輔酶Q10氯化鈉注射液配伍穩(wěn)定性初步研究標(biāo)題可否換為騰他藥業(yè)

1、合夫與臨床常用藥物配伍穩(wěn)定性研究報(bào)告研究單位：福建醫(yī)科大學(xué)資產(chǎn)經(jīng)營(yíng)有限公司福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)系主要研究者姓名：林菁試驗(yàn)者姓名：翁繩美，林建忠，王希試驗(yàn)起止日期：2008.7.142009.1.10聯(lián)系電話托單位：深圳市騰他藥業(yè)有限公司合夫與臨床常用藥物配伍穩(wěn)定性研究報(bào)告本實(shí)驗(yàn)研究輔酶Q10氯化鈉注射液（商品名：合夫）與臨床常用藥配伍的溶液穩(wěn)定性和急性毒性變化，以判斷藥物配伍的合理性。1 材料1.1 藥品合夫（輔酶Q10氯化鈉注射液）：西南藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格250ml:5mg，批號(hào)08040002，避光保存。0.9 %氯化鈉注射液（供對(duì)照組藥品配制）：

2、福州海王福藥制藥有限公司生產(chǎn)（市售品），250ml瓶，批號(hào)080519B21。受試配伍藥名稱及來源見附錄。1.2 動(dòng)物普通級(jí)昆明種小鼠，雌雄各半，18022g，福建省疾病預(yù)防控制中心實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。1.3 儀器 雷磁牌精密pH計(jì)，型號(hào)PHS-3B，上海精密科學(xué)儀器有限公司生產(chǎn)。2 方法2.1 藥物配伍禁忌 1.按受試配伍藥說明書制定加藥劑量，按最大劑量加至合夫溶液中。 2.每藥3復(fù)管，觀察藥物混合后即刻、10min、30min、1h、2h、 4h、6h藥液性狀（顏色、澄清度等）變化情況。用pH計(jì)測(cè)定單藥（和夫、受試藥）及配伍后即刻、2h、 4h的pH值。3.結(jié)果判斷：顏色、澄清度變化以“、”

3、表示。全為“”或“”1管以下、pH值無顯著變化者判斷為無配伍禁忌，進(jìn)行毒性試驗(yàn)。2.2 毒性試驗(yàn) 參考配伍藥急性毒性劑量，采用最大給藥量法或半數(shù)致死量（LD50）法進(jìn)行該藥（以合夫配制）的毒性試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為普通級(jí)昆明種小鼠（雌雄各半），給藥途徑為尾靜脈注射。對(duì)于毒性發(fā)生快的藥物（動(dòng)物4小時(shí)內(nèi)死亡，未死亡者狀態(tài)趨好），實(shí)驗(yàn)觀察3天，對(duì)于毒性可能較遲發(fā)的觀察時(shí)間延長(zhǎng)至714天。 低毒性藥物按最大給藥劑量給藥，一次給藥未能達(dá)到5000mg/kg者，于1h內(nèi)再次給藥，使總劑量達(dá)到5000mg/kg或最大劑量，動(dòng)物數(shù)不少于10只。無動(dòng)物死亡者判定為最大耐受量大于5000mg/kg或相應(yīng)最大劑量，死亡動(dòng)

4、物數(shù)低于3/10者（包括死亡動(dòng)物數(shù)為3/10，重復(fù)實(shí)驗(yàn)死亡動(dòng)物數(shù)不高于3/10者），判定為L(zhǎng)D50大于5000mg/kg或相應(yīng)最大劑量。必要時(shí)設(shè)常規(guī)配制藥實(shí)驗(yàn)組。 在最大給藥劑量范圍內(nèi)可引起動(dòng)物死亡的配伍藥進(jìn)行分劑量組毒性試驗(yàn)，采用Bliss法計(jì)算LD50。必要時(shí)設(shè)常規(guī)配制藥實(shí)驗(yàn)組。3 結(jié)果與判斷3.1 合夫與受試藥未見試管內(nèi)配伍禁忌，且毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示以合夫配制安全性高或毒性未增高的藥物品種列于表1。1毒性低，配伍使用安全性高的藥物包括：序號(hào)18的藥品最大耐受劑量大于5000mg/kg，序號(hào)920 的藥品LD50大于5000mg/kg，序號(hào)2144的藥品最大耐受劑量（最大給藥量?jī)纱谓o藥無動(dòng)物

