藥品生產(chǎn)工藝驗證的研究

1、藥品生產(chǎn)工藝驗證的研究陳曉莉 (國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證中心 , 北京 100061摘要 : 參考國內(nèi)外有關(guān)藥品生產(chǎn)控制和工藝驗證方面的文獻 , 對藥品生產(chǎn)工藝驗證的基本內(nèi)容進行了詳 細研究 , 對藥品生產(chǎn)工藝驗證的必要性和方法進行了討論 。筆者認(rèn)為藥品生產(chǎn)工藝驗證是政策規(guī)范的需 要 ; 是制藥企業(yè)保證藥品質(zhì)量的需要 ; 也是制藥企業(yè)降低成本的需要 。 認(rèn)識到這一點好監(jiān)管 , 制藥企業(yè)實施好驗證的關(guān)鍵 。關(guān)鍵詞 : 藥品生產(chǎn) ; 工藝驗證中圖分類號 :R95412 文獻標(biāo)識碼 :A :( 1221122204R esearch of the Process VChen Xiaoli (r

2、ation Center for Certification of Drug , Beijing 100061 ABSTRACT to literat ures about t he cont rol of drug production and p rocess validation , we make a deep about t he basic content s of p rocess validation , and discuss t he necessity and t he way of p rocess validation. I t hink t he process v

3、alidation is t he need of our law , it can give us confidence of drug quality and t hrough validation , p harmaceutical factories can reduce t heir cost. We should accept and understand t he importance , which is t he key for t he government supervision and execution of process vali 2 dation for t h

4、e factories.KEY WOR DS drug productio n ; process validation藥 品 生 產(chǎn) 工 藝 驗 證 最 早 源 于 美 國 CCM P CFR21類 210、 211部分的要求 。美國 FDA 現(xiàn)行 的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (c GM P 雖沒有具體的 討論過工藝驗證 , 然而驗證的概念體現(xiàn)在整個文 件 1中 。 在 1987年 5月 FDA 出版的工藝驗證總 則指南對工藝驗證的定義是 :建立證明文檔 , 高 度確保某一工藝能連續(xù)不斷的生產(chǎn)滿足預(yù)先制定的 規(guī)范和質(zhì)量品質(zhì)的產(chǎn)品 。 新版的中國 GM P 檢查指 南中驗證的定義是 :證明任何程序

5、 、 生產(chǎn)過程 、 設(shè) 備 、 物料 、 活動或系統(tǒng)能達到預(yù)期結(jié)果的有文件證明 的一系列活動 。預(yù)期結(jié)果即是原則上的合格標(biāo)準(zhǔn) 。 W HO 對生產(chǎn)工藝驗證的定義是指 “能夠證實任何 程序 , 生產(chǎn)過程 、 設(shè)備 、 物料 , 活動或系統(tǒng)確實能導(dǎo) 致預(yù)期結(jié)果的有文件和記錄的行為” ?？梢姼鞣N國 際組織 、 法定機構(gòu)對驗證的表述趨同 , 實質(zhì)一致 。 驗證和質(zhì)量是 GM P 的核心 , 沒有經(jīng)過驗證的 工藝 , 是不可能始終如一的保證藥品質(zhì)量的 。因 此 , 我們說藥品生產(chǎn)工藝驗證是一個全面的概念 , 包括影響藥品質(zhì)量的各種因素 。 工藝驗證是達到質(zhì) 量保證目標(biāo)的關(guān)鍵要素 。 通過詳細的設(shè)計和對工

