鎘引起腎臟毒性的細(xì)胞凋亡通路_余娜_鐘志勇_唐小江_劉圣蘭_劉培慶_蔣建敏

1、2014年第9卷407-412第3期，生態(tài)毒理學(xué)報AsianJournalofEcotoxicologyVol.9,2014No.3,407-412DOI:10.7524/AJE.1673-5897.20140227003余娜，鐘志勇，唐小江，等.鎘引起腎臟毒性的細(xì)胞凋亡通路J.生態(tài)毒理學(xué)報,2014,9(3):407-412412(inYuN,ZhongZY,TangXJ,etal.Apoptoticpathwaysforcadmium-inducedrenaltoxicityJ.AsianJournalofEcotoxicology,2014,9(3):407-Chinese)鎘引起腎臟毒

2、性的細(xì)胞凋亡通路余娜1，鐘志勇2，唐小江2,#，劉圣蘭1,劉培慶1，蔣建敏1,*1.中山大學(xué)藥學(xué)院藥理與毒理學(xué)實驗室，廣州5100062.廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心，廣州528248收稿日期：2014-02-27錄用日期：2014-04-28摘要：腎近端小管是鎘主要的作用靶器官，但人們對鎘引起腎臟毒性的作用機制仍不清楚。在體內(nèi)外的研究中，鎘能夠誘導(dǎo)腎近端小管上皮細(xì)胞的凋亡，這表明通過細(xì)胞凋亡通路引起上皮細(xì)胞的凋亡可能是鎘引起腎臟毒性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。部分包括線粒體介導(dǎo)的及死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路。本篇綜述將在以研究表明鎘在不同細(xì)胞可通過多個途徑來引起細(xì)胞凋亡，往鎘相關(guān)及細(xì)胞凋亡的文獻(xiàn)報道及其重大發(fā)現(xiàn)的

3、基礎(chǔ)上，特別是在腎臟及腎臟近端小管上皮細(xì)胞的研究基礎(chǔ)上，來闡述鎘通過細(xì)胞凋亡來誘導(dǎo)腎臟毒性的作用機制。關(guān)鍵詞：鎘；腎毒性；細(xì)胞凋亡；腎小管上皮細(xì)胞文章編號：1673-5897（2014）3-407-06中圖分類號：X171.5文獻(xiàn)標(biāo)識碼：AApoptoticPathwaysforCadmium-InducedenalToxicityYuNa1,ZhongZhiyong2,TangXiaojiang2,#,LiuShenglan1,LiuPeiqing1,JiangJianmin1,*1.LaboratoryofPharmacologyandToxicology,SchoolofPharmace

4、uticalSciences,SunYat-senUniversity,Guangzhou510006,China2.TheAnimalCenterofGuangdongProvinceMedicalExperiments,Foshan528248,Chinaeceived27February2014accepted28April2014Abstract：Therenalproximaltubuleisthemaintargetforcadmium,however,themechanismofcadmium-inducedre-naltoxicityisstillunclear.Manystu

5、dieshavedemonstratedthatcadmiumcanleadtotheapoptosisofrenalproximaltubularepithelialcellsinvitroandinvivo.Moreover,previousstudieshaveshownthatcadmiumcanalsoinduceap-optosisthroughvariouspathwaysindifferentcelltypes,includingmitochondria-mediatedanddeathreceptor-mediatedapoptoticpathway.Allthesestud

6、iessuggestthattheapoptosispathwaysmightplayakeyroleincadmiuinducedrenaltoxicity.Inthisreview,wewillillustratethemechanismofcadmium-inducedrenaltoxicityviaapoptoticpathwaysbasedonthepreviousstudies.Keywords：cadmium;renaltoxicity;apoptosis;renaltubularepithelialcells鎘是人體一種非必需的二價金屬離子，鎘可以通過呼吸道、消化道進(jìn)入人體，并