5、死亡）為小鼠等效治療劑量5倍以上，序號(hào)4557 的藥品LD50為小鼠等效治療劑量10倍以上。2序號(hào)5884的藥品LD50在小鼠等效治療劑量10倍以內(nèi)，與另設(shè)的生理鹽水配制實(shí)驗(yàn)組（NS組）或與資料比較，二組LD50無顯著差異，視為該藥與合夫配伍未增加其對(duì)小鼠的毒性。表1 合夫配制的制劑安全性高或毒性未增高的藥物品種序號(hào)試驗(yàn)編號(hào)藥物通用名稱等效治療量(mg/kg)1LD50 (mg/kg)倍數(shù)2Q10組NS組18注射用頭孢米諾鈉351500014223注射用美洛西林鈉87850005.7324注射用哌拉西林鈉70350007.1473注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀210500024576注射用頭孢西丁

6、351500014688吡拉西坦注射液140550009.2g/kg*3.567103注射用頭孢地秦鈉3515000148104注射用美洛西林舒巴坦鈉65950007.692注射用氨芐西林鈉123050004.07104注射用阿莫西林舒巴坦鈉79050006.33119注射用頭孢尼西鈉3515000141210注射用頭孢哌酮鈉52750009.51311注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉70350007.11413注射用頭孢他啶52750009.51515注射用頭孢唑肟鈉70350007.11628注射用頭孢拉定3515000141762注射用阿洛西林鈉140050003.571872注射用頭孢替唑鈉3

7、515000141977注射用頭孢孟多酯鈉70250007.12078注射用哌拉西林他唑巴坦鈉87950005.72130注射用奧扎格雷鈉1410001940, 1580*712234銀杏達(dá)莫注射液6.1535138.2*5.72336醒腦靜注射液3.51 ml25ml7.12439環(huán)磷腺苷葡胺注射液31.63751996*122540黃芪注射液7.0g50g/kg250g/kg*7.12645曲克蘆丁注射液63750950*122746小牛血去蛋白提取物注射液2101000耐受量4000*52847細(xì)胞色素C注射液5.27187.5352952鹽酸溴己新注射液1.450353054骨肽注射液

8、17.51257.1155注射用輔酶A352500713257鹿瓜多肽注射液21250123360依達(dá)拉奉注射液5.27509.53467注射用還原型谷胱甘肽2103000143568神經(jīng)節(jié)苷酯17.5250143681銀杏葉提取物注射液15.487.55.73782燈盞細(xì)辛注射液4.39ml25ml5.73884乙酰谷酰胺注射液10512502.47g/kg *123986鹽酸川嗪注射液14.1500354087脈絡(luò)寧注射液3.5125ml803.48g/kg *7.14196環(huán)磷腺苷注射液7.02150214298疏血通注射液1.05 ml25ml2443107注射用甘露聚糖肽3.5125

9、3644109注射用硫普羅寧351250354544注射用前列地爾70g2000g/kg234648法莫替丁注射液3.51150434442*434756三磷酸腺苷二鈉注射液3.51250189.00.52*714875注射用頭孢美唑鈉1752500,50008690 *14284983肌苷注射液10512501250106丹參酮A磺酸鈉注射液1412595163注射用氨曲南17530242703026246175222利巴韋林注射液87.81250145337肝素鈉注射液1757U25000U145449注射用泮托拉酸氨溴索注射液5.27150285685鹽酸消旋山

10、莨宕堿注射液7.0384.667.071257100鹽酸托烷司瓊注射液0.8812.5145820硫酸小諾霉素注射液10.579.035.4878.9*7.55933酚磺乙胺注射液132961.3223.68001350*7.3603硫酸阿米卡星注射液263258.920.6257.727.8615注射用阿奇霉素88316.320.8316.127.13.6627注射用鹽酸頭孢吡肟351238827920321916316鹽酸左氧氟沙星注射液52.7258.128.1279.522.54.96417硫酸奈替米星注射液45.731.123.1929.522.736518硫酸慶大霉素注射液1449

11、.28.4641.98.723.56619硫酸西索米星注射液13.241.98.740.89.83.26721注射用加替沙星70178.823.5191.818.22.66825鹽酸克林霉素注射液210245.516.3225.720.76926注射用磷霉素鈉1405125713411401007035血塞通注射液70380.528.3395.620.15.47143注射用七葉皂苷3.5128.92.227.41.78.27250西米替丁注射液35.1194.719.4191.716.55.57361注射用頭孢硫脒351128015312581143.67474注射用鹽酸頭孢替安7022580

12、10225481123.77579注射用克林霉素磷酸酯10569536720.733.96.67680注射用鹽酸去甲萬古霉素140677.777.7535.5103.84.87790硫酸卡那霉素注射液132165.619.9170.526.57891鹽酸林可霉素注射液10520731.1184.512.027992鹽酸胺碘酮注射液61.5241.323.6233.417.23.98093鹽酸艾司洛爾注射液33107.110.5109.110.03.28194重酒石酸去甲腎上腺素注射液1.41.580.421.430.318299鹽酸昂丹司瓊注射液1.45.120.894.430.843.783

