人血白蛋白—藥典注釋

1、1人血白蛋白人血白蛋白是最早從人血漿提取并獲得大規(guī)模生產(chǎn)和應(yīng)用的血液制品。 白蛋 白的研發(fā)始于二次世界大戰(zhàn)，為搶救傷員美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Cohn教授等人于1942年1月成功從人血漿提純了白蛋白用于戰(zhàn)時(shí)傷員搶救。 發(fā)展至今已有60年 的歷史。我國(guó)人血白蛋白的生產(chǎn)始于上世紀(jì)70年代初期， 中國(guó)生物制品規(guī)程1979年版開始收載，歷經(jīng)中國(guó)生物制品規(guī)程1990年版、2000年版、中國(guó) 藥典2005年版、2010年版收載。人血白蛋白系由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成， 在血漿中的半壽期約為15-19天，是血漿 中含量最多的蛋白質(zhì)，占血漿總蛋白的40%-60%，每100ml血漿含3500-5500mg白蛋白。白蛋白在體內(nèi)的

2、合成率雖然受食物中蛋白質(zhì)含量的影響， 但主要受血漿 中白蛋白水平調(diào)節(jié)， 在肝細(xì)胞中沒有儲(chǔ)存，在所有細(xì)胞外液中都含有微量的白蛋 白。人血白蛋白的分子結(jié)構(gòu)為含610（585）個(gè)氨基酸殘基的單鏈多肽，分子量 為66458，分子中含17個(gè)二硫鍵，不含有糖的組分。在體液pH7.4的環(huán)境中， 白蛋白為負(fù)離子，每分子可以帶有200個(gè)以上負(fù)電荷。人血白蛋白的主要作用：1.增加血容量和維持血漿膠體滲透壓： 白蛋白占血 漿膠體滲透壓的80%，主要調(diào)節(jié)組織與血管之間水分的動(dòng)態(tài)平衡。由于白蛋白分 子量較高， 與鹽類及水分相比， 透過(guò)膜內(nèi)速度較慢， 使白蛋白的膠體滲透壓與毛 細(xì)管的靜力壓抗衡，以此維持正常與恒定的血容量

3、；同時(shí)在血循環(huán)中，1g白蛋 白可保留18ml水，每5g白蛋白保留循環(huán)內(nèi)水分的能力約相當(dāng)于100ml血漿或200ml全血的功能，從而起到增加循環(huán)血容量和維持血漿膠體滲透壓的作用。2.運(yùn)輸及解毒： 白蛋白能結(jié)合陰離子也能結(jié)合陽(yáng)離子， 可以輸送不同的物質(zhì)， 也可 以將有毒物質(zhì)輸送到解毒器官。3.營(yíng)養(yǎng)供給:組織蛋白和血漿蛋白可互相轉(zhuǎn)化， 在氮代謝障礙時(shí)，白蛋白可作為氮源為組織提供營(yíng)養(yǎng)。主要適應(yīng)于：1.失血?jiǎng)?chuàng)傷、燒傷引起的休克。2.腦水腫及損傷引起的顱壓升 高。3.肝硬化及腎病引起的水腫或腹水。4.低蛋白血癥的防治。5.新生兒高膽紅 素血癥。6.用于心肺分流術(shù)、 燒傷的輔助治療、 血液透析的輔助治療和成

4、人呼吸 窘迫綜合征。制造概要本品系由健康人血漿， 經(jīng)低溫乙醇蛋白分離法分離純化， 超濾、 除菌過(guò)濾、并經(jīng)60C10小時(shí)加溫滅活病毒后制成。1、原料血漿原料血漿的采集及質(zhì)量隨著國(guó)家相關(guān)要求的提高變化， 具體改變見 “血液制 品生產(chǎn)用原料血漿（注釋）”22、生產(chǎn)工藝 我國(guó)大約在上世紀(jì)八十年代中期左右開始血漿蛋白產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)，而人 血白蛋白是最早上市的血液制品之一， 白蛋白的分離純化工藝采用低溫乙醇分級(jí) 沉淀分離的方法，到組分V白蛋白的純度達(dá)到95鳩上，至怕前為止我國(guó)所有的 血液制品廠家仍然采用此方法用于白蛋白的純化生產(chǎn)，從八十年代中期到九十年 代中期，國(guó)內(nèi)的血液制品企業(yè)普遍采用CohnOncl

