PIVKA-II應(yīng)用介紹-王曉紅

1、維生素維生素K缺乏誘導(dǎo)蛋白缺乏誘導(dǎo)蛋白(PIVKA-II)作為作為肝細(xì)胞癌血清腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用進(jìn)展肝細(xì)胞癌血清腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用進(jìn)展為肝臟疾病提供有價(jià)值的解決方案1 1目錄目錄lPIVKA-II 介紹介紹lPIVKA-II 國內(nèi)外的準(zhǔn)入和應(yīng)用情況國內(nèi)外的準(zhǔn)入和應(yīng)用情況lPIVKA-II 成熟度、有效性、適用性成熟度、有效性、適用性l各醫(yī)院各醫(yī)院PIVKA評(píng)估數(shù)據(jù)評(píng)估數(shù)據(jù)2 2PIVKA-II 介紹介紹l維生素維生素K缺乏或拮抗劑缺乏或拮抗劑-II誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)（誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)（Protein Induced by Vitamin K Absence or Antagonist-II），又叫脫

2、），又叫脫-羧羧基凝血酶原基凝血酶原【 Des-gamma-carboxy prothrombin(DCP)】lPIVKA-II在以下患者的血清中出現(xiàn)在以下患者的血清中出現(xiàn) - 維生素維生素K缺乏缺乏 - 使用華法林治療使用華法林治療 - HCC：1984年首次被描述為腫瘤標(biāo)志物年首次被描述為腫瘤標(biāo)志物(Liebeman, 1984)3 3COOH-NH-CH-CO-CH2CH2COOH-NH-CH-CO-CH2CH2COOH-NH-CH-CO-CH2CHHOOC凝血酶原前體正常凝血酶原異常凝血酶原異常凝血酶原VitKVitKPIVKA-II肝細(xì)胞內(nèi)肝細(xì)胞內(nèi)10個(gè)個(gè)羧羧基谷氨酸殘基基谷氨酸殘基

3、Howard A. Liebman, 等等: 在經(jīng)活檢確實(shí)為肝細(xì)胞癌的在經(jīng)活檢確實(shí)為肝細(xì)胞癌的76個(gè)患者中，我們發(fā)現(xiàn)有個(gè)患者中，我們發(fā)現(xiàn)有69個(gè)患者個(gè)患者(91%)的血清含的血清含有脫有脫-羧基凝血酶原，一種異常的凝血酶原羧基凝血酶原，一種異常的凝血酶原(異常凝血酶原的平均水平為異常凝血酶原的平均水平為900ng/ml)。相反，在慢性活動(dòng)性肝炎患者相反，在慢性活動(dòng)性肝炎患者(平均水平平均水平 10ng/ml)或轉(zhuǎn)移性肝癌患者或轉(zhuǎn)移性肝癌患者(平均水平平均水平 42ng/ml)中，異常凝血酶原的水平很低，且在正常人中檢測不到。中，異常凝血酶原的水平很低，且在正常人中檢測不到。 在在5個(gè)使用維生個(gè)

4、使用維生素素K治療的患者中，異常凝血酶原含量沒有降低，說明它的出現(xiàn)并不是因?yàn)榫S生素治療的患者中，異常凝血酶原含量沒有降低，說明它的出現(xiàn)并不是因?yàn)榫S生素K缺乏導(dǎo)致。行腫瘤手術(shù)切除術(shù)的缺乏導(dǎo)致。行腫瘤手術(shù)切除術(shù)的2名患者和名患者和1名使用化療的患者，其血清異常凝血名使用化療的患者，其血清異常凝血酶原濃度顯著降低，而在疾病復(fù)發(fā)后又隨之增加。血清甲胎蛋白的含量與異常凝血酶原濃度顯著降低，而在疾病復(fù)發(fā)后又隨之增加。血清甲胎蛋白的含量與異常凝血酶原水平基本不具相關(guān)性。在酶原水平基本不具相關(guān)性。在76名患者中，經(jīng)異常凝血酶原和名患者中，經(jīng)異常凝血酶原和甲甲胎蛋白的聯(lián)合檢測，胎蛋白的聯(lián)合檢測，有有64名患者名

