藥品不良反應信息通報(第14期)

1、藥品不良反應信息通報(第14期警惕頭孢曲松鈉的嚴重過敏反應、頭孢曲松鈉臨床使用中應注意的問題2008年07月10日發(fā)布編者按:藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項制度。藥品不良反應信息通報面向社會公開發(fā)布以來,對推動我國藥品不良反應監(jiān)測工作,保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。本期通報為頭孢曲松鈉安全性問題專刊,頭孢曲松鈉是抗感染藥中頗具代表性的品種,其不良反應及不合理用藥情況一定程度上可以反映出抗感染藥整體安全水平。抗感染藥是人類在醫(yī)藥領域取得的最偉大成就之一,對人類健康水平的提高和生命安全的保障方面起到了極其重要的作用,在臨床治療中具有不可替代性

2、,是人類健康和生存的必要保證。但是隨其不合理使用日益嚴重,致使越來越多的致病菌產(chǎn)生了耐藥性,同時也增加了藥品不良事件的發(fā)生,給公眾健康和生命安全造成威脅。目前,國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計顯示,抗感染藥不良事件報告比例接近總體報告的50%;頭孢曲松鈉不良事件報告總數(shù)、嚴重報告數(shù)量在抗感染藥中均占較高比例,死亡病例報告數(shù)量位居抗感染藥首位。鑒于臨床應用的抗感染藥物種類眾多,為了便于大家深入了解其臨床使用中可能存在的安全性隱患,選取頭孢曲松鈉作為此類藥品的代表,對其嚴重不良事件以及臨床不合理使用情況進行通報,旨在讓公眾,尤其是醫(yī)務工作者,在臨床使用頭孢曲松鈉等抗感染藥時注重科學性、合

3、理性和規(guī)范性,使這類藥品的效益/風險最大化。國家藥品不良反應監(jiān)測中心將繼續(xù)關注頭孢曲松鈉等抗感染藥的安全性問題,及時反饋相關信息,從而為保障公眾安全用藥發(fā)揮應有的作用。警惕頭孢曲松鈉的嚴重過敏反應通報背景:目前,國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計顯示,抗感染藥不良事件報告比例接近總體報告的50%;頭孢曲松鈉不良事件報告總數(shù)、嚴重報告數(shù)量在抗感染藥中均占較高比例,死亡病例報告數(shù)量位居抗感染藥首位。無論是抗感染藥這類藥品,還是頭孢曲松鈉這個具體的品種,其報告數(shù)量多是與臨床用藥量大密切相關的。2007年下半年,國家藥品不良反應監(jiān)測中心開始對此品種進行全面評價,整個評價工作歷時半年之久,經(jīng)過全

4、面系統(tǒng)的評價,頭孢曲松鈉合理使用下,利益明顯大于風險;在藥品不良反應/事件報告中不合理用藥現(xiàn)象廣泛存在,不合理用藥使得用藥的風險明顯擴大,不良事件數(shù)量明顯增加。以下是頭孢曲松鈉病例報告的整體情況,其中通報的數(shù)量均含不合理用藥的病例報告。頭孢曲松鈉為半合成的第三代頭孢菌素,通過抑制細菌細胞壁的合成發(fā)揮抗菌作用。主要用于敏感的革蘭陰性桿菌和部分敏感的革蘭陽性球菌所致的嚴重感染,因其抗菌作用強,半衰期長, 療效肯定, 臨床廣泛用于呼吸道感染、敗血癥、腹腔感染、腎盂腎炎、盆腔炎性疾病、骨關節(jié)感染、皮膚軟組織感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等。頭孢曲松鈉通用名為注射用頭孢曲松鈉,商品名為菌必治、羅氏芬、凱塞欣、泛

5、生舒復等,別名:頭孢三嗪。截至2007年6月30日,國家藥品不良反應監(jiān)測中心(以下簡稱國家中心病例報告數(shù)據(jù)庫中共有不良反應/事件報告80余萬份,抗感染藥不良反應/事件報告約占50%,其中有關頭孢曲松鈉的病例報告為26000余份,占整體報告數(shù)量的比例接近3%,其中嚴重病例報告1173例(含死亡病例80例。頭孢曲松鈉嚴重不良事件主要表現(xiàn)為以下幾個方面:1、全身性損害,占嚴重不良事件的59%,表現(xiàn)為高熱、雙硫侖樣反應、過敏樣反應,過敏性休克等。其中過敏性休克415例(死亡30例,占嚴重病例報告總數(shù)的35%。值得注意的是,有10例嚴重過敏反應是在皮試過程中發(fā)生的。2、呼吸系統(tǒng)損害,占嚴重不良事件的30