5、ey的五法或六法用于白蛋白 的分離純化，到九十年代中后期多數(shù)廠家改為Kistler-Nitschmann 法7或及其改良 法，同時(shí)將原來(lái)的固 -液分離（沉淀分離）由原來(lái)的離心方式改為壓濾的方式，到目 前為止，幾乎所有的國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)都采用此種方式分離純化白蛋白。由于采用低溫 乙醇分離純化工藝，白蛋白溶液中含有較多的乙醇，一般濃度在10%-15%,白蛋白生產(chǎn)的初期， 多采用凍干的方式脫醇， 到了八十年代后期， 超濾技術(shù)開始應(yīng)用 于血液制品的生產(chǎn)， 逐步采用超濾方式替代凍干去除乙醇。 九十年代末期以后我 國(guó)的白蛋白生產(chǎn)工藝基本穩(wěn)定。白蛋白的生產(chǎn)過(guò)程中， 其核心是分離純化過(guò)程， 其中低溫乙醇分離純化工

6、藝 中的一些關(guān)鍵參數(shù)對(duì)白蛋白的質(zhì)量有直接影響，如白蛋白的純度，多聚體含量，物理外觀，穩(wěn)定性等，這些關(guān)鍵的工藝參數(shù)包括pH,溫度，酒精濃度，離子強(qiáng) 度，蛋白濃度，這五個(gè)關(guān)鍵參數(shù)在低溫乙醇分離工藝中又稱為“五變因素”，是 最重要的工藝參數(shù)，除此之外，還有乙醇的加入方式，速度，加壓過(guò)濾分離時(shí)的 壓力，濾過(guò)速度等參數(shù)，也對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量有重要影響。（1）原料血漿 原料血漿經(jīng)低溫乙醇分離純化后可得到白蛋白含量較高的中間組分如組分V沉淀，如經(jīng)批準(zhǔn)該組分可作為中間品凍存，但存放的有效期不得超過(guò)批準(zhǔn)的規(guī) 定。通常情況下，組分W沉淀是白蛋白分離過(guò)程的廢棄組分， 但其中白蛋白含量 可能較高，可用于進(jìn)一步提取、回收白蛋

7、白，采用組分W沉淀為原料提取白蛋白 時(shí)，需采用經(jīng)批準(zhǔn)的特定生產(chǎn)工藝。（2）原液制備原液系指原料經(jīng)低溫乙醇分級(jí)沉淀、 分離純化、 并經(jīng)超濾去除乙醇后的白蛋 白組分，是人血白蛋白連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程中的一個(gè)階段，通常不作為中間產(chǎn)品保存。（3）半成品為保證人血白蛋白在效期內(nèi)保存的穩(wěn)定性， 半成品配制時(shí)需加入保護(hù)劑， 通 常使用辛酸鈉或辛酸鈉和乙酰色氨酸。（4）病毒滅活3白蛋白生產(chǎn)工藝及特定的病毒滅活手段是該制品病毒安全性的重要保證。 白 蛋白制品均采用傳統(tǒng)的巴氏消毒病毒滅活方法，將制品加入保護(hù)劑后置60C0.5C水浴中連續(xù)加溫至少10小時(shí)，可在制品分裝前或分裝后進(jìn)行，制品分裝后 進(jìn)行巴氏消毒可能會(huì)使分離純化