7、且在體內(nèi)多種器官（例如腎臟、肝臟及肺）長期蓄積引起嚴(yán)重的毒性作用。職業(yè)接觸和環(huán)境污染引起的鎘超標(biāo)、中毒已經(jīng)基金項目：廣東省"重大新藥創(chuàng)制"科技重大專項（2012A080201011）；佛山市科技計劃項目（2012HY100302），作者簡介：余娜（1989-女，碩士研究生，主要從事藥理學(xué)與毒理學(xué)研究，E-mail:yuna5；*通訊作者(Correspondingauthor),E-mail：river-t;#共同通訊作者：(Co-correspondingauthor)，E-mail：lssjjm408生態(tài)毒理學(xué)報第9卷被廣泛報道1。由于鎘具有較長的生物半衰期（10-30

8、年），長期暴露于低濃度的鎘污染環(huán)境會導(dǎo)致機體特別是腎臟嚴(yán)重的鎘蓄積2。腎近端小管的S1及S2段是鎘毒性的作用靶點，并會引起腎衰3。傳統(tǒng)的觀點認(rèn)為，鎘在腎小管細(xì)胞蓄積后，由于金屬硫引起鎘自由基作用，對線粒體等蛋白（MT）的耗竭，導(dǎo)致?lián)p傷從而引起腎小管細(xì)胞的凋亡或壞死。然而，鎘引起腎毒性的細(xì)胞凋亡機制的決定因素仍然是不詳。壞死和凋亡是細(xì)胞死亡的兩種主要形式，多種毒性化合物能根據(jù)細(xì)胞類型的不同來誘導(dǎo)不同細(xì)胞的凋亡。凋亡是由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死它在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、免疫反應(yīng)及清除廢棄物和異亡，常細(xì)胞過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用4。凋亡紊亂凋亡紊亂也和多種疾可破壞組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)及其功能，病例如癌癥、神經(jīng)退

9、行性病變以及毒素誘導(dǎo)疾病相關(guān)。鎘能夠引起多種組織及細(xì)胞的凋亡，包括大鼠肝臟、腎臟及睪丸5,6，人T細(xì)胞系CEM-C12，淋巴瘤細(xì)胞U937，正常肝細(xì)胞，肝細(xì)胞L-02，人胚肺成纖維細(xì)胞MRC-5，前列腺上皮細(xì)胞，大鼠間質(zhì)細(xì)胞，鼠肺上皮細(xì)胞，皮質(zhì)神經(jīng)元及腎小管上皮細(xì)胞和豬腎細(xì)-胞LLC-PK1710。這些研究表明通過凋亡通路引起腎近端小管上皮細(xì)胞的死亡是鎘致腎毒性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。本文將概述以往鎘引起腎細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展及其發(fā)現(xiàn)來討論鎘通過細(xì)胞凋亡通路引起腎臟毒性的作用機制。1線粒體介導(dǎo)的凋亡通路通過增加線粒體膜的通透性及降低線粒體膜電位來誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡12。早在2003年Danial實驗結(jié)果就已

10、證明，線粒體通透性轉(zhuǎn)運孔（permeabilitytransitionpore,PTP）開放是導(dǎo)致Cytc釋放的直接原因。PTP與線粒體膜電位的穩(wěn)定密切相關(guān)。PTP的周期性開放能夠維持線粒體內(nèi)電化學(xué)平衡及穩(wěn)定狀態(tài)。當(dāng)PTP持續(xù)性開放時就會導(dǎo)致線粒體膜電位降低甚至而線粒體膜電位的崩解是細(xì)胞凋亡的特是完全崩解，異性早期指標(biāo)之一。而一旦線粒體膜電位耗散，細(xì)胞就會進(jìn)入不可逆的凋亡過程。22.1內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣釋放調(diào)控多種細(xì)胞生理鈣離子是細(xì)胞內(nèi)第二信使，過程，包括細(xì)胞的增殖、分化及死亡和生長。鎘能使腎小管細(xì)胞中的鈣離子濃度升高13。盡管鎘誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高的機制尚不十分清楚，此機制可

