彌漫大B細胞淋巴瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的預(yù)防與治療

1、彌漫大B細胞淋巴瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的預(yù)防與治療中華血液學雜志 2014-04-28 發(fā)表評論 分享文章作者：周道斌 張薇彌漫大B 細胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最多見的病理類型。盡管利妥昔單抗聯(lián)合化療的方案顯著提高了患者的緩解率，延長了總生存期，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）復(fù)發(fā)仍然是目前的治療難點。不同報道顯示DLBCL CNS 復(fù)發(fā)率為1.1% 10.4%，復(fù)發(fā)后患者往往難以再獲緩解且預(yù)后很差，多數(shù)在半年內(nèi)死亡?？刂艱LBCL 的CNS 復(fù)發(fā)關(guān)鍵點是及時識別CNS 受累并加以有效預(yù)防，一旦臨床復(fù)發(fā)，目前缺少有效的治療手段。我們將重點探討DLBC

2、L CNS受累的預(yù)防。一、DLBCL中CNS累及的高危因素DLBCL 的CNS 累及缺乏可用于監(jiān)測的分子學特殊標志，高危人群的判斷主要依據(jù)初診時的臨床資料。多個回顧性的研究結(jié)果顯示CNS受累的高危因素包括高國際預(yù)后指數(shù)（IPI）評分、LDH 升高、結(jié)外受累部位2 處等，DLBCL 累及部位也與CNS受累相關(guān)，如睪丸、硬膜外、副鼻竇、骨髓、乳腺等部位受累也是CNS 復(fù)發(fā)的高危因素，上述患者均為美國國立綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）指南中所定義的CNS受累的高危人群；同樣有多篇報道顯示原發(fā)腎上腺NHL患者CNS事件多發(fā)。挪威Hollender 等提出判斷NHL 患者CNS 高危受累的5 個參數(shù)，包括LDH

3、升高、年齡<60 歲、白蛋白水平<35 g/L、腹膜后淋巴結(jié)受累、結(jié)外侵犯部位2 處，當具有其中的4 個因素時，患者5 年CNS復(fù)發(fā)率超過25%；RICOVER60是迄今病例數(shù)最多的一項探討DLBCL 的CNS 復(fù)發(fā)高危因素的前瞻性研究，1 217 例患者中CNS 復(fù)發(fā)率為4.8%，研究結(jié)果顯示結(jié)外侵犯部位2 處、LDH升高、B癥狀為CNS復(fù)發(fā)的高危因素，當三者均具備時患者2 年CNS 復(fù)發(fā)率為23.8%。二、鞘內(nèi)注射是否是有效的預(yù)防手段？DLBCL 的CNS 復(fù)發(fā)往往出現(xiàn)在獲得緩解后1 年內(nèi)，如此早期的復(fù)發(fā)推測與CNS 是腫瘤細胞的庇護所，可以逃避化療藥物的作用有關(guān)，由此理論上C

4、NS 預(yù)防性治療應(yīng)該可以減少其復(fù)發(fā)。2005 年英國一項159 個中心的問卷調(diào)查結(jié)果顯示，96%的臨床醫(yī)師均會根據(jù)NHL患者的危險度分層進行CNS 預(yù)防性治療，其中95%的患者采取鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤（MTX）±阿糖胞苷（Ara-C），僅有5%采用全身治療（MTX為主方案）。RICOVER60試驗設(shè)計對高?；颊呓o予MTX鞘內(nèi)注射，但實際上在210 例高?；颊咧兄挥?20 例（57.1%）完成鞘內(nèi)注射MTX，另有近一半的患者未按設(shè)計進行預(yù)防治療，這正好驗證了鞘內(nèi)注射MTX在預(yù)防DLBCL的CNS復(fù)發(fā)中的作用。結(jié)果顯示鞘內(nèi)注射和未注射MTX的兩組患者CNS 復(fù)發(fā)率分別為2.5%和4.4%，差

5、異無統(tǒng)計學意義，提示在利妥昔單抗時代，鞘內(nèi)注射MTX預(yù)防DLBCL 的CNS 復(fù)發(fā)似乎無效。其他研究也得出同樣的結(jié)論。單純鞘內(nèi)注射無法減少復(fù)發(fā)的原因和復(fù)發(fā)后CNS受累部位有關(guān)，迄今全球28 個關(guān)于DLBCL 的CNS 復(fù)發(fā)報道的693 例患者，復(fù)發(fā)時僅表現(xiàn)為軟腦膜受累的占41%，59%的患者單獨或合并腦實質(zhì)的受累，而單純鞘內(nèi)注射則對腦實質(zhì)病灶的療效有限。三、利妥昔單抗時代DLBCL的CNS復(fù)發(fā)預(yù)防臨床資料顯示利妥昔單抗的使用本身較單純化療可以減少CNS的復(fù)發(fā)，2010 年加拿大Villa 等對435 例DLBCL患者進行回顧性分析，CHOP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）誘導化療組患者3

