來源于人的生物樣本庫樣本用于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)原則

1、來源于人的生物樣本庫樣本用于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)原則（征求意見稿） 一、適用范圍一般情況下，體外診斷試劑臨床試驗(yàn)應(yīng)按照臨床試驗(yàn)方案規(guī)定的入組/排除標(biāo)準(zhǔn)、受試者招募方式、樣本采集方式等進(jìn)行受試者入組并采集樣本。特定情況下，由于各種原因，某些受試者樣本可以來自既往的其他研究的樣本集或無特定用途的樣本集。規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化管理的來源于人的生物樣本庫樣本是其中可選擇的樣本來源之一。來源于人的生物樣本庫（biobank）（以下簡(jiǎn)稱“生物樣本庫”）是一種集中保存各種人類生物材料（human biological material），用于疾病的臨床治療和生命科學(xué)研究的生物應(yīng)用系統(tǒng)。是標(biāo)準(zhǔn)化收集、處理、儲(chǔ)存

2、和管理人類離體器官、組織、細(xì)胞、血液、體液、分泌物、排泄物及其生物大分子衍生物等各種生物樣本，以及生物樣本捐贈(zèng)者的臨床診治、隨訪等信息的機(jī)構(gòu)。生物樣本庫的建立有利于規(guī)范化保存有價(jià)值的生物樣本資源，特別是某些稀缺的生物樣本資源，為疾病診斷、新藥開發(fā)等領(lǐng)域的基礎(chǔ)與臨床研究提供條件。既往樣本的納入應(yīng)注意嚴(yán)格控制偏倚，保證臨床試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)反映產(chǎn)品的臨床性能，充分支持產(chǎn)品預(yù)期用途，為體外診斷試劑安全有效性的確認(rèn)和風(fēng)險(xiǎn)受益分析提供有效的科學(xué)證據(jù)。本指導(dǎo)原則針對(duì)生物樣本庫樣本用于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的相關(guān)要求予以明確，對(duì)于使用生物樣本庫樣本的臨床試驗(yàn)注冊(cè)申報(bào)資料中需要說明的內(nèi)容進(jìn)行規(guī)范，也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)臨

3、床試驗(yàn)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。本指導(dǎo)原則僅針對(duì)臨床試驗(yàn)中生物樣本庫樣本使用的相關(guān)問題進(jìn)行討論和規(guī)范，臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施和報(bào)告等應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)、規(guī)章和規(guī)范性文件的要求。生物樣本庫僅是既往樣本的來源之一，對(duì)于其他類似的情形，如適用，亦可參照本指導(dǎo)原則執(zhí)行。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。需要強(qiáng)調(diào)的是，從臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性以及臨床試驗(yàn)證據(jù)的有效性角度考慮，按照預(yù)先設(shè)定的臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行受試者入組和樣本采集仍然是最為推薦的方法，如選擇納入既往樣本應(yīng)有充分的理由和依據(jù)，并進(jìn)行有效的質(zhì)量控制，避免引入偏倚。對(duì)于經(jīng)分析

4、認(rèn)為既往樣本納入無法對(duì)可能發(fā)生的偏倚進(jìn)行有效控制的，臨床試驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)格按照預(yù)先設(shè)定的方案進(jìn)行受試者入組和樣本采集。用于預(yù)測(cè)、預(yù)后、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、疾病篩查等用途的體外診斷試劑，檢測(cè)結(jié)果一般用于評(píng)價(jià)受試者未來的某種目標(biāo)狀態(tài)，臨床試驗(yàn)中經(jīng)常需要進(jìn)行受試者隨訪，一般情況下需要按照預(yù)先設(shè)定的臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行受試者入組和樣本采集；如納入生物樣本庫樣本需要有充分的證據(jù)證明試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性，特別注意避免偏倚的引入。二、生物樣本庫樣本用于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的要求（一）基本要求體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中，原則上應(yīng)在制定臨床試驗(yàn)方案后，按照方案要求進(jìn)行受試者入組并采集樣本。這樣的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)有助于確保研究人群能夠代表目標(biāo)人群