11、能與細(xì)胞內(nèi)鈣庫內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmicreticulum,ER）釋放鈣離子以及鈣吸收有關(guān)。而細(xì)胞內(nèi)鈣增高會通過calpain-caspase通路來促發(fā)腎小管細(xì)胞的凋亡14,15。磷脂酶C（phospholipaseC,PLC）可將磷脂酰肌醇4，5-二磷酸變成肌醇-1,4,5,-三磷酸（inositol-1,4,5-triphosphate,IP3），并通過與IP3受體相作用來誘導(dǎo)鈣離子從ER中釋放16。最近，在人胚腎細(xì)胞HEK-293的實驗中闡述了PLC-鈣依賴性通路在鎘誘導(dǎo)凋該實驗發(fā)現(xiàn)用PLC特異性抑亡過程中的可能作用，制劑U73122能夠抑制鎘引起的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的增高以及鎘誘導(dǎo)鈣

12、蛋白酶calpain和caspase-3的激活17。而且，在腎遠(yuǎn)端上皮細(xì)胞A6中，發(fā)現(xiàn)鎘能激活細(xì)胞膜上的G蛋白偶聯(lián)受體（G-proteincoupledreceptor,GPCR），而GPCR又能夠激活PLC，并且通過激活PLC來增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度18。這些研究表明GPCR介導(dǎo)的PLC激活可能是鎘誘導(dǎo)腎近端小管細(xì)胞中的ER釋放鈣離子的通路之一。然而，鎘誘導(dǎo)的凋亡并不完全能被U73122所抑制17，這提示鎘也可能通過PLC非依賴性通路來誘導(dǎo)凋亡。鞘脂類神經(jīng)酰胺（ceramide）在多種細(xì)胞生理過程（包括多種組織的細(xì)胞死亡及生存）發(fā)揮著重要的作用19。神經(jīng)酰胺在鎘通過calpain-caspas

13、e通路來誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮著一種第二信使的作用14,2022。在大鼠腎近端小管細(xì)胞WKPT-Caspase在促發(fā)及執(zhí)行凋亡過程中發(fā)揮著關(guān)鍵而caspase可通過線粒體通路以及死亡受體通作用，路來激活。內(nèi)在的線粒體通路可被多種刺激因素包括活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）以及細(xì)胞內(nèi)而線粒體釋放的凋亡前因子細(xì)胞色素C鈣而激活，（Cytc），它能夠激活caspase-9和caspase-3從而誘導(dǎo)凋亡。在腎近端小管上皮細(xì)胞，鎘能誘導(dǎo)激活caspase-9和caspase-3，這提示了鎘致腎毒性可能與線粒體及caspase介導(dǎo)的凋亡通路有關(guān)10。而在大鼠腎近端小

14、管細(xì)胞WKPT-0293Cl.2和鼠腎系膜細(xì)胞中，鎘能促進(jìn)凋亡前因子的釋放，例如線粒體內(nèi)核酸內(nèi)切酶凋亡誘導(dǎo)因子（apoptosis-inducingfactor,AIF），這表明鎘除了能激活caspase依賴性的凋亡通路外，也能夠誘導(dǎo)caspase非依賴性的通路來破壞線粒體功能10,11。而且，在人胚腎細(xì)胞HEK-293的實驗中，將線粒體從腎細(xì)胞分離后處理發(fā)現(xiàn)鎘能夠第3期余娜等：鎘引起腎臟毒性的細(xì)胞凋亡通路4090293C1.2中，用外源性C6-神經(jīng)酰胺作用后可增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度以及激活calpain和caspase-321。而且，使用神經(jīng)酰胺合成酶抑制劑來阻斷神經(jīng)酰胺的重新合成，從而可抑制

