髖關節(jié)假體系統(tǒng)注冊技術審查指導原則—臨床試驗部分

1、髖關節(jié)假體系統(tǒng)注冊技術審查指導原則臨床試驗部分 （征求意見稿）髖關節(jié)假體系統(tǒng)作為骨科植入性醫(yī)療器械，在治療損傷或患病的髖關節(jié)時發(fā)揮重要作用，其安全性及有效性直接影響治療的效果。本指導原則旨在為申請人/生產企業(yè)進行髖關節(jié)假體系統(tǒng)產品的注冊申報提供技術指導，同時也為食品藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。 本指導原則系對髖關節(jié)假體系統(tǒng)產品注冊申報資料的一般要求，申請人/生產企業(yè)應依據(jù)具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據(jù)具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。 本指導原則是對申請人/生產企業(yè)和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制

2、執(zhí)行。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。 本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。髖關節(jié)置換假體系統(tǒng)臨床研究的總目標是為了獲得安全性和有效性數(shù)據(jù)，評價髖關節(jié)置換系統(tǒng)在治療損傷或患病的髖關節(jié)過程中的作用。安全性及有效性證據(jù)將通過良好的符合規(guī)范的臨床試驗獲得。臨床試驗單位應為國家食品藥品監(jiān)督管理總局認證的臨床試驗機構，臨床試驗應符合醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范。（一）臨床試驗單元： 根據(jù)申報產品

3、的材質、固定方式（混合固定、生物固定、骨水泥固定）、適應范圍（初次置換、假體翻修、腫瘤置換）、關節(jié)界面匹配、組件型式（短柄、標準柄、加長柄、組配柄、表面置換假體）的不同，將產品劃分為骨水泥固定標準型髖關節(jié)假體、骨水泥固定腫瘤型髖關節(jié)假體、生物固定標準型髖關節(jié)假體、混合型標準髖關節(jié)假體、表面置換髖關節(jié)假體、短柄髖關節(jié)假體等臨床試驗單元。（二）入選、排除、退出標準患者應從確診為原發(fā)性退變性髖關節(jié)骨關節(jié)炎、老年股骨頸頭下型或頭頸型骨折、股骨頭缺血壞死等需要全髖關節(jié)置換術治療的一般診斷人群中選出。生產企業(yè)及臨床研究機構應根據(jù)申報產品的設計特征及其適用范圍制定其臨床試驗的入選/排除/退出標準，不符合所有

4、入選標準或者符合任何一項排除標準的研究對象應被排除。初次置換（標準）型骨水泥全髖關節(jié)假體入選/排除標準考慮因素：（對于腫瘤型髖關節(jié)假體、表面置換髖關節(jié)假體、短柄假體等產品，應根據(jù)產品特點制定入選標準和排除標準。）入選標準：1、 患者年齡在18-80歲，性別不限。低齡患者應有手術的緊迫性訴求。2、患者骨骼已成熟。3、患者應為具有全髖關節(jié)置換手術適應癥。（例如：原發(fā)性退變性髖關節(jié)骨關節(jié)炎、老年股骨頸頭下型或頭頸型骨折、股骨頭缺血壞死進入第IV期、髖臼發(fā)育不良所致的髖關節(jié)骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎或強直性脊柱炎等全身疾病髖關節(jié)所累、發(fā)育性髖脫位患者髖部嚴重疼痛及活動障礙、髖部創(chuàng)傷后骨關節(jié)炎、陳舊性髖臼

5、骨折、難以良好手術復位的髖關節(jié)內骨折。）4、受試側患肢為初次接受全髖關節(jié)置換。5、術前，患者愿意并且能夠簽署知情同意書。排除標準：1、患者有神經(jīng)肌肉疾病，或髖關節(jié)外展肌肌力不足IV級或完全喪失者，易導致術后髖關節(jié)不穩(wěn)定，或步態(tài)異常。2、患者精神上無能力或者不能理解參與研究的要求。3、酗酒者或吸毒者。4、預計無依從性。5、肥胖BMI35。6、已知患者對一種或多種植入的材料有過敏史。7、髖關節(jié)或身體其他部位存在活動性感染病灶。8、髖關節(jié)周圍具有嚴重的骨質疏松、代謝性骨病、放射性骨病、腫瘤。9、孕婦或哺乳期婦女。10、研究側有髖關節(jié)手術史（關節(jié)鏡下手術除外）。11、髖關節(jié)發(fā)育不良CROWE分級3、4