6、藝 和工藝控制的驗證 , 可以幫助一個藥品生產(chǎn)企業(yè)建 立高度的自信 , 即保證所有的連續(xù)批量生產(chǎn)的產(chǎn)品 是符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的 。 對一個工藝的成功驗證可以減 少對在線測試和成品測試的依賴性 。需要注意的 是 , 在大多數(shù)情況下 , 成品測試在保證目標(biāo)質(zhì)量上 起主導(dǎo)作用 , 也就是說驗證和成品測試并不是互相 排斥的 2。藥品生產(chǎn)工藝驗證的基礎(chǔ)是工藝設(shè)備及輔助系 統(tǒng)已經(jīng)完成驗證 , 并且符合要求 。 因此 , 在進行工 藝驗證前 , 要求該工藝的每一個重要的要素都需要 經(jīng)過屬性認(rèn)定 。 某個要素的相對重要性可以隨工藝 的不同而有所變動 。 通常在工藝驗證研究中所要考 慮的要素包括 :分析檢驗規(guī)程 、

7、儀器儀表校準(zhǔn) 、 重 要的支持系統(tǒng) (如 :HVAC 、水 、蒸汽 、壓縮空2211中國藥事 2008年第 22卷第 12期氣等 、 操作人員的培訓(xùn) 、原材料和包裝材料 、設(shè) 備 、 廠房設(shè)施和產(chǎn)品設(shè)計等 3。產(chǎn)品設(shè)計包括處 方 , 容器密封系統(tǒng) , 操作 SOP , 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗 方法等 。 按照時間的先后順序 , 產(chǎn)品設(shè)計所要進行 的研究是工藝驗證的第一要素 。為保證藥品質(zhì)量安全 、 有效 、 穩(wěn)定 , 在藥品開 發(fā)階段合理篩選處方與生產(chǎn)工藝 , 然后進行工藝驗 證 , 這是保證藥品質(zhì)量的立足點 , 無論是藥品生產(chǎn) 企業(yè)還是藥品監(jiān)督管理部門都要充分認(rèn)識到生產(chǎn)工 藝驗證的重要性 。1 工藝

8、驗證的組成111 開發(fā)期驗證從收到 “ 試驗工廠報告 (RPP ”始 , 試驗工 廠的驗證過程就開始了 。 RPP寫 ,。, , 大規(guī)模生產(chǎn) 合格產(chǎn)品的方法 ,試生產(chǎn) 。 因此 , 這些試生產(chǎn)將包括改動 (改進和優(yōu) 化 以及驗證 , 而驗證所使用的方法和批量生產(chǎn)中 采用的相同 。 一旦制定了最終的制造工藝規(guī)程 , 驗 證工作就可實施 。 通常有一批產(chǎn)品是按中試規(guī)模來 驗證的 。 最近提出的 FDA 預(yù)檢查項目要求評估這 方面的數(shù)據(jù) , 作為新藥批準(zhǔn)申報的前奏 4。112 預(yù)驗證預(yù)驗證是產(chǎn)品正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動 (包括修 改工藝 , 適用于新產(chǎn)品或采用可影響產(chǎn)品特性 、 修改工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品 ,

9、在產(chǎn)品上市前進行的驗證 。 預(yù)驗證緣于無菌工藝驗證 , 嚴(yán)格采用預(yù)期的標(biāo)準(zhǔn)驗 證主要工藝 。 驗證基礎(chǔ)主要是經(jīng)典的科學(xué)方法 、 前 提 (如方案中所述 、數(shù)據(jù)采集行為 、結(jié)論 (如報 告中所述 。 實施預(yù)驗證時 , 在數(shù)據(jù)收集和工藝批 準(zhǔn)之前建立所有的標(biāo)準(zhǔn) , 直到所需數(shù)據(jù)已經(jīng)收集完 成 , 匯編入報告以及合適人員評估為止 。 對于驗證 滅菌加工 , 預(yù)期驗證是唯一合適的方法 , 它也在工 藝驗證或產(chǎn)品驗證中廣泛采用 。 多樣試驗的有效數(shù) 據(jù)為評審者提供最高置信度 , 使得預(yù)期驗證成為所 有類型驗證的選擇之一 。 采用這種驗證方法 , 一般 很容易使研究結(jié)論為他人所接受 。預(yù)期驗證的工作程序