6、 年CNS復(fù)發(fā)率為9.7%，而R-CHOP組（R：利妥昔單抗）為6.4% ，兩者差異無統(tǒng)計學意義（P=0.085），多因素分析顯示利妥昔單抗可以顯著減少CNS復(fù)發(fā)，風險比為0.45（P=0.034）。利妥昔單抗靜脈使用只有0.1%可以突破血腦屏障進入CNS，其減少CNS 復(fù)發(fā)更可能的原因并非直接進入CNS，而是對全身更徹底的腫瘤清除繼而減少CNS復(fù)發(fā)。利妥昔單抗時代CNS的預(yù)防治療，絕大多數(shù)報道并不能降低CNS復(fù)發(fā)率。Kumar 等分析NCCN 的NHL 登記資料，989 例DLBCL患者均采用R-CHOP誘導化療，其中11.8%的患者行CNS預(yù)防治療，平均隨訪2.5 年，未預(yù)防組患者CNS復(fù)

7、發(fā)率為2.0%，而預(yù)防組反而高達10.9%，預(yù)防似乎對患者的復(fù)發(fā)率和總生存無影響。但需注意的是預(yù)防組本身即為高?；颊撸瑑山M不具可比性。四、全身應(yīng)用MTX作為預(yù)防鞘內(nèi)注射的療效未獲明確肯定，有研究者嘗試全身應(yīng)用MTX（3 g/m2）作為預(yù)防手段。Holte 等以156 例高?；颊邽檠芯繉ο螅? 個療程R-CHOP 方案化療后分別采用大劑量Ara-C和MTX治療，患者CNS復(fù)發(fā)率為4.5%。Abramson 等分析65 例高危患者，在R-CHOP方案治療中（如第2、4、6 療程第15 天）中位給予3 個療程MTX（3.5 g/m2），僅2 例患者CNS復(fù)發(fā)。但其不良反應(yīng)較多，26 例患者出現(xiàn)腎臟毒

8、性。由于DLBCL的CNS復(fù)發(fā)率較低，目前無隨機對照研究說明利妥昔單抗時代的最佳預(yù)防策略?？傮w來說，全身用藥似乎更有效，但應(yīng)用大劑量MTX需注意患者的年齡、一般狀況、肌酐清除率、堿化尿液、葉酸解救等。否則，導致較多的治療相關(guān)并發(fā)癥則得不償失。五、CNS復(fù)發(fā)后的治療CNS復(fù)發(fā)后的治療目前報道很少，缺乏共識，多數(shù)參考原發(fā)CNS淋巴瘤的治療方案，但療效不佳，患者多在數(shù)月內(nèi)死亡?；?#177;放療是目前較多采用的一線挽救方案，同時給予鞘內(nèi)注射MTX±Ara-C，亦有鞘內(nèi)注射利妥昔單抗的個案。2008 年國際CNS淋巴瘤研究組對113 例淋巴瘤CNS腦實質(zhì)復(fù)發(fā)患者進行回顧性分析，其中83%為

9、DLBCL。復(fù)發(fā)后34 例（30%）行單純?nèi)B腦放療，78 例（69%）行化療±全顱腦放療，1 例行單純手術(shù)治療?；煼桨敢訫TX為主，中位劑量3.5 g/m2。最終68%的患者疾病進展，中位生存時間為1.6 年，3 年總生存率為23%。選擇化療者較單純放療者有明顯的生存優(yōu)勢，而單純化療和化療同時加用放療則差異無統(tǒng)計學意義。對于年輕CNS 復(fù)發(fā)患者，自體造血干細胞移植（AHSCT）可能使部分患者治愈。2013 年德國Korfel 等報道的期多中心臨床研究，共30 例CNS 復(fù)發(fā)DLBCL 患者入組，HD-MTX/IFO/DEP（大劑量MTX+異環(huán)磷酰胺+地塞米松+鞘內(nèi)注射脂質(zhì)體Ara

10、-C）和HDAra-C/TT/DEP（大劑量Ara-C+塞替派+地塞米松）方案各治療1 個療程后采集造血干細胞，對化療有效者進行AHSCT，預(yù)處理方案為卡莫司汀+依托泊苷+塞替派。最終24 例患者完成AHSCT，2 年總生存率在所有患者為（63±19）%，移植組為（68±20）%，至治療失敗的中位時間在所有患者為12.0 個月，移植組則為24.3個月，治療相關(guān)死亡率為3%。經(jīng)Ommaya囊注射MTX或利妥昔單抗在原發(fā)CNS淋巴瘤中有報道并取得不錯的療效，尚缺乏在CNS 復(fù)發(fā)的DLBCL中應(yīng)用的報道。總之，DLBCL的CNS累及是目前的治療難點之一，預(yù)防比治療更重要。但如何盡早識別CNS 累及、最佳的預(yù)防方案是目前尚未解決的問題?？傮w的傾向是全身應(yīng)用M