輔助生殖用胚胎移植導(dǎo)管注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

1、輔助生殖用胚胎移植導(dǎo)管注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在為注冊申請人進(jìn)行輔助生殖用胚胎移植導(dǎo)管產(chǎn)品注冊申報提供參考，同時也為審評機(jī)構(gòu)對注冊申報資料的技術(shù)審評提供技術(shù)指導(dǎo)。本指導(dǎo)原則系對輔助生殖用胚胎移植導(dǎo)管產(chǎn)品的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審評人員的技術(shù)指導(dǎo)性文件，不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有其他科學(xué)合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本

2、指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。一、適用范圍本指導(dǎo)原則所涉及的輔助生殖用胚胎移植導(dǎo)管，是指在體外受精-胚胎移植及其衍生技術(shù)操作過程中，用于將配子、合子和胚胎向子宮腔內(nèi)或輸卵管內(nèi)移植用的胚胎移植導(dǎo)管。二、注冊申報資料要求（一）綜述資料1.概述描述申報產(chǎn)品的管理類別、分類編碼。該產(chǎn)品按第二類醫(yī)療器械管理，屬于醫(yī)療器械分類目錄（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號）中18婦產(chǎn)科、輔助生殖和避孕器械目錄下的07輔助生殖器械項下的01輔助生殖導(dǎo)管。2.產(chǎn)品描述產(chǎn)品描述應(yīng)

3、全面、詳細(xì)，提供在胚胎移植過程中產(chǎn)品預(yù)期與人體、配子、合子及胚胎接觸的情況，包括接觸部位、接觸方式、接觸時間等。產(chǎn)品描述應(yīng)包括申報產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品原材料、結(jié)構(gòu)、預(yù)期用途、技術(shù)性能指標(biāo)及其制定依據(jù)。必要時提供結(jié)構(gòu)圖示及說明。通常情況下一套完整的胚胎移植導(dǎo)管包括：內(nèi)管（移植管）、外管（導(dǎo)引管）、內(nèi)圓錐接頭、插芯（可不帶）、不銹鋼管（可不帶）、護(hù)套，有的胚胎移植導(dǎo)管還帶有可移動的定位環(huán)。3.規(guī)格型號對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，說明產(chǎn)品的規(guī)格型號及劃分依據(jù)、明確各規(guī)格型號的區(qū)別?？刹捎脤Ρ缺韺Σ煌?guī)格型號的結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)加以描述。4.包裝說明提供與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。5.產(chǎn)品適用范圍和禁

4、忌癥（1）適用范圍：應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品的適用范圍，明確產(chǎn)品適用的體外輔助生殖階段及其具體作用。（2）禁忌癥：如適用，應(yīng)當(dāng)說明產(chǎn)品不適宜應(yīng)用的某些情況或特定的人群。6.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。注冊申請人應(yīng)綜述該類產(chǎn)品國內(nèi)外研究、臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。列表比較說明本次申報產(chǎn)品與已上市同類及前代產(chǎn)品（如有）的相同點和不同點，比較的項目應(yīng)包括產(chǎn)品名稱、原材料、結(jié)構(gòu)、性能指標(biāo)、適用范圍、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、有效期、已上市國家等。7.原材料控制提供產(chǎn)品全部原材料的質(zhì)量控制

5、資料，包括各原材料來源、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及驗證數(shù)據(jù)等。注冊申請人應(yīng)選擇無致癌、致畸，無生殖毒性和遺傳毒性的原材料，提交材料安全性數(shù)據(jù)表、可瀝濾物分析、相關(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)、臨床應(yīng)用史等資料。采用的產(chǎn)品初包裝材料應(yīng)通過理化特性、毒理學(xué)特性評價，以證明在產(chǎn)品滅菌及貯存和運(yùn)輸過程中包裝材料對產(chǎn)品性能和安全性不產(chǎn)生不利影響。應(yīng)提供初包裝材料的來源、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及驗證數(shù)據(jù)的資料。（二）研究資料至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：1.產(chǎn)品性能研究胚胎移植導(dǎo)管的結(jié)構(gòu)、尺寸、表面處理方式等對術(shù)中疼痛和出血、配子、合子及胚胎皆有影響。為達(dá)到預(yù)期性能的要求，設(shè)計開發(fā)時要考慮到產(chǎn)品使用時穿刺過程中對患者、配子、合子、及胚胎的損害，以及操作的