6、%,表現(xiàn)為呼吸困難、喉水腫、哮喘發(fā)作、急性肺水腫、呼吸衰竭等。3、皮膚及其附件損害,占嚴重不良事件的5%,表現(xiàn)為發(fā)疹型藥疹、剝脫性皮炎、多形性紅斑、大皰性表皮壞死松懈型藥疹等。4、心血管系統(tǒng)損害,占嚴重不良事件的2%,表現(xiàn)為心律失常、心力衰竭、心跳驟停等。5、其他還包括血液系統(tǒng)損害(表現(xiàn)為血小板減少、溶血性貧血、全血細胞減少、凝血障礙等、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害(表現(xiàn)為抽搐、意識障礙、昏迷等、泌尿系統(tǒng)損害(表現(xiàn)為血尿、腎功能異常、腎功能衰竭等、胃腸系統(tǒng)損害(表現(xiàn)為嘔吐、腹痛、腹瀉、大便潛血等等,占嚴重不良事件的4%。典型病例:患者,女性,37歲,原患疾病為上呼吸道感染, 2005年5月17日20

7、點靜脈滴注頭孢曲松鈉過程中,出現(xiàn)皮疹、惡心、嘔吐、下腹疼痛,四肢厥冷,皮膚呈花斑樣。血壓50/30mmHg,脈細速,診斷為過敏性休克。即停用頭孢曲松鈉,予腎上腺素1mg、地塞米松10mg靜脈注射并靜脈補充液體擴充血容量,并予碳酸氫鈉糾正酸中毒,多巴胺升壓,病情好轉不明顯,再次給予腎上腺素1mg,地塞米松10mg。2145分血壓升至90/60mmHg。繼續(xù)抗休克治療,血壓升至100/70mmHg。轉入搶救室,心電監(jiān)護,2330分左右患者病情好轉。國家中心病例報告數(shù)據(jù)庫資料分析提示,頭孢曲松鈉嚴重不良事件主要表現(xiàn)為過敏反應,特別是過敏性休克,可能對患者的生命健康造成嚴重威脅。因此臨床在應用頭孢曲松

8、鈉時,不僅應關注其抗感染方面的優(yōu)勢,還應高度重視其不良反應的嚴重性,只有科學、合理、規(guī)范地使用該藥品,才能降低或盡量避免嚴重不良反應的重復發(fā)生。故建議:1、臨床醫(yī)務人員嚴格掌握頭孢曲松鈉適應癥,用藥前詢問過敏史,有過敏體質者慎用,有青霉素嚴重過敏史者避免使用,有頭孢菌素類抗生素過敏史者禁用,并在臨床用藥過程中加強監(jiān)護。2、使用本品時停用一切含鈣制劑,尤其是不能將頭孢曲松鈉溶于復方氯化鈉、復方乳酸鈉、葡萄糖酸鈣等含鈣溶液中,也不能在短時間內(nèi)(48小時內(nèi)使用含鈣的藥物。同時注意應在藥品配制后立刻使用。3、頭孢曲松鈉相關生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)應主動、嚴密地收集該品種不良反應/事件的病例,同時加強生產(chǎn)、流通、

9、貯存等環(huán)節(jié)藥品質量的監(jiān)控、保障,并開展生產(chǎn)工藝研究,提高產(chǎn)品質量,以保證患者用藥安全。頭孢曲松鈉臨床使用中應注意的問題國家藥品不良反應監(jiān)測中心(以下簡稱國家中心病例報告數(shù)據(jù)庫資料分析顯示,頭孢曲松鈉臨床存在不合理使用情況,并且部分不合理用藥問題已經(jīng)引起嚴重藥品不良事件,國家中心數(shù)據(jù)庫中頭孢曲松鈉不合理用藥情況主要表現(xiàn)為以下幾個方面:1、超適應癥用藥頭孢曲松鈉適用于敏感的革蘭陰性桿菌和部分敏感的革蘭陽性球菌所致嚴重感染,如呼吸道感染、敗血癥、腹腔感染、腎盂腎炎、盆腔炎性疾病、骨關節(jié)感染、皮膚軟組織感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等。國家中心病例報告數(shù)據(jù)庫顯示,嚴重病例中超適應癥用藥約占嚴重病例報告總數(shù)的1