5、患者(84%) 確診為肝細(xì)胞癌。異常凝血酶原在原發(fā)性肝癌的實(shí)驗(yàn)室診斷中是確診為肝細(xì)胞癌。異常凝血酶原在原發(fā)性肝癌的實(shí)驗(yàn)室診斷中是有用的。有用的。 (N Engl J Med 1984; 310:142731.)4 4PIVKA-II的濃度的濃度(正常人正常人, 肝細(xì)胞癌肝細(xì)胞癌, 慢性活動(dòng)性肝炎慢性活動(dòng)性肝炎, 轉(zhuǎn)移性腫瘤轉(zhuǎn)移性腫瘤)(Liebeman,HA: New.Eng.J.Med.,310,1427, 1984)PIVKA-II (ng/mL)N=23N=76N=28N=17正常HCCM.Carcinoma100,00010,0001,0001002030030CAH5 5活檢確實(shí)為肝

6、細(xì)胞癌活檢確實(shí)為肝細(xì)胞癌76例例69/76（91%） PIVKA-II 陽性陽性平均水平平均水平900ng/ml42100PIVKA-II和和AFP互為補(bǔ)充互為補(bǔ)充Mita et al. Cancer 82:1643, 1998小的單體HCC，最大直徑小于2cm6 6PIVKA-II 國內(nèi)外的準(zhǔn)入和應(yīng)用情況國內(nèi)外的準(zhǔn)入和應(yīng)用情況國外：國外：l在日本，已將PIVKA-II檢測項(xiàng)目列入【日本肝癌學(xué)會(huì)肝癌診療規(guī)范2009年版】中，用于肝細(xì)胞癌高危人群的篩查及原發(fā)性肝癌的輔助診斷。l在日本，PIVKA-II的產(chǎn)品銷量為120萬測試/年。2011年開始銷往海外，并且海外市場不斷擴(kuò)大。l對PIVKA-II

7、作了大量研究，并已發(fā)表論文千余篇。準(zhǔn)入情況：準(zhǔn)入情況：l歐盟CE認(rèn)證、日本厚生勞動(dòng)省認(rèn)證。國內(nèi)：國內(nèi)：l衛(wèi)生部發(fā)布的【原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）】中用于肝細(xì)胞癌輔助診斷的標(biāo)志物包括PIVKA-II。l東方肝膽外科醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院、西京醫(yī)院等已開展相關(guān)研究，并發(fā)表若干文獻(xiàn)。準(zhǔn)入情況：準(zhǔn)入情況：l中國CFDA上市許可。目前目前PIVKA-II檢測在日本檢測在日本、韓國韓國、美國為保險(xiǎn)適用項(xiàng)目。美國為保險(xiǎn)適用項(xiàng)目。日本n對肝硬化、慢性肝炎的肝細(xì)胞癌篩查：每月一回AFP或者PIVKA-II。n肝臟腫瘤的輔助診斷：以確證肝細(xì)胞癌為目的的AFP和PIVKA-II可同時(shí)檢測。AFP-L3組

8、合AFP或者AFP-L3組合PIVKA-II只以一項(xiàng)為主。n肝細(xì)胞癌的治療效果判定和復(fù)發(fā)指標(biāo)： AFP和PIVKA-II可同時(shí)檢測。韓國nPIVKA-II 檢測保險(xiǎn)適用。美國nCPT code 83951，在參比試驗(yàn)室保險(xiǎn)適用可能。7 7中國肝癌規(guī)范化診治指南中國肝癌規(guī)范化診治指南8 8日本日本HCC的早期診斷的早期診斷-定期檢查定期檢查極高危人群極高危人群(肝硬化肝硬化)間隔間隔3至至4個(gè)月超聲檢查個(gè)月超聲檢查間隔間隔3至至4個(gè)月個(gè)月AFP/PIVKA-II/AFP-L3檢測檢測間隔間隔6至至12個(gè)月個(gè)月CT/MRI檢查檢查 (可選可選)高危高危人群人群(乙乙型型 丙丙型慢性肝炎型慢性肝炎,

9、非非病毒病毒性肝硬性肝硬化化)間隔間隔6個(gè)月超聲檢查個(gè)月超聲檢查間隔間隔6個(gè)月個(gè)月AFP/PIVKA-II/AFP-L3檢測檢測The Japan Society of Hepatology日本肝病學(xué)會(huì)日本肝病學(xué)會(huì)9 9歐洲的報(bào)告歐洲的報(bào)告，日本的經(jīng)驗(yàn)日本的經(jīng)驗(yàn)歐洲專家組的策略建議，目的為通過優(yōu)化病毒性肝炎的管理更好地控制肝癌。日本在1980年推出其為HCC患者制定的篩查方案，那時(shí)HCC患者的5年生存率為5.1%。隨著篩查方案的推行和HCC治療方面取得的進(jìn)展，在過去的15年里，HCC患者的生存率從5.1%提高到42.7%。1010PIVKA-II 檢測技術(shù)成熟度檢測技術(shù)成熟度l檢測原理：化學(xué)發(fā)