10、:設(shè)計驗證 -安裝驗證 -運行驗證 (單機及系統(tǒng)試車 -方案制定 -方案批 準(zhǔn) -工藝性能驗證 /模擬生產(chǎn) -產(chǎn)品驗證 /試生產(chǎn) -數(shù)據(jù)收集與分析 -驗證報告 -批準(zhǔn)結(jié)論 , 建立文 件 , 交付使用 。 其中 :設(shè)計驗證 :通常指對項目設(shè)計方案的預(yù)審查 。 設(shè)計驗證被認(rèn)為是項目及驗證的關(guān)鍵要素 , 因為設(shè) 計的失誤往往會造成項目的先天性缺陷 。安裝驗證 :確定生產(chǎn)設(shè)備及輔助系統(tǒng)能夠在規(guī) 定的限度和偏差范圍內(nèi)穩(wěn)定操作 。運行驗證 :確定設(shè)備或系統(tǒng)能夠達到其設(shè)定要 求而進行的各種運行試驗 。 運行驗證又可細分為單 機試車 、 系統(tǒng)試車 , 模擬生產(chǎn) /性能驗證 (PQ 和 試生產(chǎn) /產(chǎn)品驗證 (

11、PV 。( :確認(rèn)工藝, 以保證獲得可靠的和有 。/試生產(chǎn)完成后 , 應(yīng)進行技術(shù)檢查 , 內(nèi)容包括 :批準(zhǔn)的產(chǎn)品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)與實際合格產(chǎn)品的 比較 ; 確定用于產(chǎn)品檢驗的方法的有效性等 。 113 運行期驗證 (或稱同步驗證 在生產(chǎn)運行的同時對某項工藝的驗證 , 即從實 際運行中獲得該項工藝的數(shù)據(jù) , 以證明該工藝達到 預(yù)計要求的活動 。 罕見藥品 、 低容量產(chǎn)品 、 臨床應(yīng) 用這些領(lǐng)域都廣泛用到這種驗證 。 在需要 3個完成 批次 , 同步驗證從表面上與前驗證相似 , 唯一不同 是同步驗證所選的批次間隔時間比較長并且是單獨 放行 。 直到這 3個批次是采用同一種工藝加工 , 該 工藝才算是有效

12、, 即使這些是分開幾個月生產(chǎn) (或 是幾年 。 因為驗證批次沒有即時的支持?jǐn)?shù)據(jù) , 在 每一批次驗收中有潛在局限性 , 這些會導(dǎo)致 FDA 對這種方法不滿意 。 對于非無菌驗證項目 , 實際上 許多公司采用這種產(chǎn)品操作 3。114 回顧性驗證根據(jù)已積累的生產(chǎn) 、 試驗及控制數(shù)據(jù) , 對已上 市銷售產(chǎn)品生產(chǎn)工藝條件的驗證 。 它的優(yōu)點是積累 的資料比較豐富 , 從大量數(shù)據(jù)中回顧分析整個生產(chǎn) 工藝控制的全貌 。 回顧性驗證的發(fā)展能夠使產(chǎn)品多 方位地加以驗證 。 這符合一個企業(yè)在相對較短時間 內(nèi)完成全部產(chǎn)品驗證任務(wù)的要求 。 回顧性驗證需要 的必要條件 :11411 至少要有 15批的數(shù)據(jù) , 有