10、0%。典型病例1:患者,女性,33歲,因“牙周炎”在家中靜脈滴注頭孢曲松鈉過程中突然出現(xiàn)顏面潮紅、四肢發(fā)冷、胸悶、惡心、嘔吐、口唇發(fā)紺、煩躁不安、腹部痙攣性疼痛、雙肺底呼吸音粗、血壓60/40mmHg,心率130次/分,立即給予吸氧、腎上腺素、異丙嗪、氫化可的松、地塞米松等搶救治療,約12小時后病情穩(wěn)定,血壓正常,四肢轉暖。典型病例2:患者,女性,17歲,因胃腸型感冒來院就診,頭孢曲松鈉皮試陰性后,給予頭孢曲松鈉2g,靜脈滴注。用藥至30mL時出現(xiàn)胸悶、氣促、紫紺、皮膚濕冷、意識模糊,脈搏細速,血壓測不到,雙肺可聞及大量干濕性口羅音,心率112次/分,心音低鈍。立即停用頭孢曲松鈉,給予腎上腺素

11、0.5mg吸入、吸氧、肌注異丙嗪25mg,未見明顯緩解,隨即靜脈注射腎上腺素0.5mg、地塞米松10mg、靜脈滴注多巴胺40mg、阿拉明20mg。10分鐘后自覺癥狀好轉,氣促減輕,紫紺消失,神志清楚,血壓80/60mmHg,肺部口羅音減少。2、兒童超劑量用藥頭孢曲松鈉藥品說明書中明確提示,兒童靜脈給藥每日劑量為體重20-80mg/kg。國家中心病例報告數(shù)據(jù)庫顯示,部分兒童患者存在超劑量使用的情況。典型病例: 患兒,男性,4歲,體重11kg,因支氣管炎,給予頭孢曲松鈉2g、地塞米松2mg加入5%葡萄糖氯化鈉250ml中靜脈點滴。1分鐘后,患兒出現(xiàn)煩躁、流涕、口吐白痰、口唇發(fā)紺,立即關閉輸液,肌注

12、腎上腺素0.3mg、靜脈推注地塞米松10mg,吸入氧氣,經(jīng)再次注射腎上腺素、人工呼吸、胸外心臟按摩等急救措施,30分鐘后,搶救無效,患兒死亡。3、配伍禁忌用藥頭孢曲松鈉藥品說明書中明確提示,由于可能會產(chǎn)生藥物間的不相容性,不能將本品與其他藥物混合使用,需聯(lián)合用藥時應分開使用。國家中心病例報告數(shù)據(jù)庫顯示,嚴重病例中存在頭孢曲松鈉與其他藥品混合靜脈使用的問題。其中以頭孢曲松鈉與地塞米松混合靜脈使用占大多數(shù),其次是與利巴韋林等抗病毒藥物和/或中藥注射劑混合靜脈使用。少數(shù)病例一次混合使用藥品多達4種。典型病例1:患者,女性,60歲,因上呼吸道感染,咳嗽,胸悶,全身疼痛去當?shù)卮逍l(wèi)生所就診,給予頭孢曲松鈉

13、4g、地塞米松5mg、利巴韋林600mg加入0.9%氯化鈉注射液500ml 中混合靜脈滴注。約20分鐘后突感呼吸困難,心慌,胸悶, 四肢、口唇紫紺,言語不清,神志恍惚,繼而四肢厥冷,心跳停止,立即給予腎上腺素、多巴胺、西地蘭等抗過敏、抗休克、強心等治療后,搶救八小時無效,患者死亡。典型病例2: 患者,男性,39歲,因扁桃體炎予以頭孢曲松鈉3g、病毒唑600mg加入5%葡萄糖注射液250ml中混合靜脈滴注,約10分鐘患者出現(xiàn)嘔吐,伴有呼吸困難。立即停止靜脈滴注,給予肌注愛茂爾1支、氟美松5mg、撲爾敏10mg。患者癥狀逐漸消失。4、禁忌癥用藥頭孢曲松鈉說明書【禁忌】和【注意事項】項中,已明確注明

14、“本品禁用于對頭孢菌素過敏的病人?！薄笆褂帽酒非皯敿氃儐柣颊哌^敏史,對于任何過敏體質患者均應慎用本品。對青霉素過敏者可能會對本品產(chǎn)生交叉過敏反應,應慎用。”國家中心病例報告數(shù)據(jù)庫分析顯示,存在過敏體質或對頭孢曲松鈉、青霉素過敏者的用藥情況,并導致患者死亡的嚴重后果。典型病例1:患者,女性,35歲,既往青霉素過敏史。因“下肢蚊蟲叮傷繼發(fā)感染”給予頭孢曲松鈉3g加入0.9%氯化鈉300ml靜脈滴注。大約2分鐘后,病人主訴氣急喉癢,全身不適,立即停止輸液,并予腎上腺素1mg、地塞米松5mg靜脈注射,苯海拉明20mg肌注。急測血壓已降至20mmHg,心跳微弱。15分鐘后患者突然心跳停止,繼續(xù)搶救無效