5、的各種特征，從而對(duì)產(chǎn)品臨床性能進(jìn)行科學(xué)的評(píng)價(jià)，為證明產(chǎn)品安全有效、支持說明書宣稱的預(yù)期用途提供充分證據(jù)。在某些特殊情況下，以上述方式入組足夠數(shù)量的樣本難以實(shí)現(xiàn)，可能使用既往留存樣本集作為臨床試驗(yàn)樣本入組的補(bǔ)充方式（例如，某些稀有樣本入組），或者既往留存樣本入組不僅限于少數(shù)樣本的補(bǔ)充、還會(huì)在臨床試驗(yàn)樣本中占有一定比例。這時(shí)需要充分考慮可能引入偏倚的因素，并進(jìn)行嚴(yán)格的控制，從而對(duì)產(chǎn)品臨床性能進(jìn)行科學(xué)的評(píng)估。生物樣本庫是可選擇的“既往留存樣本集”之一。生物樣本庫樣本用于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)應(yīng)滿足以下基本要求：1.臨床試驗(yàn)不完全采用按照臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行受試者入組和樣本采集的方式，而需要納入生物樣本庫樣

6、本應(yīng)有充分的理由，并進(jìn)行相應(yīng)的偏倚控制。2.生物樣本庫中生物樣本和相關(guān)數(shù)據(jù)的保藏和應(yīng)用研究應(yīng)符合基本的倫理準(zhǔn)則，保護(hù)受試者隱私，且不會(huì)給受試者帶來額外的風(fēng)險(xiǎn)。3.用于臨床試驗(yàn)樣本入組的生物樣本庫，應(yīng)進(jìn)行規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化的管理，符合中華人民共和國(guó)人類遺傳資源管理?xiàng)l例等相關(guān)法規(guī)、規(guī)章的要求，以及GB/T 37864-2019生物樣本庫質(zhì)量和能力通用要求等國(guó)家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，建立適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量管理體系，獲得必要的資質(zhì)或認(rèn)可（例如：人間傳染的病原微生物菌（毒）種保藏機(jī)構(gòu)證書），應(yīng)有定期的質(zhì)量控制和質(zhì)量檢驗(yàn)。生物樣本庫中的樣本應(yīng)具有擬開展臨床試驗(yàn)所需的必要的受試者臨床背景信息，剩余樣本量滿足臨床試驗(yàn)需求；從

7、樣本庫建立到臨床試驗(yàn)開展期間，樣本采集和保存技術(shù)以及疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)、診斷方法等沒有發(fā)生影響產(chǎn)品臨床性能評(píng)價(jià)的實(shí)質(zhì)性變化，導(dǎo)致不能入組該臨床試驗(yàn)。4.原則上，入組的生物樣本庫樣本應(yīng)盡量為原始樣本，且樣本類型符合臨床試驗(yàn)方案要求，不建議采用人體生物樣本的衍生物，例如：從人體生物樣本中提取純化的核酸等。5.生物樣本庫只能作為樣本入組的來源，相關(guān)臨床試驗(yàn)仍應(yīng)在具備相應(yīng)條件且按照規(guī)定備案的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展，具有獨(dú)立法人資質(zhì)的生物樣本庫本身不能作為承擔(dān)臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)。需要從生物樣本庫入組樣本時(shí)，樣本來源應(yīng)為本臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的生物樣本庫。6.臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)特別說明將允許入組生物樣本庫樣本，相關(guān)方案經(jīng)倫

8、理委員會(huì)批準(zhǔn)后方可實(shí)施。（二）臨床試驗(yàn)中偏倚的控制生物樣本庫提供的是一個(gè)既定的樣本集，根據(jù)生物樣本庫建立時(shí)樣本選擇和留存的目的，其中的樣本可能具有某種既定特征，而這種特征可能不能完全代表臨床試驗(yàn)的目標(biāo)人群；生物樣本庫建立時(shí)，樣本的可及性、獲取的難易程度、與患者目標(biāo)狀態(tài)相關(guān)的其他因素等可能影響生物樣本庫樣本的代表性；生物樣本庫樣本的收集方式、處理方式、儲(chǔ)存條件和時(shí)間等可能與臨床試驗(yàn)要求不同；生物樣本庫建立與臨床試驗(yàn)開展之間的時(shí)間間隔可能影響生物樣本庫樣本相關(guān)數(shù)據(jù)的可用性。上述問題均應(yīng)在臨床試驗(yàn)偏倚的控制中予以考慮。1.有些情況下生物樣本庫樣本僅用來補(bǔ)充某些稀有樣本，不是臨床試驗(yàn)主要的樣本來源，這