13、30批以上更好 3; 11412 分析方法要經(jīng)過驗證 , 并可以進行統(tǒng)計 ; 11413 生產(chǎn)記錄應(yīng)完整 , 記錄中要有明確的工藝 試驗條件等 。例如混合 , 應(yīng)有轉(zhuǎn)速 , 混合時間等 , 否則相應(yīng)的檢驗結(jié)果就不能用于統(tǒng)計分析 。又如 , 成品的檢驗結(jié)果出現(xiàn)了明顯的偏差 , 而在批記錄中 3211中國藥事 2008年第 22卷第 12期又沒有任何偏差的說明 , 這類缺乏可追溯性的檢驗 結(jié)果也不能用作回顧性驗證 。FDA 越來越不滿意回顧性驗證作為確定公司 產(chǎn)品質(zhì)量的唯一手段 5。115 再驗證 (或稱及時驗證 當(dāng)藥品生產(chǎn)設(shè)備變更或生產(chǎn)工藝規(guī)程修改時 , 為了證明已驗證的狀態(tài)沒有遭到破壞而進行的

14、驗證 叫再驗證 。 在藥品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)下列情況時需要 進行在驗證 。11511 關(guān)鍵設(shè)備大修或更換 ;11512 改變原輔料供應(yīng)和包裝材料等 ;11513 變更有關(guān)生產(chǎn)操作規(guī)程 ;11514 改變生產(chǎn)處方 ;11515 趨勢分析出現(xiàn)系統(tǒng)誤差 ;也需對檢驗方法進行再驗證 ,否影響結(jié)果的判斷 , 采用 的方式 、 ,具體方法進行敘述2 工藝驗證的規(guī)模 、批次 , 關(guān)鍵工藝參數(shù)的確認(rèn) 步驟工藝驗證是達到質(zhì)量保證目標(biāo)的關(guān)鍵要素 , 藥 品生產(chǎn)工藝各參數(shù)確定后 , 需要進行工藝驗證 。 工 藝驗證應(yīng)在符合 GM P 要求的車間內(nèi)進行 , 按照中 試規(guī)模或生產(chǎn)規(guī)模 , 對工藝的關(guān)鍵參數(shù) 、 工藝的耐 用

15、性以及過程控制點進行全面檢驗 。 通過對樣品生 產(chǎn)過程控制和樣品的質(zhì)量檢驗 , 全面評價工藝是否 具有較好的重現(xiàn)性以及產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性 。 對生產(chǎn)企業(yè)而言 , 準(zhǔn)備一份書面驗證方案 , 規(guī) 定要進行的程序 、 測試與要收集的數(shù)據(jù)是非常重要 的 。 清楚收集數(shù)據(jù)的目的 , 而且數(shù)據(jù)必須反映真實 狀況并且進行仔細準(zhǔn)確的收集 。 在方案中要規(guī)定一 定數(shù)量的重復(fù)工藝運行次數(shù) , 以此論證工藝的重現(xiàn) 性 , 為連續(xù)運行中出現(xiàn)的變化提供一個準(zhǔn)確的方 案 。 這些運行的測試狀況包括工藝處理上限和下限 以及周圍環(huán)境 , 包括與理想狀況相對照的最易引起 工藝或產(chǎn)品出錯的標(biāo)準(zhǔn)操作狀況 。 一般將這些狀況 稱為“

16、最壞狀況” (有時也稱為“ 最恰當(dāng)?shù)奶魬?zhàn)” , 驗證方案應(yīng)包括原材料的適用性證明以及設(shè)備和系 統(tǒng)的性能和可靠性等 。211 工藝驗證的規(guī)模與批次工藝驗證的規(guī)模應(yīng)該是中試以上或生產(chǎn)規(guī)模 , 按照既往國際多中心臨床研究品種的技術(shù)資料 , 中 試規(guī)模一般是生產(chǎn)規(guī)模的 1/31/5, 例如 , 對于 處在 II 期臨床研究的樣品 , 臨床研究樣品的生產(chǎn) 規(guī)模在 5070萬片時 , 中試規(guī)模樣品量一般在 20萬片左右 。 但對國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)或申報單位 , 這 種要求可能難以達到 。工藝驗證的批次一般要求按照工藝研究的結(jié)果 至少連續(xù)生產(chǎn)三批符合質(zhì)量要求的樣品 。 工藝驗證 需要說明各種批量的前三批商業(yè)批