15、由急性鎘中毒所引起的calpain的激活以及細(xì)胞的凋亡20,21。這些研究發(fā)現(xiàn)而鈣離子水說明了鎘能夠引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子升高，平的增高可通過增加神經(jīng)酰胺的合成來激活calpain和caspase。而且，由于ER的鈣耗竭可能與ER應(yīng)激相關(guān)，故有可能是鎘誘導(dǎo)ER的鈣離子釋放，從而不caspase通路而且也激活了ER應(yīng)僅誘導(dǎo)了calpain-激的未折疊蛋白反應(yīng)（unfoldedproteinresponse,UPR）介導(dǎo)的凋亡通路。體外的研究結(jié)果需要進(jìn)一步通過體內(nèi)的實驗得到證實，從而更好地了解鎘23是否會通過ER應(yīng)激來引起腎上皮細(xì)胞的凋亡，對于該問題仍是不詳。由于鎘慢性毒性的主要靶器官是腎臟，我們需要做

16、進(jìn)一步的體內(nèi)研究來確定ER應(yīng)激通路在鎘誘導(dǎo)腎上皮細(xì)胞凋亡及腎毒性過程中的重要性。在豬腎細(xì)胞LLC-PK1中，鎘誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧（ROS）；在人胚腎細(xì)胞HEK-293實驗中發(fā)現(xiàn)，鎘能夠抑制乳酸脫氫酶（lacticdehydrogenase,LDH）、超氧化物歧化酶（superoxidedismutase,SOD）以及谷胱Px)的活甘肽過氧化物酶(glutathioneperoxidase,GSH-性，并增強活性氧（ROS）及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)12。這表明氧化應(yīng)激有可能是慢性鎘中毒后引起腎毒性的機制之一，但是鎘誘導(dǎo)腎臟的氧化應(yīng)激機制尚未清楚27。抗氧化劑和超氧化物歧化酶的過表達(dá)都可緩解由鎘引起的可激活凋

17、亡的UPR信號級聯(lián)反應(yīng)和細(xì)胞凋亡的ER應(yīng)激反應(yīng)26。雖然我們不知道ROS在腎臟中是如何誘導(dǎo)ER應(yīng)激的，但鎘誘導(dǎo)產(chǎn)生的ROS可能與鎘通過ER應(yīng)激而引起的腎細(xì)胞凋亡有關(guān)。3p53介導(dǎo)的凋亡通路為明確鎘致腎毒性的分子機制及分子靶點，最近有研究通過DNA微陣列芯片的方法來檢測鎘刺激后的正常大鼠腎上皮細(xì)胞（normalratkidneyepi-thelialcells，NRK-52E）的基因表達(dá)類型28。發(fā)現(xiàn)鎘在引起細(xì)胞毒性前能夠增加NRK-52E細(xì)胞73基因的表達(dá)以及降低42基因的表達(dá)。在這些基因當(dāng)中，我們關(guān)注與泛素化蛋白酶體系相關(guān)的Ube2d4基因，研究發(fā)現(xiàn)在酵母細(xì)胞中Ubc4（Ube2d的同源家族

18、）的表達(dá)水平會影響細(xì)胞對鎘毒性的敏感性29。泛素化蛋白酶體系是一種降解損傷或短壽命蛋白的途徑30,31。機體非必需蛋白質(zhì)通過泛素化激活酶（E1），泛素化結(jié)合酶（E2），泛素化連接酶（E3），以及泛素化鏈延長因子（E4）而被泛素化，而后這些被泛素化的蛋白又可被蛋白酶降解。Ube2d4是Ube2d家族的成員之一，負(fù)責(zé)編碼泛素化結(jié)合酶E2D4（Ube2d）。在NRK-52E細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)鎘不僅能明顯快速地抑制Ube2d4的基因表達(dá)，而且能有效地抑制其他的Ube2d基因家族，包括Ube2d1、Ube2d2以及Ube2d3的基因表達(dá)32。鎘可通過非選擇性地明顯下調(diào)Ube2d基因來抑制Ube2d家族酶介導(dǎo)的