8、過(guò)程中沒有完全去除的其他蛋白變性，因此制品分裝后進(jìn)行巴氏消毒對(duì)產(chǎn)品的純度要求更高。 如果在分裝前進(jìn)行， 應(yīng)防止巴氏消 毒后制品的污染，包括細(xì)菌的污染1。經(jīng)巴氏消毒滅活病毒處理的人血白蛋白在臨床使用的安全紀(jì)錄已有幾十年歷史，病毒滅活驗(yàn)證試驗(yàn)表明巴氏消毒可有效滅活HIV和相關(guān)模擬病毒，WHO 相關(guān)指南中描述，將模擬病毒加入5他蛋白溶液中，經(jīng)60E加溫10分鐘后已檢不出病毒1-4。（5）成品1分裝后孵育自中國(guó)生物制品規(guī)程1990年版始，增訂分裝后的制品應(yīng)置于2035C至少14天孵育，以檢出可能出現(xiàn)的單支染菌制品；中國(guó)生物制品規(guī)程2000年版將此項(xiàng)規(guī)定修訂為液體制品分裝后應(yīng)置2025C至少4周或303

9、2C至少1 4天孵育；在此基礎(chǔ)上， 中國(guó)藥典2005年版增訂對(duì)不合格制品不能再用于 生產(chǎn)的規(guī)定。 對(duì)于檢出的制品如經(jīng)無(wú)菌檢查確證被細(xì)菌污染時(shí)，應(yīng)對(duì)除菌分裝過(guò)程進(jìn)行回顧性分析，以評(píng)估整批制品微生物污染的安全性。2規(guī)格目前批準(zhǔn)上市的人血白蛋白規(guī)格有5g/瓶、10g/瓶、12.5g/瓶（5% 10% 20%、25%）（5）重濾和再制2000年版及前面歷版中國(guó)生物制品規(guī)程對(duì)于無(wú)菌檢查及理化檢查不合 格的白蛋白制品允許采用適宜方法再制一次，并根據(jù)再制方法增加相應(yīng)的檢測(cè)項(xiàng) 目。為嚴(yán)格控制產(chǎn)品質(zhì)量，自中國(guó)藥典2005年版三部開始，取消重濾和再 制的相關(guān)規(guī)定。原液檢定中國(guó)生物制品規(guī)程1995年版始增訂原液檢定

10、項(xiàng)。殘余乙醇含量：乙醇屬生產(chǎn)過(guò)程中使用的有機(jī)溶劑，按照中國(guó)藥典 2010 年版三部凡例 的相關(guān)要求（第二十項(xiàng)，第 1 條）生產(chǎn)過(guò)程中采用有機(jī)溶劑進(jìn)行提取、純化時(shí)，其殘留量應(yīng) 符合附錄WV 殘留溶劑測(cè)定法的相關(guān)規(guī)定。由于人血白蛋白原液的殘余乙醇含量測(cè)定，主 要用于控制生產(chǎn)工藝中超濾過(guò)程對(duì)乙醇的去除， 可采用快速簡(jiǎn)便方法， 如康衛(wèi)擴(kuò)散皿法， 該 法系依據(jù)乙醇在飽和碳酸鈉溶液中加熱逸出， 被重鉻酸鉀硫酸溶液吸收后呈黃綠至綠色， 用 比色法測(cè)定血液制品中乙醇?xì)埩袅吭摲橐掖細(xì)堄嗔肯薅葴y(cè)定法。半成品檢定4熱原檢查：半成品熱原檢查可采用家兔熱原試驗(yàn)法或細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法，一 般情況下，半成品配制以后直接分裝

11、至終容器，通常采用細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法以盡 快掌握分裝后制品的內(nèi)毒素污染情況。 采用細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法時(shí)， 根據(jù)制品濃度 確定細(xì)菌內(nèi)毒素限制應(yīng)分別小于0.5EU/ml（5%）、0.83EU/ml（10%）1.67EU/ml（20%）2.08EU/ml（25%）。成品檢定成品檢定項(xiàng)目，包括鉀離子含量、白蛋白聚合體、吸收度、熱穩(wěn)定性試驗(yàn)為 中國(guó)生物制品規(guī)程1990年版開始增訂；中國(guó)生物制品規(guī)程2000年版增 訂HCV抗體和HIV1/2抗體檢測(cè)，之后根據(jù)WH對(duì)血液制品病毒安全性評(píng)估的相 關(guān)建議，自中國(guó)藥典2005年版三部取消此項(xiàng)檢測(cè)。1.鑒別試驗(yàn)1 995年版中國(guó)生物制品規(guī)程開始增加白蛋白鑒別試驗(yàn)，采用免