17、的數(shù)據(jù)在本質(zhì)上 類似于關(guān)鍵批的產(chǎn)品數(shù)據(jù) 。 FDA 批準(zhǔn)的仿制藥的 驗證要求對前三批連續(xù)商業(yè)批進行驗證 6。 212 工藝驗證關(guān)鍵參數(shù)性。 以注射劑無菌制表 1 整個驗證計劃驗證參數(shù) 適用階段活性成分的粒度控制 a c純化水生物負(fù)荷 a 反應(yīng)容器的加料速度 a c關(guān)鍵工藝參數(shù) CPP 速度控制、 混合時間 a c復(fù)溶時間 a d可使用量 b 黏度控制 CPP b d p H 范圍確認(rèn) b 無菌試驗 d e 細菌內(nèi)毒素檢驗 b de 顆粒物限度檢驗 b de 含量一致性確認(rèn) (混懸劑或復(fù)溶劑 a de 書面取樣計劃 /方案 d e 死點位置取樣 d e 關(guān)鍵批的含量分析結(jié)果 e 關(guān)鍵批的 p H

18、 e 裝量 /可使用量 2標(biāo)準(zhǔn)和確認(rèn) a de 單支裝量控制 d e 20支裝量控制 (平均 d e 生產(chǎn)線限制 d e 記錄裝置和圖表 e 注 :a 1產(chǎn)品研發(fā)過程中 ;b 1產(chǎn)品研發(fā)和 QC 對商業(yè)驗證的檢 驗 ;c1配方 /工藝優(yōu)化階段 ; d 1工藝確認(rèn)階段 ; e1關(guān)鍵批后 3批驗證批階段。213 生產(chǎn)工藝驗證的步驟批量生產(chǎn)工藝驗證工作要采取的若干步驟 : 21311 審閱處方和制造說明 , 并決定在制造規(guī)程 中哪些是重要的 。 在審閱處方時 , 必須對用于產(chǎn)品 的原材料的采樣和分析做出些決定 。 必須對原材料 進行檢查以決定這些原料是否具有代表性 。 在這一 點上 , 其他的處方所

19、用到的已經(jīng)過驗證的同樣的原 料可用來進行比較 。21312 根據(jù)產(chǎn)品制造中的重要步驟決定所要采集4211中國藥事 2008年第 22卷第 12期的樣品形式和數(shù)量 。 在無菌固體的混合生產(chǎn)中 , 一 般需要采集兩種類型的樣品 , 其一是為活性成分含 量的均勻度所用 , 其二是為顆粒大小分析和松散度 或堆密度測量用 。 如果由于根據(jù)采樣計劃得到的樣 品太少而不敷適用 , 產(chǎn)生了些問題 , 那么采樣計劃 就要按生產(chǎn)方法修改 , 舉例來說 , 如果經(jīng)過滅菌混 合之后產(chǎn)品灌入桶內(nèi) , 就可以在底部 、 中部和頂部 采集雙份樣品 , 當(dāng)然這是為了得到有統(tǒng)計意義的用 于分析的樣品 。21313 生產(chǎn)前 ,

20、要保證所使用到的器具是與目的 相吻合的而且是經(jīng)過檢查和校準(zhǔn) 。 驗證意味著控制 變量 。 設(shè)備 、 儀器儀表和測量裝置的準(zhǔn)確度是一個 變量 。 這個變量是可以通過校準(zhǔn)來加以控制的 。 一 些在實驗室里所用的儀器也要校準(zhǔn) ,平 、 色譜儀 、 質(zhì)譜儀 、 計算器 、 p 。 ,。 這樣校 。 21314 。 必須對原材料的 主要情況進行評估 , 這樣在生產(chǎn)新的商品時不會用 到不適合的原料 。21315 采集半成品樣品 。21316 產(chǎn)品灌裝期間的工作時間 , 檢查灌裝生產(chǎn) 的所有器械 ; 調(diào)查清洗步驟 。 當(dāng)設(shè)備容納了要生產(chǎn) 的全部數(shù)量的物料時 , 所有設(shè)備的變量必須進行檢 查 。 這能夠保證設(shè)