13、102依托泊苷注射液11068.413.864.19.384105硫酸依替米星注射液2637.41.838.43.5注1：等效治療量指將臨床最大治療用量按體表面積換算法換算為小鼠等效劑量注2：倍數(shù)指實(shí)驗(yàn)測(cè)得小鼠最大耐受劑量或LD50與小鼠等效治療劑量的比值* ：資料所示小鼠靜脈給藥的最大耐受劑量或LD50 3.2 目前已知不建議配伍使用的藥品列于表2。序號(hào)14的藥品，合夫配制組毒性劑量低于生理鹽水配制組（NS組），表明配伍后毒性可能增高。序號(hào)57的藥品試驗(yàn)劑量與小鼠等效治療劑量接近，未能提供安全性證據(jù)。表2 不建議與合夫配伍使用的藥物品種序號(hào)試驗(yàn)編號(hào)藥品通用名稱等效治療量(mg/kg)LD50

14、 (mg/kg)備 注Q10組NS組16注射用阿昔洛韋1235007501000LD50較NS組低214注射用頭孢唑林鈉527400050005000LD50較NS組低332鹽酸丁咯地爾注射液3546.65.352.95.82LD50較NS組低11.9%495鹽酸維拉帕米注射液1.754.950.846.432.10LD50較NS組低23.0%527雙黃連注射液12.3 ml25ml/kg2（最大給藥量法，與等效治療量比值）631刺五加注射液87.81501.7（最大給藥量法，與等效治療量比值）797苦參素注射液10571.318.2LD50低于等效治療量附錄：受試配伍藥資料及毒性判斷結(jié)果 受

15、試配伍藥名生產(chǎn)廠家 / 規(guī)格 / 批號(hào)3.1.1 最大耐受劑量大于5000mg/kg 注射用頭孢米諾鈉海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)有限公司/0.5g/20080402注射用美洛西林鈉江西東風(fēng)藥業(yè)股份有限公司/1.0g/080366-2注射用哌拉西林鈉齊魯制藥有限公司/0.5g/8010031BH注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀珠海聯(lián)邦藥業(yè)股份有限公司中山分公司/0.6g /71208502注射用頭孢西丁深圳致君制藥有限公司/1.0g /D20080615吡拉西坦注射液浙江瑞星藥業(yè)股份有限公司/20ml:4g/2008033020070516注射用頭孢地秦鈉麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠/1.5g /0706041注射用

16、美洛西林舒巴坦鈉海南通用三洋藥業(yè)有限公司/ 1.25g /0803083.1.2 LD50大于5000mg/kg注射用氨芐西林鈉山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司/0.5g/L080103注射用阿莫西林舒巴坦鈉蘇州二葉制藥有限公司/0.75g(2:1) / 071009注射用頭孢尼西鈉海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)有限公司/1.0g/20080401注射用頭孢哌酮鈉齊魯制藥有限公司/1.0g/7120320AJ注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉北京太洋藥業(yè)有限公司/0.5g(1:1)/071201注射用頭孢他啶山西威奇達(dá)藥業(yè)有限公司/1.0g/20080317注射用頭孢唑肟鈉重慶市慶余堂制藥有限公司/0.5g/080201

17、注射用頭孢拉定悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司/0.5g/0803132注射用阿洛西林鈉山東瑞陽(yáng)制藥有限公司/1.0 g/0805251注射用頭孢替唑鈉哈藥集團(tuán)制藥廠/0.25g l/200802307注射用頭孢孟多酯鈉蘇州二葉制藥有限公司/0.5g /080602注射用哌拉西林他唑巴坦鈉石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司/1.125gl/071114133.1.3 最大劑量大于小鼠等效治療劑量5倍以上，動(dòng)物無死亡注射用奧扎格雷鈉浙江亞太藥業(yè)股份有限公司/40mg/080301銀杏達(dá)莫注射液山西普德藥業(yè)有限公司/5ml(5+2mg)/20071002醒腦靜注射液河南天地藥業(yè)股份有限公司/2ml/20070

18、701-2環(huán)磷腺苷葡胺注射液廣東先強(qiáng)藥業(yè)有限公司/2ml:30mg/080202黃芪注射液滬港新亞藥業(yè)揚(yáng)州有限公司/2ml(4g)/071101曲克蘆丁注射液上?，F(xiàn)代哈森（商丘）藥業(yè)有限公司/2ml:60mg/08040311小牛血去蛋白提取物注射液湖北武漢怡奧藥業(yè)有限公司/2ml:80mg/20080103細(xì)胞色素C注射液成都市天臺(tái)山制藥有限公司/2ml:15mg/071002鹽酸溴己新注射液泗水希爾康制藥有限公司/2ml:4mg/0802292骨肽注射液鎮(zhèn)江恒新藥業(yè)有限公司/2 ml：10mg/070912注射用輔酶A武漢長(zhǎng)聯(lián)來福生化藥業(yè)有限責(zé)任公司/100U/200803222鹿瓜多肽注