12、疫雙擴(kuò) 散法。中國(guó)生物制品規(guī)程2000年版開始增訂免疫電泳法進(jìn)行白蛋白鑒 別試驗(yàn)；中國(guó)藥典2010年版三部鑒別試驗(yàn)項(xiàng) （免疫雙擴(kuò)散法） 除要求與抗 馬、 抗牛血清不產(chǎn)生沉淀線外增訂與抗豬、抗羊血清或血漿不產(chǎn)生沉淀線； 正常 人血清或血漿作為參考品用于免疫電泳試驗(yàn)。2.物理檢查（1）不溶性微粒檢查依據(jù)中國(guó)藥典2010年版三部附錄制劑通則中注射劑項(xiàng)下對(duì)溶液型靜脈 用注射液、注射用無(wú)菌粉末及注射用濃溶液的要求，人血白蛋白制品成品檢定增訂不溶性微粒檢查。美國(guó)藥典USP30-NF25歐洲藥典EP6.0、英國(guó)藥典（BP2008版）中對(duì)人血白蛋白、靜注人免疫球蛋白的不溶性微粒均未做規(guī)定，但在注射劑項(xiàng)下，不溶

13、性微粒均為必檢項(xiàng)目，檢測(cè)方法和標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定均與中國(guó)藥典2005年版二部附錄相同。以中國(guó)藥典2005年版二部附錄為基礎(chǔ)擬定附錄方法。以光阻法測(cè)定判 定結(jié)果，不符合規(guī)定或供試品不適于用光阻法測(cè)定時(shí)，應(yīng)采用顯微計(jì)數(shù)法進(jìn)行測(cè) 定，并以顯微計(jì)數(shù)法的測(cè)定結(jié)果作為判定依據(jù)，（2）滲透壓摩爾濃度溶液的滲透壓，依賴于溶液中溶質(zhì)離子的數(shù)量，是溶液的依數(shù)性之一，通 常以滲透壓摩爾濃度（Osmolality）表示，它反映的是溶液中各種溶質(zhì)對(duì)滲透壓 貢獻(xiàn)的總和。血液滲透壓決定血液中細(xì)胞膜兩側(cè)水份的轉(zhuǎn)移，正常的血液滲透壓對(duì)于維持紅細(xì)胞的體積和形態(tài)正常具有重要作用。體外溶血性試驗(yàn)表明，在等滲 環(huán)境時(shí)人血5白蛋白中不含促溶血性物

14、質(zhì)，對(duì)羊血紅細(xì)胞、人血紅細(xì)胞均不發(fā)生溶 血。脆性試驗(yàn)（滲透壓改變引起的溶血）表明，當(dāng)人血白蛋白溶液滲透壓低至140mOsmol/kg時(shí)，開始出現(xiàn)溶血。依據(jù)中國(guó)藥典2010年版三部附錄制劑通則中注射劑項(xiàng)下對(duì)靜脈輸液應(yīng) 按各品種項(xiàng)下的規(guī)定，進(jìn)行滲透壓摩爾濃度測(cè)定并應(yīng)符合規(guī)定的要求，增訂白蛋白滲透壓摩爾濃度測(cè)定，以進(jìn)一步保證本品臨床使用的安全性和產(chǎn)品質(zhì)量的批間 一致性。USP30 EP6.0均未規(guī)定白蛋白的滲透壓摩爾濃度，以鉀、鈉離子限度 控制產(chǎn)品滲透壓。采用冰點(diǎn)下降法測(cè)定人血白蛋白成品滲透壓。以白蛋白成品中蛋白濃度為5%-25%（滲透壓理論值約為1070 mOsmol/kg）、鈉離子不得過(guò)160m