10、光酶免疫分析法（檢測原理：化學(xué)發(fā)光酶免疫分析法（Chemiluminescent Enzyme Immunoassay, CLEIA）CLEIA化學(xué)發(fā)光法是在放免和酶免兩種方法基礎(chǔ)上改進(jìn)的一種新方法，無放射性和致畸物質(zhì)，兼具以上兩種方法的優(yōu)點(diǎn)，且靈敏度和特異性高，是目前體外診斷檢測方法中的佼佼者，已廣泛用于目前的常規(guī)臨床檢測。11111212在不同疾病類型中檢測在不同疾病類型中檢測PIVKA-II分組分組例數(shù)例數(shù)PIVKA-II 陽性率陽性率肝細(xì)胞癌31777.3%慢性肝病162 7.4%繼發(fā)性肝癌15123.2%其他肝臟病變167 7.8%消化系統(tǒng)腫瘤152 7.9%健康人150 2.0%不

11、同疾病類型不同疾病類型PIVKA-II的數(shù)值分布的數(shù)值分布與腫瘤分期與腫瘤分期的相關(guān)性的相關(guān)性分組分組例數(shù)例數(shù)均值均值(mAU/mL)(mAU/mL)中位中位數(shù)數(shù)(mAU/mL)(mAU/mL)、期1210820.6 557.0期1414422.91788.5期5880653.78171.0PIVKA-II 有效性有效性 (1) - 中國境內(nèi)的臨床試驗(yàn)中國境內(nèi)的臨床試驗(yàn)1313單獨(dú)診斷時(shí)的診斷學(xué)評(píng)價(jià)單獨(dú)診斷時(shí)的診斷學(xué)評(píng)價(jià)靈敏度靈敏度特異性特異性準(zhǔn)確性準(zhǔn)確性PIVKA-II77.3%90.4%86.6%AFP72.2%90.4%85.2%聯(lián)合診斷時(shí)的診斷學(xué)評(píng)價(jià)聯(lián)合診斷時(shí)的診斷學(xué)評(píng)價(jià)靈敏度靈敏度特

12、異性特異性準(zhǔn)確性準(zhǔn)確性PIVKA-II +AFP86.1%83.1%84.0%聯(lián)合診斷在靈敏度和特異性聯(lián)合診斷在靈敏度和特異性平衡方面有優(yōu)越性平衡方面有優(yōu)越性PIVKA-II 有效性有效性 (2) - 中國境內(nèi)的臨床試驗(yàn)中國境內(nèi)的臨床試驗(yàn)國外的研究顯示國外的研究顯示Cut off 20253035404550靈敏度靈敏度85.1%81.0%79.3%75.6%72.7%69.5%66.7%特異性特異性50.5%74.3%89.0%93.6%95.4%97.2%97.2%Cut off10152025303540靈敏度靈敏度77.7%71.1%65.3%62.8%60.3%54.5%52.1%特

13、異性特異性47.7%61.5%63.3%65.1%67.9%72.5%76.1%PIVKA-II (mAU/mL)AFP (ng/mL)(Source: Herai, et al. The Japan Society for Clinical Laboratory Automation 2007)2012年，年，F(xiàn)ujirebio對中國對中國1099名患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究顯示名患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究顯示1414PIVKA-II 有效性有效性 (3) - 中國境內(nèi)的臨床試驗(yàn)中國境內(nèi)的臨床試驗(yàn)在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院，對在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院，對69例經(jīng)過手術(shù)、肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞療法和射頻例經(jīng)過手術(shù)、

14、肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞療法和射頻消融術(shù)治療后病情有緩解的患者進(jìn)行研究。消融術(shù)治療后病情有緩解的患者進(jìn)行研究。治療前治療前治療后治療后p值陽性陰性陽性率陽性陰性陽性率PIVKA-II531676.8%105914.5%0.001AFP343549.3%175224.6%0.003BeforeAfter100101102103104105PIVKA-IICut-off(mAU/ml)BeforeAfter100101102103104105106AFPCut-off(ng/ml)1515PIVKA-II 有效性有效性 (4) - 肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)的檢測肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)的檢測AFPPIVKA-II腫瘤標(biāo)記物水平腫瘤