19、射液哈爾濱譽(yù)衡藥業(yè)有限公司/2 ml：20mg/08030502依達(dá)拉奉注射液南京先聲東元制藥有限公司/5 ml：10mg/80-080405注射用還原型谷胱甘肽昆明積大制藥有限公司/0.6g/080302神經(jīng)節(jié)苷酯齊魯制藥有限公司/2 ml：20mg/8050281EN銀杏葉提取物注射液臺(tái)灣濟(jì)生化學(xué)制藥廠股份有限公司/5 ml:17.5mg/BC162燈盞細(xì)辛注射液云南生物谷燈盞花藥業(yè)有限公司/10ml/20080450乙酰谷酰胺注射液上海復(fù)星藥業(yè)有限公司/2ml:0.1g /08051821鹽酸川嗪注射液河南輔仁懷慶堂制藥有限公司/2ml:40mg /0804122脈絡(luò)寧注射液金陵藥業(yè)股份

20、有限公司南京金陵制藥廠/10ml/200803301環(huán)磷腺苷注射液北京四環(huán)制藥有限公司/2ml:20mg/20070401疏血通注射液牡丹江友搏藥業(yè)有限公司/2ml /08040310804-1注射用甘露聚糖肽吉林一心制藥有限公司/5mg /0807011注射用硫普羅寧河南省新誼藥業(yè)股份有限公司/0.1g/080107-23.1.4 最大給藥量法測(cè)得LD50大于小鼠等效治療劑量10倍以上注射用前列地爾哈高新白天鵝藥業(yè)集團(tuán)公司/100g/080102法莫替丁注射液山東方明藥業(yè)股份有限公司/2ml:20mg/0801292三磷酸腺苷二鈉注射液徐州萊恩藥業(yè)有限公司/2 ml：20mg/080428注

21、射用頭孢美唑鈉福建省福抗藥業(yè)股份有限公司/0.5g /18080615肌苷注射液天津藥業(yè)焦作有限公司/2ml:100mg /08051821丹參酮A磺酸鈉注射液上海第一生化藥業(yè)有限公司/2ml:10mg /080718243.1.5 最大給藥量?jī)?nèi)測(cè)得LD50，為小鼠等效治療劑量10倍以上注射用氨曲南湖南中南科倫藥業(yè)有限公司/1g/070308利巴韋林注射液長(zhǎng)治市三寶生化藥業(yè)有限公司/1ml:100mg/080410肝素鈉注射液 天津生物化學(xué)制藥有限公司/ 2ml:1.25萬U/20080501注射用泮托拉唑山東瑞陽(yáng)制藥有限公司/40 mg/08032801鹽酸氨溴索注射液天津金耀氨基酸有限公司

22、/2ml:15mg/0803191鹽酸消旋山莨宕堿注射液天津藥業(yè)焦作有限公司/1ml:10mg /0792621鹽酸托烷司瓊注射液西南藥業(yè)股份有限公司/2ml:2mg /0802033.1.6 LD50與資料所示該藥LD50無顯著差異，且顯著高于小鼠等效治療劑量硫酸小諾霉素注射液天津藥業(yè)焦作有限公司/1ml:30mg/08041021酚磺乙胺注射液濟(jì)南利民制藥有限責(zé)任公司/2ml:0.25g/080260133.1.7 LD50在小鼠等效治療劑量10倍以內(nèi)，但與生理鹽水配制實(shí)驗(yàn)組LD50無顯著差異硫酸阿米卡星注射液山東益康藥業(yè)有限公司/2ml:0.2g/20803291注射用阿奇霉素上海新亞藥

23、業(yè)有限公司/ 0.125g /注射用鹽酸頭孢吡肟蘇州東瑞制藥有限公司/0.5g/080331003鹽酸左氧氟沙星注射液揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司2ml:0.1g/08050402/08091701硫酸奈替米星注射液四川三精升和制藥有限公司/2ml:10萬U/080201硫酸慶大霉素注射液新鄉(xiāng)市常樂制藥/1ml:4萬U/0804132硫酸西索米星注射液江蘇鵬鷂藥業(yè)/1ml:5萬U/0706221注射用加替沙星武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司/0.2g/080102-2鹽酸克林霉素注射液山東華信制藥有限公司/2ml:0.3g/08022401注射用磷霉素鈉哈藥集團(tuán)三精制藥股份有限公司/1g/07122001血塞通注射液云南植物藥業(yè)有限公司 / 2ml:100mg/20080118注射用七葉皂苷黑龍江省珍寶島制藥有限公司哈爾濱分公司/5 mg/20080202036西米替丁注射液上海現(xiàn)代哈森（商丘）藥業(yè)有限公司/2ml:0.2g/08