15、mol/L（含 氯化鈉、辛酸鈉，n均以1.84計(jì)的滲透壓理論值為294mOsmol/kg計(jì)算，本品 滲透壓理論值最大約360mOsmol/kg=考慮到臨床等滲要求，以及已上市人血白 蛋白滲透壓的實(shí)際情況，將人血白蛋白成品的滲透壓限度規(guī)定為210400mOsmol/kg。（3）裝量中國(guó)藥典2005年版三部開始對(duì)人血白蛋白成品增訂裝量檢查，采用標(biāo) 化的容器測(cè)定制品裝量。中國(guó)藥典2010年版三部規(guī)定按單劑量供試品裝量 檢查法進(jìn)行，增加稱重法（密度法）測(cè)定裝量。（4）熱穩(wěn)定性試驗(yàn)1990年版中國(guó)生物制品規(guī)程開始對(duì)人血白蛋白成品增訂熱穩(wěn)定性試驗(yàn)，其主要目的在于考察白蛋白生產(chǎn)工藝及其效期內(nèi)穩(wěn)定性。 除美國(guó)

16、藥典 （32版）外、歐洲藥典（6.0版）、英國(guó)藥典（？）、日本藥典（？）均無(wú)此項(xiàng)要求。3.化學(xué)檢定（1）蛋白質(zhì)含量 按凱氏定氮法的鎢酸沉淀法進(jìn)行，測(cè)定供試品的總氮含量以及經(jīng)鎢酸沉淀去 除蛋白的供試品濾液中的非蛋白氮含量， 計(jì)算出蛋白質(zhì)的含量。 根據(jù)中國(guó)藥典2010年版三部凡例的相關(guān)要求以及上市產(chǎn)品的實(shí)際情況，增訂蛋白質(zhì)含量上限 為不高于標(biāo)示量的110%。（2）純度 采用醋酸纖維素薄膜電泳法測(cè)定白蛋白純度，白蛋白在醋酸纖維素薄膜上，在電場(chǎng)的作用下， 帶電粒子按各自的速度向極性相反的電極方向泳動(dòng)， 使組分分 離成狹窄的區(qū)帶， 經(jīng)氨基黑或麗春紅染色后， 在色譜掃描儀上紀(jì)錄各組分的曲線 圖，以人血清為

17、對(duì)照，按峰面積計(jì)算白蛋白含量。（ 3）鉀、鈉離子采用火焰光度法測(cè)定， 將供試品經(jīng)霧化為氣溶膠引入火焰光源中， 其中的原 子在火焰6中被激發(fā)而發(fā)射出特定波長(zhǎng)的光線，通過(guò)光電檢測(cè)系統(tǒng)測(cè)量出待測(cè)元素 特征譜線的強(qiáng)度，以求出供試品中待測(cè)元素的含量。 以標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度對(duì)其相應(yīng) 的發(fā)光強(qiáng)度作直線回歸， 將供試品溶液的發(fā)光強(qiáng)度帶入直線回歸方程， 求出待測(cè) 元素的含量。（4）人血白蛋白多聚體測(cè)定法1990年版中國(guó)生物制品規(guī)程開始對(duì)人血白蛋白成品增訂多聚體含量測(cè) 定，采用Sephadex G-200凝膠柱層析法。1995年版中國(guó)生物制品規(guī)程開始 采用高壓液相分子排阻色譜法測(cè)定人血白蛋白多聚體含量。以白蛋白單體峰

18、與二 聚體峰計(jì)算分離度，應(yīng)大于1.5,按白蛋白單體峰計(jì)算拖尾因子，應(yīng)為0.951.40 常用色譜柱為親水硅膠高效體積排阻色譜柱（SEC排阻極限300kD,粒度10卩m, 柱直徑7.5mm長(zhǎng)60cm；每個(gè)樣品分析時(shí)間紀(jì)錄60分鐘，（因?yàn)樯V柱和儀器的 差異保留時(shí)間不同,無(wú)法固定）按面積歸一法計(jì)算,色譜圖中未保留（全排阻） 峰的含量（%）除以2，即為人血白蛋白多聚體含量。（5）辛酸鈉測(cè)定法（氣相色譜法）中國(guó)生物制品規(guī)程1995年版始，增訂對(duì)保護(hù)劑辛酸鈉的含量測(cè)定并規(guī) 定限值。采用氣相色譜法測(cè)定，用酸改性聚乙二醇（20M毛細(xì)管柱，火焰離子化檢 測(cè)器。辛酸峰與庚酸峰的分離度應(yīng)大于1.5,辛酸峰的拖尾因

