減少破傷風(fēng)和白喉類毒素不良反應(yīng)的合理方法

1、減少破傷風(fēng)和白喉類毒素不良反應(yīng)的合理方法         05-12-16 10:15:00     作者：佚名    編輯：studa9ngns摘要 本文概述了接種白喉和破傷風(fēng)類毒素（DT）后產(chǎn)生不良反應(yīng)的原因，并提出了減少這些不良反應(yīng)的建議。 預(yù)防接種是控制傳染病最有效的方法。疫苗接種計(jì)劃的成功取決于許多因素，最重要的因素是群眾與醫(yī)生對(duì)免疫計(jì)劃的接受程度，而影響常規(guī)疫苗可接受性的關(guān)鍵因素之一是與局部和全身不良反應(yīng)相關(guān)的安全性。以百日

2、咳菌苗為例，在某些國家，因大部分人群拒絕接種而造成百日咳病例增加。有時(shí)為了減少不良反應(yīng)而修改免疫接種計(jì)劃，這也會(huì)造成發(fā)病率增高。最近在獨(dú)聯(lián)體國家發(fā)生的白喉流行就是例子，這是由于這些國家的低免疫覆蓋率及為防止不良反應(yīng)而將成人型破傷風(fēng)-白喉類毒素（Td）用于兒童初免而造成的。Td因白喉類毒素含量少而不能誘發(fā)長期保護(hù)作用。因此，為了使大規(guī)模接種獲得成功，應(yīng)盡量減少不良反應(yīng)。DTP的不良反應(yīng)通常被歸咎于百日咳組分，但DT也會(huì)引起不良反應(yīng)。一些國家研制和批準(zhǔn)使用的百日咳無細(xì)胞菌苗DTP（DTaP）最終將取代DTP，提高破傷風(fēng)和白喉類毒素純度，應(yīng)能減少DTaP接種后的不良反應(yīng)。 目前在大多數(shù)DTP和DTa

3、P中所使用的DT，與DtaP中高度純化的百日咳無細(xì)胞組分（90%）相比是部分純化的（抗原純度約為60%）。有足夠的數(shù)據(jù)表明DT接種后的不良反應(yīng)是由于菌苗中存在高比例的污染物輔助抗原所致；也有報(bào)道表明，不良反應(yīng)與高水平的全身性抗毒素抗體的存在有關(guān)。 大多數(shù)早期研究是用甲醛處理后提純的“所謂的高度純化類毒素”，它含有能與類毒素共價(jià)結(jié)合的反應(yīng)原性污染抗原，或使用部分精制的毒素，這在當(dāng)時(shí)（1938年）被認(rèn)為是高度純化的制品。后來，更加純化的毒素是由發(fā)酵罐培養(yǎng)的細(xì)菌生產(chǎn)的。在本文中，作者綜合了有關(guān)DT不良反應(yīng)的現(xiàn)有資料以期獲得有用信息，以便能夠采用合理的方法盡量減少不良反應(yīng)，尤其是白喉類毒素的不良反應(yīng)。

4、 類毒素的不良反應(yīng) 對(duì)類毒素和滅活和減毒菌苗發(fā)生的反應(yīng)已有許多報(bào)道。局部和全身性速發(fā)型過敏反應(yīng)常常是由IgE抗體介導(dǎo)的，而遲發(fā)型過敏反應(yīng)則是由T細(xì)胞介導(dǎo)的。雖然大多數(shù)反應(yīng)是溫和的，但偶有某些菌苗相關(guān)性嚴(yán)重反應(yīng)（壞死、高熱）和過敏反應(yīng)發(fā)生，白喉類毒素接種后能引起各型變態(tài)反應(yīng)。這些反應(yīng)涉及不同機(jī)理，包括：（1）以前的接種或亞臨床感染引起的菌苗抗原或污染輔助抗原（菌苗雜質(zhì)）的致敏作用；（2）抗菌苗抗原反應(yīng)素型（IgE）抗體的產(chǎn)生，這種抗體易由某些佐劑（如鋁佐劑）誘發(fā)；（3）Arthus型反應(yīng)是由對(duì)多次菌苗加強(qiáng)接種的應(yīng)答中存在的高水平的全身性特異性抗體而造成的。 佐劑的作用 能夠提高弱免疫原性類毒素免

5、疫應(yīng)答的佐劑亦會(huì)產(chǎn)生不良副作用。精心篩選佐劑以保持佐劑性和反應(yīng)原性之間平衡和較好的風(fēng)險(xiǎn)-受益比率，可最大限度降低不良反應(yīng)。雖然礦質(zhì)性佐劑已廣泛使用多年，但仍有局限性，包括引起局部反應(yīng)和誘導(dǎo)IgE抗體產(chǎn)生。為了增強(qiáng)或調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，目前已對(duì)不同佐劑進(jìn)行研究。在任何一種安全的、無致癌性新佐劑使用前均需對(duì)其進(jìn)行長期監(jiān)測(cè)以便用于常規(guī)免疫。 佐劑選擇非常重要，最近在瑞典因懼怕百日咳組分引起不良反應(yīng)而中止了DTP接種，采用氫氧化鋁吸附的DT對(duì)兒童進(jìn)行接種。多數(shù)接種DT的兒童在10歲加強(qiáng)免疫時(shí)表現(xiàn)出對(duì)DT過敏，許多DT接種者表現(xiàn)出菌苗相關(guān)性不良反應(yīng)。然而某些以無佐劑DTP免疫的兒童卻無反應(yīng)。這些形容結(jié)果使一些

