藥理學(xué)人工合成抗菌藥ppt課件

1、人工合成抗菌藥人工合成抗菌藥內(nèi)容提要內(nèi)容提要 喹諾酮類藥物喹諾酮類藥物 概述概述 各種喹諾酮類藥物的特點(diǎn)各種喹諾酮類藥物的特點(diǎn) 磺胺類藥物磺胺類藥物 其他合成類抗菌藥其他合成類抗菌藥 TMPTMP與與SMZ SMZ 呋喃妥因與呋喃唑酮呋喃妥因與呋喃唑酮 甲硝唑甲硝唑 第一節(jié)第一節(jié) 喹諾酮類藥物喹諾酮類藥物 人工合成的含人工合成的含4-4-喹諾酮根本構(gòu)造，對細(xì)喹諾酮根本構(gòu)造，對細(xì)菌菌DNADNA螺旋酶螺旋酶DNA gyraseDNA gyrase具有選擇性抑具有選擇性抑制造用的抗菌藥物。制造用的抗菌藥物。一、概一、概 述述 1 1、分類、分類 第一代第一代 萘啶酸萘啶酸 是是19621962年用

2、于臨床的第一個(gè)喹諾酮年用于臨床的第一個(gè)喹諾酮類藥，抗菌譜窄，口服吸收差，副作用多，現(xiàn)已類藥，抗菌譜窄，口服吸收差，副作用多，現(xiàn)已不用。不用。第二代第二代 吡哌酸吡哌酸 抗菌活性強(qiáng)于萘啶酸，口服少量吸抗菌活性強(qiáng)于萘啶酸，口服少量吸收，不良反響較萘啶酸少，僅限于治療泌尿道和收，不良反響較萘啶酸少，僅限于治療泌尿道和腸道感染腸道感染 第三代第三代 氟喹諾酮類氟喹諾酮類 19791979年合成諾氟沙星年合成諾氟沙星norfloxacinnorfloxacin，隨又合成一系列含氟的新喹諾，隨又合成一系列含氟的新喹諾酮類藥，通稱為氟喹諾酮酮類藥，通稱為氟喹諾酮fluoroquinolonesfluoroq

3、uinolones。是常用抗菌藥是常用抗菌藥、抗菌譜、抗菌譜 氟喹諾酮屬廣譜殺菌藥氟喹諾酮屬廣譜殺菌藥對革蘭陰性菌、陽性菌、結(jié)核分枝桿菌、對革蘭陰性菌、陽性菌、結(jié)核分枝桿菌、軍團(tuán)菌、厭氧菌、支原體及衣原體有殺滅軍團(tuán)菌、厭氧菌、支原體及衣原體有殺滅作用。作用。3 3、抗菌作用機(jī)制、抗菌作用機(jī)制 DNADNA盤旋酶：陰性菌作用靶點(diǎn)盤旋酶：陰性菌作用靶點(diǎn) 拓?fù)洚悩?gòu)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶：陽性菌作用靶點(diǎn)：陽性菌作用靶點(diǎn) 、耐藥性、耐藥性 與其他類別的抗菌藥之間無交叉耐藥。與其他類別的抗菌藥之間無交叉耐藥。4 4、體內(nèi)過程、體內(nèi)過程 口服吸收好，體內(nèi)分布廣，組織體液口服吸收好，體內(nèi)分布廣，組織體液濃度高，可達(dá)有效

4、抑菌或殺菌程度；血漿濃度高，可達(dá)有效抑菌或殺菌程度；血漿半衰期相對較長，血漿蛋白結(jié)合率低半衰期相對較長，血漿蛋白結(jié)合率低14%14%30%30%，多數(shù)經(jīng)尿排泄，尿中濃度，多數(shù)經(jīng)尿排泄，尿中濃度高；高；5 5、臨床運(yùn)用、臨床運(yùn)用 主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、腸道、骨、關(guān)節(jié)、皮膚、軟組織感染。道、腸道、骨、關(guān)節(jié)、皮膚、軟組織感染。 1.1.泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染 環(huán)丙沙星、加替沙星、環(huán)丙沙星、加替沙星、氧氟沙星為首選；環(huán)丙沙星是銅綠假單胞菌氧氟沙星為首選；環(huán)丙沙星是銅綠假單胞菌性尿道炎首選。性尿道炎首選。 2.2.呼吸道感染呼吸道感染 左氧氟沙星與