19、子應(yīng)為0.951.20, 辛酸峰與庚酸峰面積之比的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD應(yīng)不大于5%。以辛酸對(duì)照品 溶液峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積比對(duì)各辛酸對(duì)照品溶液辛酸量（卩g）作直線回歸，求得回歸方程， 計(jì)算出供試品辛酸鈉含量。 采用不同廠家的儀器及毛細(xì)管柱時(shí)， 應(yīng)適 當(dāng)調(diào)整試驗(yàn)條件。（6）乙酰色氨酸含量為中國(guó)藥典2010年版新增訂檢測(cè)項(xiàng)目。采用紫外分光光度法（吸收系數(shù)法），通過(guò)測(cè)定供試品在280nm處的吸光度，測(cè)定人血白蛋白供試品中的N-乙酰-DL-色氨酸含量。（7）鋁殘留量為中國(guó)藥典2005年版新增訂檢測(cè)項(xiàng)目，檢測(cè)方法及限度參照歐洲藥典 的相關(guān)規(guī)定（5.0）。人血白蛋白中鋁離子的殘留主要來(lái)源于蛋白分離過(guò)程中所使

20、用的過(guò)濾介質(zhì) （如助濾劑、濾材等），以及制品貯存過(guò)程中由玻璃分裝容器釋放產(chǎn)生。采用原 子吸收分光光度法測(cè)定鋁殘留量， 將供試品原子化產(chǎn)生鋁原子蒸氣， 吸收特征譜 線，通過(guò)測(cè)定輻射光強(qiáng)度減弱程度，比較對(duì)照品和供試品溶液的吸光度， 求出供 試品中鋁含量。74.激肽釋放酶原激活劑（PKA）含量PKA是人血槳中的微量蛋白組分之一，分子量約為35,000,等電點(diǎn)為4.2-4.4。PKA的活性在于通過(guò)作用于前激肽釋放酶生成激肽釋放酶，激肽釋放 酶作用于血漿激肽原， 生成活性產(chǎn)物激肽， 激肽是體內(nèi)的血管舒張物質(zhì)之一5-6。臨床上快速輸注血液制品可引起病人的血壓下降。 采用低溫乙醇法分離血液制品 時(shí)，PKA主

21、要分布在免疫球蛋白等組分中，通常情況下白蛋白中PKA活性較低。自中國(guó)生物制品規(guī)程2000年版始，對(duì)采用組分W分離的人血白蛋白增 訂PKA活性檢測(cè)，限度定為不高于35IU/ml,中國(guó)藥典2005年版三部對(duì)人血 白蛋白的相關(guān)規(guī)定同中國(guó)生物制品規(guī)程2000年版一致。為加強(qiáng)對(duì)起始原材 料的控制，中國(guó)藥典2010年版三部對(duì)直接采用血漿生產(chǎn)的人血白蛋白增訂 激肽釋放酶原激活劑含量測(cè)定，限度仍為應(yīng)不高于35IU/ml。激肽釋放酶原激活劑（PKA）含量測(cè)定采用顯色底物法（或顯色基質(zhì)法）。于 供試品中加入前激肽釋放酶（PK，在PKA的作用下生成激肽釋放酶，使顯色基 質(zhì)S-2302顯色，在特定波長(zhǎng)下測(cè)定吸光度，將