21、備在無和有產(chǎn)品時的運轉(zhuǎn)是沒有 什么區(qū)別的 。21317 半成品 、 成品和清洗后的采樣分析 。 21318 檢查適應(yīng)性的結(jié)果 。21319 書寫報告 。3 討論FDA 藥品局前副主任 T 1E 1Byers 在 1974年 10月的一次專利協(xié)會的會議 7上討論了 “質(zhì)量的 設(shè)計” 。 他討論了靠設(shè)計而不是測試將質(zhì)量組合到 產(chǎn)品中去的需要 。 這是 “ 質(zhì)量源于設(shè)計”理念的雛 形 。 藥品的質(zhì)量是通過優(yōu)良的設(shè)計 , 在生產(chǎn)中制造 和體現(xiàn)出來的 , 不是檢驗出來的 , 藥品生產(chǎn)企業(yè)必 須對生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量完全負(fù)責(zé) 。 僅僅對最終產(chǎn)品進 行常規(guī)檢驗 , 是不足以保證產(chǎn)品質(zhì)量的 。 有時 , 驗 證比化

22、驗結(jié)果更有針對性 (如 :滅菌化驗 。 因此 , 藥品生產(chǎn)企業(yè)必須對藥品生產(chǎn)工藝驗證及驗證結(jié)果 最終負(fù)責(zé) , 這是一條必須遵守的原則 。對藥品生產(chǎn)企業(yè)來說 , 新建一個藥廠或改造一 個老廠 , 投資解決 GM P 硬件相對來說比較容易做 到 , 但通過藥品生產(chǎn)工藝驗證發(fā)現(xiàn)問題 , 培養(yǎng)人 員 、 學(xué)習(xí)掌握先進設(shè)備的運行及維護技術(shù) , 建立和 完善各種系統(tǒng)及其操作規(guī)程 , 為正常藥品生產(chǎn)及質(zhì) 量管理建立可靠的質(zhì)量保證體系 , 是一件需要花大 力氣才能夠做好的事 , 企業(yè)的一把手必須充分認(rèn)識 這個問題 。良好的驗證系統(tǒng)能夠?qū)镜漠a(chǎn)品生產(chǎn)帶來積 極的影響 , 如降低質(zhì)量成本 , 優(yōu)化工藝 , 保證

23、質(zhì)量 和安全保障等 , 驗證研究不可避免地要走向工藝優(yōu) 化 , 生產(chǎn)效率會更高 , , 在驗證, 、 豐厚的 。 藥品, 對產(chǎn)品質(zhì)量的保證 , 對設(shè)備 、 生產(chǎn)操作 、 環(huán)境條件等的盲目 性就少一份 。 希望國內(nèi)的藥品生產(chǎn)企業(yè)能夠重視藥 品生產(chǎn)工藝驗證工作 。從大量的藥品質(zhì)量事故或藥害事件的總結(jié)分析 中 , 不難看出藥品質(zhì)量總是出現(xiàn)在藥品生產(chǎn)工藝 上 。 因此 , 筆者認(rèn)為藥品生產(chǎn)工藝驗證是保證藥品 質(zhì)量的立足之本 , 工藝驗證是 GM P 和任何質(zhì)量保 證體系的基石 , 沒有驗證也就沒有有效的質(zhì)量保證 體系 。 同時也認(rèn)為過去藥品監(jiān)督管理部門在法規(guī)制 定或修改過程中 , 沒有真正研究過藥品生產(chǎn)工藝過 程的本身 , 表現(xiàn)在對有關(guān)監(jiān)督管理政策的立足點一 般都放在質(zhì)量控制上