5、萬古霉素合用左氧氟沙星與萬古霉素合用首選治療青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染。首選治療青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染。 3.3.腸道感染與傷寒腸道感染與傷寒 6 6、不良反響、不良反響 1.1.胃腸道反響胃腸道反響 2S2S毒性毒性 不宜用于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史者，不宜用于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史者，尤其是有癲癇病史的患者。尤其是有癲癇病史的患者。 3.3.皮膚反響及光敏性皮炎皮膚反響及光敏性皮炎 4.4.對幼年動(dòng)物可引起軟骨組織損害，故不對幼年動(dòng)物可引起軟骨組織損害，故不宜用于妊娠期婦女和骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全宜用于妊娠期婦女和骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全的小兒。的小兒。各種喹諾酮類藥物各種喹諾酮類藥物 ：諾氟沙星

6、諾氟沙星 環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 氧氟沙星氧氟沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星 第二節(jié)第二節(jié) 磺胺類藥物磺胺類藥物 磺胺藥是屬人工合成的廣譜抑菌藥。近年來，由于抗生素和喹諾酮類藥物的快速開展，磺胺類的不良反響成為突出問題，臨床運(yùn)用遭到明顯限制。但仍有一定價(jià)值。n在磺胺問世之前，中醫(yī)對于炎癥，尤其是對流行性腦膜炎、在磺胺問世之前，中醫(yī)對于炎癥，尤其是對流行性腦膜炎、肺炎、敗血癥等，都因無特效藥而感到非常棘手。肺炎、敗血癥等，都因無特效藥而感到非常棘手。n19321932年，德國化學(xué)家合成了一種名為年，德國化學(xué)家合成了一種名為“百浪多息的紅色百浪多息的紅色染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零染料

7、，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用于治療丹毒等疾患。然而在實(shí)驗(yàn)中，它在試管內(nèi)卻無星用于治療丹毒等疾患。然而在實(shí)驗(yàn)中，它在試管內(nèi)卻無明顯的殺菌作用，因此沒有引起醫(yī)學(xué)界的注重。明顯的殺菌作用，因此沒有引起醫(yī)學(xué)界的注重。n同年，德國生物化學(xué)家杜馬克在實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，同年，德國生物化學(xué)家杜馬克在實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，“百浪百浪多息對于感染溶血性鏈球菌的小白鼠具有很高的療效。多息對于感染溶血性鏈球菌的小白鼠具有很高的療效。后來，他又用兔、狗進(jìn)展實(shí)驗(yàn)，都獲得勝利。這時(shí)，他的后來，他又用兔、狗進(jìn)展實(shí)驗(yàn)，都獲得勝利。這時(shí)，他的女兒得了鏈球菌敗血病，奄奄一息，他在焦急不安中，決女兒得了鏈球菌敗血病，奄

8、奄一息，他在焦急不安中，決議運(yùn)用議運(yùn)用“百浪多息，結(jié)果女兒得救。百浪多息，結(jié)果女兒得救。n19391939年，杜馬克被授予諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)。年，杜馬克被授予諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)。 對氨基苯磺酰胺對氨基苯磺酰胺 分類： 1. 腸道易吸收類 短效類 SIZ不良反響較多，不用 中效類 磺胺嘧啶SD、SMZ 長效類 不單獨(dú)運(yùn)用 2. 腸道難吸收類 SG、PST、SST腸道不吸收 現(xiàn)已很少運(yùn)用 3. 外用類 SA、SD-Ag、SML 抗菌譜抗菌譜 : :廣譜抑菌藥，對多種廣譜抑菌藥，對多種G+G+和和G-G-菌均有抑制造菌均有抑制造用。用。 最敏感的有最敏感的有A A群鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜群鏈球