15、標(biāo)記物水平0100200300400500最初最初術(shù)后術(shù)后6個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月24個(gè)月時(shí)間時(shí)間在肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)時(shí)，在肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)時(shí)，PIVKA-II檢測值達(dá)到檢測值達(dá)到455 mAU/mL，而，而AFP處于正常水平處于正常水平(Kim DY, 2007)肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)后，肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)后，PIVKA-II和和AFP檢測值的變化檢測值的變化PIVKA-IIAFP國外的研究顯示國外的研究顯示(Source: M. Sakon et al. Journal of Japan Surgical Society 1990)(Source: Adapted from DY Kim et al. Scandin

16、avian Journal of Gastroenterology, 20091616PIVKA-II 有效性有效性 (5) 配合影像學(xué)進(jìn)行輔助診斷配合影像學(xué)進(jìn)行輔助診斷病例142歲，男性，HBV引起肝硬化日期AFP(ng/mL)PIVKA-II(mAU/mL)2014/4/1515.5612014/6/618.97722014/8/4MRI(11mm HCC)2014/11/723.6258692014/11/1767.7824562病例日期AFP(ng/mL)PIVKA-II(mAU/mL)病例22014/4/174.041031 MRI(肝左葉及右后葉3.3*2.5cm占位，HCC)病例

17、32014/11/78.6468CT示肝內(nèi)實(shí)質(zhì)占位，確診示肝內(nèi)實(shí)質(zhì)占位，確診HCC病例42014/11/1319.11843 肝段占位，確診為多中心肝癌l當(dāng)腫瘤標(biāo)志物水平超過臨界值時(shí)，即使腹部超聲無法檢測到病變，也需要實(shí)施更高靈敏度的檢查，如動(dòng)態(tài)CT、MRI以確定診斷。l期待具有適合以上判斷的高陽性似然比的腫瘤標(biāo)志物。（Source: 西南醫(yī)院感染科)PIVKA-II 社會(huì)適用性社會(huì)適用性l肝細(xì)胞癌是世界上患者最多的惡性腫瘤之一。肝細(xì)胞癌是世界上患者最多的惡性腫瘤之一。 每年有60萬人死于肝癌，中國占半數(shù)以上（約35萬人），新發(fā)病例約36萬。 (Source: Liver cancer epi

18、demic in China: Past, present and future 2011)l在中國，肝細(xì)胞癌大多與在中國，肝細(xì)胞癌大多與HBV、HCV感染有關(guān)，感染有關(guān)， 其中，其中，90%有有HBV感染背景。感染背景。 我國現(xiàn)有HBV感染者約9300萬。 (Source: Epidemiological serosurvey of Hepatitis B in China 2009) HCV感染者約560萬。 (Source:中國丙型肝炎血清流行病學(xué)研究 2011)l早期診斷率低，確診時(shí)多數(shù)病人已進(jìn)入中晚期，治療困難，預(yù)后很差，嚴(yán)重的威早期診斷率低，確診時(shí)多數(shù)病人已進(jìn)入中晚期，治療困難，預(yù)

19、后很差，嚴(yán)重的威脅人民群眾的身體健康和生命安全。脅人民群眾的身體健康和生命安全。(Source:原發(fā)性肝癌診療規(guī)范 2011年版)1717極高危組*： 間隔3至4個(gè)月超聲檢查 間隔3至4個(gè)月AFP/PIVKA-II/AFP-L3檢測 間隔6至12個(gè)月CT/MRI檢查（可選）日本的日本的監(jiān)測方案監(jiān)測方案高危組*： 間隔6個(gè)月超聲檢查 間隔6個(gè)月AFP/PIVKA-II/AFP-L3檢測(Source: The Japan Society of Hepatology, Hepatology Research 2010)*乙型或丙型肝硬化患者*慢性乙型肝炎，慢性丙型肝炎和非病毒性肝硬化患者（如非酒精性脂肪性肝炎，原發(fā)性膽汁性肝硬化）PIVKA-II 臨床實(shí)用性臨床實(shí)用性l肝細(xì)胞癌的診斷肝細(xì)胞癌的診斷 - 高危人群的篩查 - 在臨床應(yīng)用中，可配合影像學(xué)等對肝細(xì)胞癌進(jìn)行輔助診斷 - 能夠預(yù)示肝細(xì)胞癌門脈浸潤l肝細(xì)胞癌的動(dòng)態(tài)監(jiān)測肝細(xì)胞癌的動(dòng)態(tài)監(jiān)測 - 輔助判斷疾病進(jìn)