19、非必需蛋白質(zhì)的降解，從而可導(dǎo)致這些非必需蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)的蓄積。在人乳腺癌細(xì)胞MCF7中，已證明Ube2d2和致腎毒性的機制。然而，當(dāng)前不存在有關(guān)腎近端小管細(xì)胞通過神經(jīng)酰胺-calpain通路介導(dǎo)凋亡的體內(nèi)實驗研究證據(jù)。2.2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的未折疊蛋白反應(yīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激參與了細(xì)胞凋亡，主要表現(xiàn)為未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）23。在多種病理生理條件例如缺氧、局部缺血、病毒感染及神經(jīng)退行性病下，變都可能造成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上未折疊或錯誤折疊蛋白的蓄積并引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激又會誘導(dǎo)。UPR可通過稱為UPR的協(xié)調(diào)自適應(yīng)程序反應(yīng)上調(diào)伴侶蛋白的表達(dá)，抑制總蛋白的翻譯來增強蛋白折疊能力從而來減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反應(yīng)

20、，而通過泛素化蛋白酶體系來激活ER相關(guān)的降解反應(yīng)可促當(dāng)UPR不進(jìn)未折疊或錯誤折疊蛋白的降解。然而，能夠拯救細(xì)胞的時候，ER應(yīng)激就會誘導(dǎo)凋亡。在豬腎近曲小管上皮細(xì)胞LLC-PK1中已表明鎘能通過ER應(yīng)激來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡25,26。ER中感應(yīng)ER應(yīng)激的最主要感受器是：RNA依賴性蛋白激酶樣ER激酶（proteinkinase-likeERkinase,PERK）,活性轉(zhuǎn)錄因子6（activatingtranscriptionfactor6,ATF6）和需肌醇的ER-to-nucleus信號激酶1（inositol-requi-ringER-to-nucleussignalkinase1,IRE1）。

21、在三個通路中，ATF6及IRE1可分別通過誘導(dǎo)CCAAT/增強子結(jié)合蛋白同源蛋白質(zhì)（CCAAT/enhancerbindingprotein-homologousprotein,CHOP）以及通過激活X-box結(jié)合蛋白1（X-boxbindingprotein1,XBP1）和磷酸化碳末端激酶（c-junN-terminalkinase,JNK）來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡25,26。有體外的研究表明鎘能通過ER應(yīng)激介導(dǎo)的凋亡通路來引起腎毒性。然而，在小鼠體內(nèi)，長期低劑量的鎘處理后23,24410生態(tài)毒理學(xué)報第9卷Ube2d3與腫瘤抑制蛋白p53的降解和泛素化有它對細(xì)胞生長、凋關(guān)30。p53是一種腫瘤抑制基因

22、，亡和DNA修復(fù)起著重要的調(diào)控作用31,32。眾所周p53可立即被泛素化蛋白酶體系所降解以及被知，而p53的數(shù)量可通過降解率而非合成率來泛素化，-被穩(wěn)定調(diào)控3032。在NRK-52E細(xì)胞中的研究表明并伴隨著鎘能顯著地增加p53在細(xì)胞內(nèi)的蓄積，p53的磷酸化作用，在細(xì)胞出現(xiàn)凋亡前鎘既沒有上調(diào)p53的基因表達(dá)也沒有直接抑制蛋白酶的活性32。這些實驗結(jié)果表明鎘可通過下調(diào)Ube2d基因家族來抑制泛素化蛋白酶體系中的p53的降解從而引起p53的過度蓄積，因此鎘就能誘導(dǎo)p53依賴性的細(xì)胞凋亡。而且，在用鎘長期處理小鼠腎臟12個月后發(fā)現(xiàn)鎘能抑制所有Ube2d基因（Ube2d1，Ube2d2，Ube2d3）的