6、便利性。產(chǎn)品性能研究資料應(yīng)當(dāng)包括但不限于產(chǎn)品技術(shù)要求中的相關(guān)性能指標(biāo)，應(yīng)涵蓋有效性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)指標(biāo)的確定依據(jù)、所采用的標(biāo)準(zhǔn)/方法以及采用的理由等。（1）詳述所有性能指標(biāo)及檢驗方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎(chǔ)，提供涉及到的研究性資料、文獻(xiàn)資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本。（2）應(yīng)說明細(xì)菌內(nèi)毒素限量及其設(shè)定依據(jù)，說明環(huán)氧乙烷及其他雜質(zhì)的限量及其設(shè)定依據(jù)。（3）特殊性能研究對于注冊申請人采用新材料制造的產(chǎn)品或聲稱的更安全/操作更簡單等其他特殊性能，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點制定相應(yīng)的性能要求，設(shè)計驗證該項特殊性能的試驗方法，闡明試驗方法的來源或提供方法學(xué)驗證資料。若申報產(chǎn)品組成結(jié)構(gòu)與已在國內(nèi)上市

7、同類產(chǎn)品差別較大，則需提供產(chǎn)品對患者及配子、合子、胚胎影響的研究資料。（4）說明產(chǎn)品是否需在超聲引導(dǎo)下使用。2.生物相容性評價研究需對成品中與患者、配子、合子、胚胎直接或間接接觸的材料的生物相容性進(jìn)行評價。生物相容性評價研究資料需包括：（1）生物相容性評價的依據(jù)和方法。（2）產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)。（3）實施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證。（4）對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。參考GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)，需考慮進(jìn)行的生物相容性評價/試驗項目包括熱原、細(xì)胞毒性試驗、致敏試驗、刺激試驗、急性全身毒性試驗、溶血試驗和鼠胚試驗。囊胚細(xì)胞數(shù)是一項評價胚胎發(fā)育狀況的敏感和定量指標(biāo)，鼠胚試驗宜

8、兼用囊胚細(xì)胞計數(shù)法對發(fā)育期的胚胎進(jìn)行分析（試驗品處理組與陰性對照組相比囊胚細(xì)胞數(shù)應(yīng)無明顯差異）。由于人精子存活試驗是用于判斷受試物對生殖細(xì)胞及胚胎潛在毒性廣為接受的指標(biāo)，建議參考YY/T15352017人類體外輔助生殖技術(shù)用醫(yī)療器械 生物學(xué)評價 人精子存活試驗（注：本指導(dǎo)原則中標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本，下同），進(jìn)行相關(guān)評價。以上項目若不適用，應(yīng)提供充分的理由和論證。注冊申請人應(yīng)避免選擇具有致癌、致畸及致突變性風(fēng)險的原材料或成分。若申報產(chǎn)品的材料或成分具有上述風(fēng)險或相關(guān)風(fēng)險不明，注冊申請人應(yīng)對其應(yīng)用進(jìn)行詳細(xì)的分析說明，并提供產(chǎn)品致癌性、致突變性及生殖毒性的生物相容性評價資料?？蓞⒄盏膰覙?biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)舉

9、例（未標(biāo)明年代號表示應(yīng)參照最新版本）：GB/T 16886醫(yī)療器械生物學(xué)評價系列標(biāo)準(zhǔn)GB/T 14233.1醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學(xué)分析方法GB/T 14233.2醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學(xué)試驗方法GB/T 15812.1非血管內(nèi)導(dǎo)管 第1部分 一般性能試驗方法GB/T 18457制造醫(yī)療器械用不銹鋼針管YY/T 0313醫(yī)用高分子制產(chǎn)品 包裝和制造商提供信息的要求YY/T 0995人類輔助生殖技術(shù)用醫(yī)療器械術(shù)語和定義YY/T 1434人類體外輔助生殖技術(shù)用醫(yī)療器械體外鼠胚試驗YY/T 1535人類體外輔助生殖技術(shù)用醫(yī)療器械生物學(xué)評價 人精子存活