6、級。12、體質虛弱或因全身其他疾病不能耐受手術者，預期壽命不足2年。13、受試者合并的其他疾病限制其參加研究，不能依從隨訪或影響研究的科學性完整性。退出標準1、受試者撤回知情同意書；2、嚴重違反驗證方案；3、研究者認為不再適合繼續(xù)進行臨床驗證者；4、在臨床驗證期間妊娠的婦女；5、受試者死亡；6、受試者失訪；7、申辦者要求終止驗證。（三）退出受試者的處理1、記錄最后一次生命體征、術后情況和局部體征檢查，拍攝髖關節(jié)正側位X線片，記錄合并用藥和不良事件等；2、將終止驗證的時間和原因詳細記錄在病例報告表上；3、對因不良事件而終止驗證的病人必須隨訪至不良事件得到解決或穩(wěn)定。4、醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)

7、范規(guī)定的其他相關事宜。（四）臨床試驗評價指標及判定標準臨床試驗納入病例一般應為單側髖關節(jié)置換，如病患所需行雙側置換，應在單側植入至少3個月后，經(jīng)過評價不會對另外一側產生影響后，方可施行髖關節(jié)置換。否則雙側置換病例應選取療效相對差的一側進行評價。（1）主要評價指標1、主要評價指標：術后12個月Harris評分術前術后改變分數(shù)或Harris評分“優(yōu)良率”（即： Harris 髖關節(jié)評分達到優(yōu)、良的比例。Harris評分滿分100分，90分以上為優(yōu)，80-89分為良，70-79分為可，小于70分為差。）2、評分方法如下：髖關節(jié)Harris評分關于主訴疼    痛（44分

8、）無痛或可以忽略44 時有隱痛，不影響活動40輕度疼痛，日常生活不受影響，過量活動可有中度疼痛可服NSAID類止痛藥30中度疼痛，可忍受，但常因此廢棄一些活動，日常  活動稍受限，但能正常工作，常服NSAID止痛藥20劇痛，活動嚴重受限 10病廢，臥床仍劇痛，因疼痛被迫長期臥床。0功  能（47分）步態(tài)（33分）步態(tài)跛行無11 輕度8  中度5 重度0 行走距離無限制11 600米8 200至300米5 限于室內2 臥床和坐椅0   &

9、#160;助行裝置無11 長距離行走需單手杖7 需單拐3 大多時間需單手杖5 需雙手杖2 需雙拐或無法行走0 日常生活（14分）  上下樓梯一步一階不需扶手4 上下樓需人輔助1  一步一階需扶欄桿2 無法上下樓0 穿鞋襪輕松4 不能穿鞋襪0 困難2 坐能舒適的坐任何椅子1小時5 能舒適的坐高椅子半小時3 在任何椅子上坐都不舒服0 乘車能1 不能0 體征表現(xiàn)固定屈曲攣縮小于30度1

10、0; 固定內收畸形小于10度1 伸直位固定內旋畸形小于10度1 兩側肢體長度相差3.2以內1 查體結果A. 屈曲  0-45度以內      ×1.0       （A）得分結果A、B、C、D之和除以20 45-90度以內      ×0.6      

11、60;（A）90-110度以內      ×0.3       （A）B. 外展 0-15度以內      ×0.8       （B）15-20度以內      ×0.3     

12、0; （B）C. 外旋0-15度以內      ×0.4       （C）D. 內收0-15度以內      ×0.2       （D）特征表現(xiàn)T rendelenburg 試驗陽性（   ）陰性（   ）左右Harris評分（   &

13、#160;）（2）次要評價指標1、X射線平片參數(shù): 假體周圍透亮線的形成（骨水泥質量、異位骨化、假體松動）、骨質溶解、假體位置變化（頭頸假體下沉、髖臼假體的傾斜角度變化、髖臼假體的內移或上移、股骨柄頸干角的變化有無內翻或外翻等）、關節(jié)脫位等的發(fā)生率。2、生存率：根據(jù)取出或者包括取出髖關節(jié)假體的任何一部分的病例來計算假體的生存率。建議發(fā)生1例與上述產品質量相關的事件視為惡性事件，予以否決。3、不良事件發(fā)生率。4、并發(fā)癥發(fā)生率，須對并發(fā)癥發(fā)生的類型、數(shù)量、比例進行統(tǒng)計分析，并論證其與植入髖關節(jié)假體的相關性。（五）臨床試驗設計類型考慮產品為髖關節(jié)永久性替代植入物，屬于較高風險醫(yī)療器械，為了保證試驗結