23、表達(dá)，而這將會導(dǎo)致中度的腎毒性。經(jīng)鎘處理后，在腎臟中可觀察到p53蛋白的表達(dá)水平增高，但是p53的mRNA水平不變。而經(jīng)鎘處理12個月后的小鼠腎臟中發(fā)現(xiàn)凋亡細(xì)胞會損傷腎小管細(xì)胞，但不會損傷腎小球。這些實驗結(jié)果表明，經(jīng)鎘處理12個月后，在小鼠的腎小管細(xì)胞以及NRK-52E細(xì)胞中，鎘會通過抑制Ube2d基因家族的表達(dá)來引起p53的過度蓄積，從而鎘能誘導(dǎo)p53依賴性的腎小管細(xì)胞凋亡32。最近siRNA干擾p53的研究也在大鼠上皮表明鎘可誘導(dǎo)p53介導(dǎo)的凋亡通路33，細(xì)胞及人前列腺上皮細(xì)胞中9將p53進(jìn)行siRNA干在多種細(xì)胞中，擾后可抑制鎘誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。而且，鎘可引起細(xì)胞內(nèi)p53蛋白水平及p53蛋白

24、磷酸化水-平的增加3436。這些研究也同樣表明了，經(jīng)鎘長期刺激腎近端小管細(xì)胞后，p53通路是誘導(dǎo)腎細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵通路之一。4總結(jié)與展望由于腎臟及腎細(xì)胞是慢性鎘中毒的主要靶器官及靶組織，因此在本綜述中，我們重點闡述了有關(guān)鎘引起腎臟及腎細(xì)胞凋亡的通路，鎘誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡信號通路主要歸納為三個：1）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路，可分為由ER應(yīng)激誘導(dǎo)的UPR的細(xì)胞凋亡以及由ER鈣釋放而激活的calpain-caspase凋亡通路；2）直接或間接的激活線粒體介導(dǎo)的caspase依賴性圖11）線粒體介導(dǎo)的caspase依賴性/caspase非依賴性的凋亡通路；鎘引起腎毒性的3個主要凋亡通路。通過抑制Ube2d基因的

25、表達(dá)從而導(dǎo)致p53的蓄積而引起細(xì)胞凋亡。Cd：鎘；Apoptosis：細(xì)胞凋亡。Fig.1Modelforthreecadmium-inducedapoptosispathwaysinthekidneycadmiuminducesthreemajorofmitochondriabycadmium,followedbycaspase-dependentand/or-independentpathways;2)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路，包括URP依賴性和calpain-caspase依賴性的凋亡通路；3)p53依賴性凋亡通路，apoptoticpathwaysinthekidneycellsasfol

26、lows:1)themitochondria-mediatedpathwayviadirectandindirectactivation2)theER-mediatedpathwayviaERstressandcalciumreleasethatisfollowedbytheactivationofUPR-dependentandcalpain-caspase-dependentapoptoticpathways,respectively;3)thep53-dependentapoptoticpathwayviasuppressionoftheUbe2dgenefamilyexpression

27、andp53overaccumulation.第3期余娜等：鎘引起腎臟毒性的細(xì)胞凋亡通路macology,2009,238(3):3063147411或caspase非依賴性凋亡通路；3）通過抑制Ube2d基因家族的表達(dá)以及促進(jìn)p53的過度蓄積而引起的p53凋亡通路(Fig.1)。雖然也包括其他的通路及因但這三條通路在鎘誘導(dǎo)的腎細(xì)胞凋亡過程中發(fā)素，與鎘直接作用的靶分子揮著決定性的作用。然而，以及每個通路在鎘誘導(dǎo)腎細(xì)胞凋亡中的重要程度仍然不是十分清楚。而且，有關(guān)鎘在人體腎細(xì)胞中的凋亡效應(yīng)及作用機制也是知之甚少。但是，最近在人腎近端小管細(xì)胞HK-2的實驗研究中報道，ER應(yīng)激抑制劑salubrina