6、作者開始探求替代鋁劑的佐劑。他們指出用氫氧化鋁作佐劑會(huì)使接種者對(duì)菌苗抗原外的組分過敏。過敏反應(yīng)由IgE抗體介導(dǎo)，它刺激組織胺及其他活性物質(zhì)釋放，增加抗原特異性IgE抗體產(chǎn)生。已弄清鋁佐劑可誘發(fā)Th2型應(yīng)答，刺激IgE抗體產(chǎn)生。 使用磷酸鈣佐劑不誘生IgE抗體，在法國和其他國家多年來使用吸附的單一或結(jié)合的D、T、P、脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗，甚至使用變應(yīng)原提取液，均可避免疫苗相關(guān)性（IgE介導(dǎo)）不良反應(yīng)。由巴斯德研究院研制的無佐劑的、滅活的戊二醛聚合菌苗及變應(yīng)原，在人和動(dòng)物中均顯示出與礦質(zhì)性佐劑吸附菌苗相仿的高度免疫原性。 Aggerbeck等認(rèn)為磷酸吸附DT比氫氧化鋁吸附制品更具有免疫原性，然而皮下

7、注射磷酸鈣吸附制劑引起的不良反應(yīng)多于鋁吸附制劑。在近期發(fā)表的研究中，磷酸鈣制劑的劑量已降至鋁制劑的一半，兩種制劑顯示出相似的免疫原性，但磷酸鈣制劑引起的不良反應(yīng)少于鋁 制劑。 接種途徑 對(duì)礦質(zhì)性佐劑吸附菌苗而言，接種途徑在避免局部不良反應(yīng)中起著重要作用。吸附菌苗皮下注射可引起結(jié)節(jié)，而肌肉注射則無此反應(yīng)，許多國家尤其是美國均推薦肌肉注射。雖然礦質(zhì)性佐劑吸附菌苗通常由肌肉注射途徑接種，但仍有皮下注射而造成局部副反應(yīng)增加的例子。 菌苗和污染輔助抗原的致敏作用 50年代后期，巴斯德研究院的工作人員用Td進(jìn)行加強(qiáng)接種后，觀察到了包括蕁麻疹在內(nèi)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。用稀釋的白喉或破傷風(fēng)類毒素進(jìn)行皮試，發(fā)現(xiàn)其致敏

8、作用僅與粗制白喉類毒素有關(guān)，隨后用純化毒素制成的類毒素經(jīng)磷酸鈣吸附后接種則不產(chǎn)生不良反應(yīng)，這說明不良反應(yīng)不是由類毒素引起的，而是存在于部分純化的DT中的污染輔助抗原所致。 為證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)而進(jìn)行了系統(tǒng)研究，大量受試者進(jìn)行皮內(nèi)試驗(yàn)以確定白喉類毒素制劑中的致敏組分。研究目的是為確定這種不良反應(yīng)是由毒素分子本身還是由菌苗中污染的輔助抗原引起的。用下列制劑進(jìn)行皮試：（1）D1，粗制白喉類毒素制品；（2）D2，純化毒素制成的白喉類毒素；（3）D3，粗制超濾類毒素滲透物；（4）D4，粗制超濾白喉類毒素。D1、D2或D4制品均稀釋到6Lf/ml，D3則稀釋到相應(yīng)濃度水平。200名健康人于上臂皮內(nèi)注射0.1ml

9、每種制品，24小時(shí)后測(cè)量紅斑和丘疹的直徑。測(cè)試結(jié)果表明，75%對(duì)粗制類毒素（D1和D4）呈陽性反應(yīng)，10%對(duì)精制類毒素（D2）呈陽性反應(yīng)，而對(duì)D3的陽性反應(yīng)少見且輕微。大多數(shù)受試者對(duì)純化類毒素（D2）及超濾類毒素滲透物（D3）不產(chǎn)生反應(yīng)，而對(duì)粗制類毒素制劑（D1和D4）產(chǎn)生反應(yīng)，許多人表現(xiàn)出較大范圍的局部反應(yīng)。大多數(shù)20歲以上的受試者對(duì)純化類毒素（D2）不過敏或?qū)Υ种祁惗舅兀―1）產(chǎn)生弱反應(yīng)。因此，對(duì)粗制品或部分純化的白喉類毒素的不良反應(yīng)大多與輔助抗原或培養(yǎng)濾液中的其他蛋白有關(guān)。這些抗原可能是在粗制毒素甲醛脫毒過程中通過共價(jià)亞甲基橋與毒素偶聯(lián)的。 錫克試驗(yàn) 錫克試驗(yàn)是測(cè)定抗白喉免疫力的有用方法。陽性反應(yīng)是以在接種部位出現(xiàn)炎癥區(qū)為特征，系因血中缺乏抗毒素所致。給受試者上臂皮內(nèi)注射粗制和純白喉毒素，65%對(duì)粗制毒素呈陽性反應(yīng)的人對(duì)精制毒素則呈陰性反應(yīng)，用血