10、試驗中華人民共和國藥典3.生物安全性研究產(chǎn)品若含動物源性材料，應(yīng)按照動物源產(chǎn)品提交相關(guān)材料的生物安全性研究資料。4.滅菌工藝研究（1）應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）及其選擇依據(jù)和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認(rèn)報告。產(chǎn)品的無菌保證水平（SAL）應(yīng)達(dá)到1106。（2）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)當(dāng)明確采取的處理方法及限量要求?？紤]到環(huán)氧乙烷具有致癌、致畸性，產(chǎn)品接觸配子、合子或胚胎，因此應(yīng)盡可能降低環(huán)氧乙烷殘留。5.產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究（1）貨架有效期貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期。產(chǎn)品有效期驗證可采用實時老化或加速老化的研究。實時老化的研究是唯一能夠

11、反映產(chǎn)品在規(guī)定儲存條件下實際穩(wěn)定性要求的方法，應(yīng)遵循極限試驗和過載試驗原則。加速老化研究試驗的具體要求可參考YY/T 0681.1-2009 無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南和ASTM F1980 Standard Guide for Accelerated Aging of Sterile Barrier Systems for Medical Devices。對于包裝的有效期驗證，建議提交在選擇恰當(dāng)?shù)牟牧虾桶b結(jié)構(gòu)合格后的最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的檢測結(jié)果。在進(jìn)行加速老化試驗研究時應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與與宣稱的運(yùn)輸儲存條件真實下發(fā)生產(chǎn)品老化

12、的機(jī)制相匹配一致。對于在加速老化研究中可能導(dǎo)致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗方法研究其包裝的有效期驗證，應(yīng)以實時老化方法測定和驗證。（2）包裝及包裝完整性在宣稱的有效期內(nèi)以及運(yùn)輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。包裝設(shè)計及驗證應(yīng)考慮導(dǎo)管彎折對管道通暢性及移植過程的影響。包裝驗證可參考標(biāo)準(zhǔn)包括GB/T 19633、YY/T0698系列標(biāo)準(zhǔn)、ISO 11607、ASTM D4169-16等。6.其他資料結(jié)合申報產(chǎn)品的特點，提交證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。（三）生產(chǎn)制造信息應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并闡明其過程控制點及控制參數(shù)。對生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)

13、。明確生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況，并對殘留物對人體及配子、合子和胚胎的影響進(jìn)行評價和分析。有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)當(dāng)概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。（四）產(chǎn)品的風(fēng)險分析資料按照YY/T 0316醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的要求，對產(chǎn)品生命周期全過程實施風(fēng)險管理。申請人在產(chǎn)品注冊上市前，應(yīng)對風(fēng)險管理過程進(jìn)行評審。評審應(yīng)至少確保：風(fēng)險管理計劃已被適當(dāng)?shù)貙嵤?；綜合剩余風(fēng)險是可接受的；已有適當(dāng)方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評審結(jié)果應(yīng)形成風(fēng)險管理報告。風(fēng)險管理資料應(yīng)至少包括以下信息：1.可能影響產(chǎn)品安全性的特征問題清單應(yīng)參考YY/T 0

14、316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問題，但識別風(fēng)險的來源并不局限于此。應(yīng)對該類產(chǎn)品進(jìn)行充分的風(fēng)險識別，風(fēng)險識別的信息來源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、試驗室檢測、動物試驗數(shù)據(jù)、產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)識、專家觀點等。對于風(fēng)險識別信息的來源企業(yè)應(yīng)具體說明，并提交有關(guān)支持文件或文獻(xiàn)。2.產(chǎn)品有關(guān)危害的清單注冊申請人應(yīng)詳細(xì)列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見危害的清單，以及對每個危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。注冊申請人應(yīng)指出擬申報產(chǎn)品所特有的任何額外風(fēng)險，說明風(fēng)險分析的方法。已識別的風(fēng)險應(yīng)至少包括但不局限于以下方面：（

15、1）原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害：材料或材料來源變化；材料的生物相容性和對配子、合子及胚胎的影響。（2）生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害：污染；微粒殘留；添加劑、助劑、輔劑的殘留；工藝用水；生產(chǎn)環(huán)境潔凈度；熱原；細(xì)菌內(nèi)毒素。（3）產(chǎn)品使用風(fēng)險因素：選擇與使用不當(dāng)；出血；疼痛；配子、合子、胚胎損傷；子宮損傷影響著床。（4）滅菌過程可能產(chǎn)生的危害：滅菌方式對產(chǎn)品不適宜，滅菌不完全等。（5）不正確使用產(chǎn)生的危害：未按照說明書中操作方法操作，使用過程中損傷母體組織、配子、合子及胚胎。（6）產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：包裝破損、標(biāo)識不清等。注冊申請人應(yīng)對所識別的風(fēng)險提出具體的降低風(fēng)險的措施。降低所申報產(chǎn)品的風(fēng)險應(yīng)依據(jù)