9、菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫桿菌和諾卡菌炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫桿菌和諾卡菌屬；對砂眼衣原體、瘧原蟲及放線菌等也有屬；對砂眼衣原體、瘧原蟲及放線菌等也有抑制造用。抑制造用。 對病毒、立克次體、支原體、螺旋體無效。對病毒、立克次體、支原體、螺旋體無效。磺胺米隆和磺胺嘧啶銀尚對銅綠假單胞菌有效。磺胺米隆和磺胺嘧啶銀尚對銅綠假單胞菌有效。 作用機(jī)制作用機(jī)制 ：磺胺藥的化學(xué)構(gòu)造與：磺胺藥的化學(xué)構(gòu)造與PABA(對對氨苯甲酸氨苯甲酸)類似，與類似，與PABA競爭二氫蝶酸合競爭二氫蝶酸合酶，使二氫葉酸不能合成，從而影響核酸酶，使二氫葉酸不能合成，從而影響核酸和蛋白質(zhì)的合成，抑制細(xì)菌的生長

10、繁衍和蛋白質(zhì)的合成，抑制細(xì)菌的生長繁衍體內(nèi)過程體內(nèi)過程 ：磺胺藥主要在肝臟代謝為無活性的乙酰磺胺藥主要在肝臟代謝為無活性的乙?；?，也可與葡糖醛酸結(jié)合。主要從腎臟化物，也可與葡糖醛酸結(jié)合。主要從腎臟以原形藥、乙酰化物、葡糖醛酸結(jié)合物三以原形藥、乙?；?、葡糖醛酸結(jié)合物三種方式排泄。種方式排泄。磺胺藥及其乙?；镌趬A性尿液中溶解磺胺藥及其乙?；镌趬A性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易結(jié)晶析出，乙?；雀?，在酸性尿液中易結(jié)晶析出，乙?；锏娜芙舛鹊陀谠嗡幬?。物的溶解度低于原形藥物。 不良反響不良反響 ：1.1.泌尿系統(tǒng)損害泌尿系統(tǒng)損害 產(chǎn)生結(jié)晶尿、血尿、尿痛和尿閉等病癥。服產(chǎn)生結(jié)晶尿、血尿、尿痛和

11、尿閉等病癥。服用用SDSD或或SMZSMZ時(shí)，適當(dāng)添加飲水并同服等量碳酸氫鈉時(shí)，適當(dāng)添加飲水并同服等量碳酸氫鈉以堿化尿液；服藥超越一周，定期檢查尿液。以堿化尿液；服藥超越一周，定期檢查尿液。 2.2.過敏反響過敏反響 部分用藥或服用長效制劑易發(fā)生。藥熱和皮疹部分用藥或服用長效制劑易發(fā)生。藥熱和皮疹多發(fā)于藥后多發(fā)于藥后5 510d10d和和7 79d9d。偶見多形性紅斑、剝。偶見多形性紅斑、剝脫性皮炎，嚴(yán)重者可致死。本類藥有交叉過敏反脫性皮炎，嚴(yán)重者可致死。本類藥有交叉過敏反響，有過敏史者禁用。響，有過敏史者禁用。 3.血液系統(tǒng)反響血液系統(tǒng)反響 長期用藥可抑制骨髓造血功能，導(dǎo)致白細(xì)胞減長期用藥可