28、l可通過阻斷細(xì)胞死亡信號通路來抑制鎘誘導(dǎo)的腎細(xì)胞凋亡37。綜上所述，可知細(xì)胞凋亡可能在鎘致腎毒性的過程中發(fā)揮著重要的作用。鎘致腎毒性的細(xì)胞凋亡機制闡明對研究鎘腎毒性的發(fā)生發(fā)展提供了一個新我們也需要做進(jìn)一步的實驗研究去確視覺。今后，定每個凋亡通路的影響程度以及治療鎘致腎毒性的關(guān)鍵靶分子。通訊作者簡介：唐小江(1967)，男，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事毒理學(xué)研究，已發(fā)表學(xué)術(shù)論文100余篇。蔣建敏(1970)，女，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事毒理學(xué)與藥理學(xué)研究，已發(fā)表學(xué)術(shù)論文40余篇。參考文獻(xiàn)：1NordbergGF.Historicalperspectivesoncadmiumto

29、xicol-ogyJ.ToxicologyandAppliedPharmacology,2009,2399(3):1922002SabathE,Robles-OsorioML.Renalhealthandtheenvi-ronment:heavymetalnephrotoxicityJ.Nefrologia,2012,32(3):2792863FujishiroH,YanoY,TaniharaM,etal.RolesofZIP8,ZIP14,andDMT1intransportofcadmiumandmanganeseinmousekidneyproximaltubulecellsJ.Meta

30、llomics,2012,4(7):7007084HambachR,LisonD,D'HaesePC,etal.Co-exposuretoleadincreasestherenalresponsetolowlevelsofcadmiuminmetallurgyworkersJ.ToxicologyLetters,2013,222(2):2332385GarrettSH,ClarkeK,SensDA,etal.Shortandlongtermgeneexpressionvariationandnetworkinginhumanproximaltubulecellswhenexposedt

31、ocadmiumJ.BMCMedicalGenomics,2013,6(Suppl.1):S26ProzialeckWC,EdwardsJR,LamarPC,etal.Expres-sionofkidneyinjurymolecule-1(Kim-1)inrelationtonec-rosisandapoptosisduringtheearlystagesofCd-inducedproximaltubuleinjuryJ.ToxicologyandAppliedPhar-191817161514131210LasferM,VadrotN,AoudjehaneL,etal.Cadmiumin-d

32、ucesmitochondria-dependentapoptosisofnormalhumanhepatocytesJ.CellBiologyandToxicology,2008,24(1):55628YeJL,MaoWP,WuAL,etal.Cadmium-inducedapop-tosisinhumannormalliverL-02cellsbyactingonmito-chondriaandregulatingCa2+signalsJ.EnvironmentalToxicologyandPharmacology,2007,24(1):45549AimolaP,CarmignaniM,V

33、olpeAR,etal.Cadmiumin-ducesp53-dependentapoptosisinhumanprostateepithelialcellsJ.PLoSone,2012,7(3):e33647LiuY,TempletonDM.Initiationofcaspase-independentdeathinmousemesangialcellsbyCd2+:Involvementofp38kinaseandCaMK-IIJ.JournalofCellularPhysiolo-gy,2008,217(2):30731811dependentLeeWK,AbouhamedM,Theve

34、nodF.Caspase-andcaspase-independentpathwaysforcadmium-inducedapoptosisinculturedkidneyproximaltubulecellsJ.A-mericanJournalofPhysiologyRenalPhysiology,2006,291(4):823832MaoWP,ZhangNN,ZhouFY,etal.CadmiumdirectlyinducedmitochondrialdysfunctionofhumanembryonickidneycellsJ.Human&ExperimentalToxicolo