16、YY/T 0316要求依次從設(shè)計、保護(hù)、說明書進(jìn)行考慮。注冊申請人應(yīng)在產(chǎn)品生命全周期中對風(fēng)險進(jìn)行管理控制，以使剩余風(fēng)險在可接受范圍內(nèi)?？赏ㄟ^產(chǎn)品設(shè)計控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標(biāo)的制定、動物試驗、臨床試驗、正確的標(biāo)簽標(biāo)識、滅菌等多項措施以降低風(fēng)險至可接受水平，但不局限于上述內(nèi)容。產(chǎn)品風(fēng)險分析資料應(yīng)注意危害發(fā)生的對象包括患者、配子、合子、胚胎，應(yīng)注意判定產(chǎn)品可能的潛在危害，以及危害發(fā)生的原因、危害水平以及采取的降低危害的措施。（五）產(chǎn)品技術(shù)要求注冊申請人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求與檢驗方法。產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確規(guī)格型號及其劃分的說明、產(chǎn)品性能

17、指標(biāo)及試驗方法、產(chǎn)品描述一般信息（原材料、結(jié)構(gòu)、涂層情況等）及產(chǎn)品包裝信息。產(chǎn)品技術(shù)要求中的內(nèi)容引用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或中國藥典的，應(yīng)保證其有效性，并注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號、年號及中國藥典的版本號。具體指標(biāo)包括但不限于以下內(nèi)容：1.物理性能：外觀（包括尖端構(gòu)形）、尺寸及公差、距離指示標(biāo)識、耐腐蝕性（若適用）、圓錐接頭、流量、密合性、連接強(qiáng)度、超聲顯影（若適用）等。2.化學(xué)性能：還原物質(zhì)、重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量（若適用）。3.無菌。4.細(xì)菌內(nèi)毒素限值。5.表面處理：如潤滑涂層成份及相關(guān)性能。6.由于該產(chǎn)品直接接觸配子、合子、胚胎，產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)包括鼠胚試驗性能指標(biāo)。對

18、宣稱的所有其他技術(shù)參數(shù)和功能，均應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。（六）產(chǎn)品的注冊檢驗報告注冊申請人應(yīng)提供具有醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機(jī)構(gòu)出具的檢驗報告和預(yù)評價意見。此外，還應(yīng)提供檢驗樣品規(guī)格型號的選擇依據(jù)。所檢驗型號產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是本注冊單元內(nèi)能夠代表申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。（七）臨床評價注冊申請人應(yīng)按照醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）提交臨床評價資料。進(jìn)口醫(yī)療器械還應(yīng)提供境外政府醫(yī)療器械主管部門批準(zhǔn)該產(chǎn)品上市時的臨床評價資料。根據(jù)關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號），分類編碼

19、為18-07-01的一次性使用胚胎移植導(dǎo)管免于進(jìn)行臨床試驗。但若聲稱產(chǎn)品更安全、簡單或使用了新材料、活性成分、新技術(shù)、新設(shè)計等，應(yīng)有相應(yīng)的臨床數(shù)據(jù)支持。如開展臨床試驗，應(yīng)符合醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）要求，如提交境外臨床試驗數(shù)據(jù)，應(yīng)符合接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）相關(guān)要求。（八）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽應(yīng)符合醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的要求，同時還應(yīng)注意以下幾點（不限于此）：1.產(chǎn)品說明書及標(biāo)簽中應(yīng)對產(chǎn)品中相關(guān)致癌、致畸及致突變性成分予以明確，提示相關(guān)的風(fēng)險及應(yīng)采取的安全預(yù)防措施。2.明確胚胎移植前的準(zhǔn)備事項及與其配合使用的注射裝置的要求。3.禁忌癥：應(yīng)列出禁忌癥，如對產(chǎn)品原材料或成分有過敏史者禁用。 4.警示信息：應(yīng)列出適用于胚胎移植導(dǎo)管的警告。警告中包括器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件或潛在的安全危害，并且還應(yīng)包含可能的后果。5.注意事項：列出產(chǎn)品使用相關(guān)的注意事項，如：“在移植管吸入胚胎前用培養(yǎng)液沖洗移植管”，“移植管