其插入配體。配合物的抗腫瘤活性與配合物與 DNA 的鍵合強(qiáng)弱呈正相關(guān)。具有較強(qiáng)抗腫瘤活性的配合

20、物應(yīng)該具有較大面積的插入配體，且具有較低的 HOMO 與 LUMO 軌道能量間隙（LH）。另外，發(fā)現(xiàn)該類配合物的 HOMO 軌道上的電子云都是分布在插入配體末端的部位上，這樣的電子結(jié)構(gòu)特征有利于配合物對(duì) DNA 的光裂解，這也可能是配合物具有某種抗腫瘤活性的原因之一?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】【參考文獻(xiàn)】1KEPPLER B K. Metal complexes in cancer chemotherapyM.VCH Weinheim: Verlagsgesellschaft,1993:18.2汪中明，計(jì)亮年. 釕配合物的抗腫瘤活性研究進(jìn)展J. 化學(xué)進(jìn)展，2002，14(4)：296-304.3CLARKE

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