35、gy,2011,30(8):920929KimEK,ChoiEJ.PathologicalrolesofMAPKsignalingpathwaysinhumandiseasesJ.BiochimicaetBiophysicaActa(BBA)-MolecularBasisofDisease,2010,1802(4):396405ThevenodF.Cadmiumandcellularsignalingcascades:Tobeornottobe?J.ToxicologyandAppliedPharmacolo-gy,2009,238(3):221239YehJH,HuangCC,YehMY,e

36、tal.Cadmium-inducedcytosolicCa2+elevationandsubsequentapoptosisinrenaltubularcellsJ.Basic&ClinicalPharmacology&Toxi-cology,2009,104(5):345351FoskettJK,WhiteC,CheungKH,etal.Inositoltrisphos-phatereceptorCa2+releasechannelsJ.PhysiologyRe-views,2007,87(2):593658LawalAO,EllisEM.PhospholipaseCmed

37、iatescadmium-dependentapoptosisinHEK-293cellsJ.Basic&ClinicalPharmacology&Toxicology,2012,110(6):510517EdwardsJR,KolmanK,LamarPC,etal.Effectsofcad-miumonthesub-cellularlocalizationof-cateninand-catenin-regulatedgeneexpressioninNRK-52EcellsJ.Biometals,2013,26(1):3342SaddoughiSA,SongP,Ogretmen

38、B.RolesofbioactivesphingolipidsincancerbiologyandtherapeuticsJ.Sub-412生cellularBiochemistry,2008,49(16):413440態(tài)毒理學(xué)報第9卷anceinbuddingyeastthroughdifferentmechanismsJ.LifeSciences,2008,82(23-24):1182118530TempletonDM,LiuY.EffectsofcadmiumontheactincytoskeletoninrenalmesangialcellsJ.CanadianJournalofPhy

39、siologyPharmacology.2013,91(1):1731VucicD,DixitVM,WertzIE.Ubiquitylationinapopto-sis:Apost-translationalmodificationattheedgeoflifeanddeathJ.NatureReviewsMolecularCellBiology,2011,12(7):43945232TokumotoM,FujiwaraY,ShimadaA,etal.Cadmiumtox-icityiscausedbyaccumulationofp53throughthedown-regulationofUb

40、e2dfamilygenesinvitroandinvivoJ.TheJournalofToxicologicalSciences,2011,36(2):19120033SonYO,LeeJC,HitronJA,etal.CadmiumJNK-andmediatedpathwaysinskinepidermalcelllineJ.p53-ToxicologicalSciences,2010,113(1):12713734YuX,HongS,FaustmanEM.Cadmium-inducedactiva-tionofstresssignalingpathways,disruptionofubi

41、quintin-dependentproteindegradationandapoptosisinprimaryratgonocyteco-culturesJ.ToxicologicalSci-Sertolicell-ences,2008,104(2):38539635YuX,RobinsonJF,SidhuJS,etal.Asystem-basedcomparisonofgeneexpressionrevealsalterationsinoxida-tivestress,disruptionofubiquintin-proteasomesystemandalteredcellcyclereg

42、ulationafterexposuretocadmiumandmethylmercuryinmouseembryonicfibroblastJ.Toxico-logicalSciences,2010,114(2):35637736DaiW,ChenH,YuR,etal.Effectsofcadmiumontelom-eraseactivity,expressionsofTERT,c-mycandp53,andapoptosisofrathepatocytesJ.JournalofHuazhongUni-versityofScienceandTechnology(MedicalSciences

43、),2010,30(6):70971337KomoikeY,InamuraH,MatsuokaM.EffectsofsalubrinalinducedapoptosisinHK-2humanrenalproxi-oncadmium-maltubularcellsJ.ArchivesofToxicology,2012,86(1):374420LeeWK,ThevenodF.Novelrolesforceramides,calpainsandcaspasesinkidneyproximaltubularcellapoptosis:LessonsfrominvitrocadmiumtoxicitystudiesJ.Bio-chemical.Pharmacology,2008,76(