14、果的真實客觀性和可比性，建議采用具有良好對照的前瞻性的隨機對照臨床試驗。如果申辦方采用非隨機平行對照研究，在療效評價時，有可能由于基線不均衡而導致無法客觀的評價試驗結果，申辦方應提供充分的理由解釋結果的客觀性和真實性。如有證據(jù)表明同類髖關節(jié)假體在實際臨床使用中表現(xiàn)良好，且本次申報產品在研發(fā)及生產過程中未發(fā)生實質變化，可在臨床試驗設計中應用單組目標值法，即臨床試驗不設立對照組。（六）臨床試驗持續(xù)時間與窗口期臨床試驗的持續(xù)時間取決于所有安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲得，研究病例至少隨訪至12個月以上。應在手術前、術后出院時、6周、3個月、6個月、12個月的髖關節(jié)置換假體系統(tǒng)的臨床研究數(shù)據(jù)都應該收集。如術后

15、即刻的X射線平片，每次隨訪包括患者主訴、體格檢查、X線平片、關節(jié)功能評分、以及指導患者功能康復等內容。（七）對照產品的選擇對照產品應選擇目前臨床正廣泛使用的、對相應適應證的療效已被證實并得到公認的來源于同一廠家生產的同一系統(tǒng)產品。對照產品的材料、設計、適應證與試驗產品具有可比性。生產企業(yè)應提供對照產品的選擇依據(jù)。（八）樣本量的估算生產企業(yè)應提供樣本量足以評價所申報產品安全性和有效性的統(tǒng)計學證據(jù)，包括以下內容：對照組與試驗組主要評價指標相同試驗條件（同樣的適應癥人群、治療時間、隨訪時間等）下的預期療效、預期的組間差異、顯著性水平（）、把握度（）、預期失訪率、所用到的樣本量計算公式、所有的計算過程

16、及使用的統(tǒng)計學軟件、引用的參考文獻等。各申辦方應根據(jù)各自產品的性能指標選擇對照品，并采用經(jīng)典的統(tǒng)計學方法及國內外公認的統(tǒng)計學軟件計算樣本量。例如：假設某隨機對照非劣效臨床試驗，根據(jù)文獻報道：其對照品的優(yōu)良率為95%、臨床認可的非劣效界值為10%，則在雙側顯著性水平0.05、把握度80%、脫落率10%時，每組需要84例。該研究為隨機對照非劣效臨床試驗，主要評價指標是術后12個月Harris評分。根據(jù)文獻報道，對照產品的評分為90±10分，臨床認可的非劣效界值為5，則在雙側顯著性水平0.05、把握度80%、脫落率10%時，共需140例，每組需70例。該研究為單組目標值試驗，主要評價指標是

17、術后12個月Harris評分“優(yōu)良率”。根據(jù)文獻報道，研究產品的優(yōu)良率為95%，臨床認可的目標值為85%，則在雙側顯著性水平0.05、把握度80%、脫落率10%時，需87例。決定樣本量的關鍵因素有：研究類型、主要評價指標、對照組與試驗組主要評價指標的預期療效、非劣效界值或目標值、顯著性水平（）、把握度（）、預期失訪率等。若進行隨機對照非劣效試驗，則需明確對照產品預期療效和臨床認可的非劣效界值；若進行單組目標值試驗，則需明確試驗產品預期療效和臨床認可的目標值。（九）人口統(tǒng)計學和基線特征1、人口統(tǒng)計學資料：如性別、年齡、民族、身高、體重等；2、臨床療效相關的基線數(shù)據(jù)：考慮因素包括疾病的診斷、分期、

18、分級及影像學參數(shù)、美國麻醉學會術前ASA評分、血尿常規(guī)、肝腎功能、血沉、CRP等；3、合并癥：是否有骨質疏松、營養(yǎng)不良(鈣、磷、蛋白質、鐵)、貧血、激素缺乏(生長激素、甲狀旁腺素等)、放射治療、手術史、糖尿病史、高血壓、冠心病、肺功能情況、免疫學疾病等。（十）統(tǒng)計分析方法應明示具體的統(tǒng)計分析方法以及統(tǒng)計分析軟件及版本。數(shù)據(jù)分析時應考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產品的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏移數(shù)據(jù)的處理必須有科學依據(jù)和詳細說明。臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點的缺失值的填補方法等應在方案中事先予以說明，并進行不同分析策略的靈敏度分析，以評價缺失