9、種情況下可能涉及如下問題需要考慮：1.1生物樣本庫樣本表觀不應(yīng)具有肉眼可辨認(rèn)的特征，經(jīng)過編盲后，試驗(yàn)操作者和結(jié)果判讀者應(yīng)不能區(qū)分樣本是來自生物樣本庫的樣本還是按照臨床試驗(yàn)方案采集的樣本。1.2生物樣本庫樣本收集方式、處理方式、儲(chǔ)存條件和時(shí)間（包括反復(fù)凍融的次數(shù)）等應(yīng)符合臨床試驗(yàn)要求。應(yīng)特別考慮可能的降解是否會(huì)影響臨床性能評(píng)價(jià)。1.3臨床試驗(yàn)中受試者相關(guān)疾病的臨床診斷結(jié)論等，可以引用生物樣本庫中的相關(guān)數(shù)據(jù)，但需要確認(rèn)疾病診斷與樣本采集同步進(jìn)行，以避免因疾病進(jìn)程不同引入偏倚；針對(duì)臨床試驗(yàn)中待評(píng)價(jià)標(biāo)志物的檢測(cè)，除試驗(yàn)體外診斷試劑的檢測(cè)以外，如有對(duì)比方法等其他檢測(cè)則應(yīng)同步進(jìn)行，不建議引用生物樣本庫的相

10、關(guān)數(shù)據(jù)，以免由于檢測(cè)不同步、樣本保存時(shí)間差異較大引入偏倚。1.4既往樣本集樣本的納入可能導(dǎo)致具有罕見狀況的受試者在臨床試驗(yàn)受試人群中的比例顯著高于在自然狀態(tài)下目標(biāo)人群總體中的比例，這個(gè)潛在偏倚應(yīng)在統(tǒng)計(jì)分析中加以考慮（臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)與疾病發(fā)病率有關(guān)時(shí)需要特別考慮）。2.如果生物樣本庫樣本不止用于少數(shù)樣本的補(bǔ)充，而是在臨床試驗(yàn)中占有一定比例，則除上述問題以外，還需格外注意充分論證可能的選擇偏倚等問題：2.1應(yīng)充分了解生物樣本庫建立的目的、樣本入組標(biāo)準(zhǔn)和入組方式等，確定研究人群是否能夠代表臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)人群的各種特征（而不僅僅是最典型的特征）。2.2一般的，臨床試驗(yàn)受試者入組時(shí)應(yīng)實(shí)現(xiàn)隨機(jī)抽樣的原則，從而

11、使研究人群（抽樣）對(duì)目標(biāo)人群（總體）具有良好的代表性。如果臨床試驗(yàn)受試者需要從生物樣本庫入組，且樣本量占有一定比例，則為了保證研究人群的代表性，生物樣本庫樣本量應(yīng)足夠大，從而在一定程度上滿足隨機(jī)抽樣的要求。涉及稀有樣本入組時(shí)可根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康木C合考慮。2.3生物樣本庫建立后是否存在非隨機(jī)的樣本剔除或耗盡等，使得生物樣本庫的樣本組成發(fā)生非隨機(jī)的變化（例如與樣本穩(wěn)定性或受試者目標(biāo)狀態(tài)相關(guān)的樣本庫組成結(jié)構(gòu)變化），導(dǎo)致臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)人群的某些特征缺少代表性。2.4樣本應(yīng)為產(chǎn)品適用的樣本類型，且保存條件和時(shí)間滿足被測(cè)物穩(wěn)定性要求等。三、生物樣本庫樣本用于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的資料要求體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中如允許從生物樣本庫入組樣本，臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)特別說明該情況，并列出樣本入組的具體規(guī)定，包括：1.入組標(biāo)準(zhǔn)、入組方式，樣本質(zhì)量要求，以及避免引入偏倚的措施；2.樣本轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)存要求、信息調(diào)取方式和調(diào)取內(nèi)容、記錄保存要求等；3.倫理考慮，包括是否需要知情同意，知情同意的形式要求，受試者隱私保護(hù)要求，以及避免給受試者帶來額外風(fēng)險(xiǎn)的要求等。建議從以下幾方面進(jìn)行考慮：生物樣本庫建立時(shí)樣本的獲取方式、受試者信息采集內(nèi)容和方式，臨床試驗(yàn)過程中檢測(cè)結(jié)果是否報(bào)告給受試者，以及受試者信息是否已去標(biāo)識(shí)等。應(yīng)提交倫理委員會(huì)同意按照相關(guān)方案開展臨床試驗(yàn)的書面意見。如生物樣