12、抑制骨髓造血功能，導(dǎo)致白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥甚至再生妨礙性貧血，發(fā)生少癥、血小板減少癥甚至再生妨礙性貧血，發(fā)生率極低但可致死。用藥期間定期檢查血常規(guī)。率極低但可致死。用藥期間定期檢查血常規(guī)。4.神經(jīng)系統(tǒng)反響神經(jīng)系統(tǒng)反響 少數(shù)病人出現(xiàn)頭暈、頭痛、萎靡和失眠等病癥，少數(shù)病人出現(xiàn)頭暈、頭痛、萎靡和失眠等病癥，用藥期間防止高空作業(yè)和駕駛。用藥期間防止高空作業(yè)和駕駛。 5.其他其他:胃腸道反響、肝損傷、核黃疸胃腸道反響、肝損傷、核黃疸n是三十年代發(fā)現(xiàn)的能有效防治全身性細(xì)菌性感染是三十年代發(fā)現(xiàn)的能有效防治全身性細(xì)菌性感染的第一類化療藥物。在臨床上現(xiàn)已大部被抗生素的第一類化療藥物。在臨床上現(xiàn)已大部被抗生

13、素及喹諾酮類藥取代，但由于磺胺藥有對某些感染及喹諾酮類藥取代，但由于磺胺藥有對某些感染性疾病如流腦、鼠疫、具有療效良好，運(yùn)用性疾病如流腦、鼠疫、具有療效良好，運(yùn)用方便、性質(zhì)穩(wěn)定、價(jià)錢低廉等優(yōu)點(diǎn)，故在抗感染方便、性質(zhì)穩(wěn)定、價(jià)錢低廉等優(yōu)點(diǎn)，故在抗感染的藥物中仍占一定位置。的藥物中仍占一定位置。 n磺胺類藥與磺胺增效劑甲氧芐啶合用，使療效明磺胺類藥與磺胺增效劑甲氧芐啶合用，使療效明顯加強(qiáng)，抗菌范圍增大。顯加強(qiáng)，抗菌范圍增大。常用藥物臨床運(yùn)用：常用藥物臨床運(yùn)用： 1.1.流行性腦脊髓膜炎流行性腦脊髓膜炎 ：易透過血：易透過血- -腦屏障，腦脊腦屏障，腦脊液濃度可達(dá)血藥濃度的液濃度可達(dá)血藥濃度的80%8

14、0%；磺胺嘧啶；磺胺嘧啶sulfadiazinesulfadiazine，SDSD首選預(yù)防流行性腦脊髓膜首選預(yù)防流行性腦脊髓膜炎；炎； 2.2.潰瘍性結(jié)腸炎、強(qiáng)直性脊柱炎潰瘍性結(jié)腸炎、強(qiáng)直性脊柱炎 選用柳氮磺吡選用柳氮磺吡啶啶 3.3.燒傷或大面積創(chuàng)傷后的創(chuàng)面感染燒傷或大面積創(chuàng)傷后的創(chuàng)面感染, SML, SML和和SD-AgSD-Ag抗菌作用不受膿液抗菌作用不受膿液PABAPABA影響，影響，SD-AgSD-Ag的抗銅綠假單的抗銅綠假單胞菌作用強(qiáng)于胞菌作用強(qiáng)于SML SML 。 4.4.沙眼、角膜炎和結(jié)膜炎沙眼、角膜炎和結(jié)膜炎 磺胺醋酰鈉鹽溶液呈磺胺醋酰鈉鹽溶液呈中性，不具有刺激性，穿透力強(qiáng)，適于眼科感染中性，不具有刺激性，穿透力強(qiáng)，適于眼科感染性疾患。性疾患。 第三節(jié)第三節(jié) 其他合成類抗菌藥其他合成類抗菌藥 甲氧芐啶TMP是細(xì)菌二氫葉酸復(fù)原酶抑制藥，細(xì)菌對TMP極易產(chǎn)生抗藥，故不單獨(dú)用藥；常與磺胺藥或某些抗生素合用，有增效作用。復(fù)方新諾明由SMZ和TMP按5:1比例制成，二者的主要藥代學(xué)參數(shù)相近；合用后經(jīng)過雙重阻斷機(jī)制，協(xié)同抑制四氫葉酸合成。合用時(shí)抗菌活性添加數(shù)倍