22、標(biāo)準(zhǔn)品溶液PKA活性的對(duì)數(shù)對(duì)其 相應(yīng)的吸光度對(duì)數(shù)進(jìn)行線性回歸，求出回歸方程，代入供試品吸光度計(jì)算其PKA活性。5.乙肝表面抗原中國(guó)生物制品規(guī)程1990年版始增訂此項(xiàng)檢測(cè)， 要求試劑盒靈敏度為3ng/ml以下；中國(guó)生物制品規(guī)程1995年版對(duì)原料血漿規(guī)程中供血漿者增訂 乙肝疫苗免疫的規(guī)定， 因此在白蛋白成品檢定項(xiàng)下取消此項(xiàng)檢測(cè)；為進(jìn)一步保證 血液制品病毒安全性， 中國(guó)生物制品規(guī)程2000年版開始在白蛋白成品檢定 項(xiàng)下再次增訂此項(xiàng)檢測(cè)， 同時(shí)增訂應(yīng)為國(guó)家藥品當(dāng)局批準(zhǔn)的試劑盒， 以保證試劑 盒的靈敏度和特異性要求。6.異常毒性試驗(yàn)異常毒性試驗(yàn)包括豚鼠和小鼠試驗(yàn)，主要檢測(cè)非制品本身引起的動(dòng)物毒性反 應(yīng)。

23、 自 中國(guó)生物制品規(guī)程1990年版始，小鼠試驗(yàn)由尾靜脈注射修訂為腹腔 注射。保存、運(yùn)輸及有效期根據(jù)上市批準(zhǔn)產(chǎn)品及穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，中國(guó)生物制品規(guī)程2000年版增 訂本品可在室溫（30C）下保存和運(yùn)輸?shù)囊?guī)定；按照統(tǒng)一制定治療類生物制品有 效期起始時(shí)間的相關(guān)原則，中國(guó)藥典2005年版將本品有效期起始時(shí)間從血 漿投產(chǎn)之日修訂為分裝之日；在此基礎(chǔ)上中國(guó)藥典2010年版將所有生物制 品有效期起始時(shí)間統(tǒng)一為自生產(chǎn)之日（半成品8配制之日）起計(jì)算。本品可在2-8C或室溫避光保存和運(yùn)輸，自生產(chǎn)之日（半成品配制之日）起, 有效期為3年或5年，不同保存條件的有效期應(yīng)根據(jù)實(shí)際存放條件下的穩(wěn)定性確 定，為保證上市后產(chǎn)品的

24、質(zhì)量和監(jiān)管，標(biāo)簽只能規(guī)定一種保存溫度和有效期。使用說(shuō)明2000年版及以前的歷版中國(guó)生物制品規(guī)程均在品種后收載使用說(shuō)明， 自中國(guó)藥典2005年版始，由于治療類生物制品使用說(shuō)明不再按標(biāo)準(zhǔn)管理， 因此在品種后不再收載相應(yīng)使用說(shuō)明。 中國(guó)藥典2010年版三部在凡例中規(guī)定， 對(duì)于血液制品的使用說(shuō)明， 要求增加病毒安全性的警示：因生產(chǎn)用原料來(lái)自人血，雖然對(duì)原料血漿進(jìn)行了相關(guān)病原體的篩查， 并在生產(chǎn)工藝中加入了去除和滅活病 毒的措施， 但理論上仍存在傳播某些已知和未知病原體的潛在風(fēng)險(xiǎn)， 臨床使用時(shí) 應(yīng)權(quán)衡利弊。劑型目前上市的人血白蛋白劑型有：人血白蛋白注射液（人血白蛋白）和人血白 蛋白凍干制劑（凍干人血白蛋

25、白），規(guī)格有5g、10g、12.5g（5%、10%、20%、25%）參考文獻(xiàn)（1）Guidelines on viral inactivation and removal procedures intended to assure theviral safety of human blood plasma products WHOExpert committee on biologicalstandardization Geneva,26 to 30 Nov. 2001（2）Cai K，Gierman T, et al ;Ensuring the Biologic Safety Plasma-Derived TherapeuticProteins. Department of Preclinical Research and Pathogen Safety, Bayer Healthcare LLC,North Carolina, USA. Biodrugs 19（2）:79-96 2005(