15、,患者死亡。典型病例2:患者,女性,36歲,曾因使用頭孢曲松鈉導致過敏性休克搶救的病史。此次因“右眼角膜外傷繼發(fā)感染”給予頭孢曲松鈉2g加入5%葡萄糖氯化鈉注射液中靜脈滴注。剛剛滴入后患者即出現(xiàn)惡心、欲吐等不適癥狀,立即停止用藥。給予腎上腺素1mg肌注以及地塞米松、苯海拉明肌注等搶救治療,1小時后因搶救無效,患者死亡。5、用藥期間飲酒頭孢曲松鈉可影響乙醇代謝,使血中乙酰醛濃度上升,出現(xiàn)雙硫侖樣反應,表現(xiàn)為面部潮紅、頭痛、眩暈、腹痛、惡心、嘔吐、氣促、心率加快、血壓降低、嗜睡、幻覺等。故用藥期間及停藥后1周內(nèi)應避免飲酒,也應避免口服含乙醇類的藥物、飲料或靜脈輸入含乙醇的藥物。典型病例1:患者,男

16、性,65歲,既往無頭孢菌素類藥物過敏史,因急性尿路感染給予頭孢曲松鈉2g加入0.9%氯化鈉250ml中靜脈滴注。患者于用藥當天晚飯時飲酒,4小時后出現(xiàn)周身奇癢、陰囊局部潮紅、惡心、嗜睡等雙硫侖樣反應。查體可見,患者顏面潮紅呈醉酒狀,眼結膜充血。給予對癥治療, 2小時后上述癥狀消失。典型病例2:患者,男性,60歲,因上呼吸道感染給予頭孢曲松鈉3g加入0.9%氯化鈉注射液,靜脈滴注,每天一次。第三天上午患者飲酒后,突然出現(xiàn)呼吸困難、乏力、心悸、氣短、全身皮膚潮紅等雙硫侖樣反應,立即給予地塞米松10mg靜脈注射、10%葡萄糖酸鈣20毫升靜脈注射、異丙嗪25亳克肌肉注射后,上述癥狀逐漸減輕。6、圍手術

17、期不合理用藥圍手術期用藥應遵守抗菌藥物臨床應用指導原則1、圍手術期預防應用抗菌藥物指南2等相關要求。國家中心病例報告數(shù)據(jù)庫顯示,頭孢曲松鈉嚴重病例報告中圍手術期用藥的有46例,主要存在用藥時機選擇不當、高起點用藥或無適應癥用藥、長療程用藥等問題,并由此可能造成嚴重不良事件的發(fā)生。典型病例:患者,男性,34歲,因腎結石行體外碎石術后,給予頭孢曲松鈉2g加入葡萄糖氯化鈉注射液250ml中靜脈點滴。滴注至10ml時,患者自覺心悸、惡心、嘔吐,紫紺,測血壓80/50mmHg,立即停止輸液,給予吸氧、地塞米松10mg靜脈注射。10分鐘后,患者出現(xiàn)呼吸困難、煩躁不安、牙關緊閉,立即給予腎上腺素1mg、阿托

18、品1mg、地塞米松15mg 靜脈注射,多巴胺60mg靜脈滴注,異丙嗪25mg肌內(nèi)注射,去甲腎上腺素1mg靜脈滴注,再次給予地塞米松15mg靜脈注射,經(jīng)用藥后上述癥狀稍緩解,轉送重癥監(jiān)護室進一步治療。7、新生兒高膽紅素血癥用藥頭孢曲松鈉說明書中明確提示,頭孢曲松鈉可將膽紅素從血清白蛋白上置換下來,患有高膽紅素血癥的新生兒(尤其是早產(chǎn)兒可能發(fā)展成核黃疸,應慎用或避免使用本品。但國家中心病例報告數(shù)據(jù)庫資料顯示,臨床上存在新生兒高膽紅素血癥使用頭孢曲松鈉的情況。典型病例:患兒,男性,9天,因新生兒高膽紅素血癥給予頭孢曲松鈉0.3g加入生理鹽水20ml、茵梔黃10m加入10%葡萄糖注射液20ml以及維生素C0.25g、維生素B625mg、ATP10mg、輔酶A25U加入10%葡萄糖60ml,靜脈滴注,每天一次。第三天上午830,患兒出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸急促,查體:體溫38.4,呼吸72次/分,面色黃染,口周青紫,雙肺呼吸音粗,未聞及口羅音,心率:190次/分,律齊,心音有力,無雜音,腹平坦,肝脾無腫大。給予物理降溫。1145,患兒出現(xiàn)反應差,皮膚濕冷,面