彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤臨床研究進(jìn)展

1、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤臨床研究進(jìn)展時(shí)間：2009年08月16日14:33 來(lái)源：當(dāng)代醫(yī)學(xué)作者：曹軍寧Jun-ning CAO復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科， 200032， 上海Department of Medical Oncology, Fudan University Cancer Hospital, Shanghai , 200032, China通訊作者:曹軍寧Corresponding : Jun-ning CAOEmail: cao_junnin彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma, DLBCL）是成人淋巴瘤中最常見(jiàn)的一種類(lèi)型，并且是一組在

2、臨床表現(xiàn)、組織形態(tài)和預(yù)后等多方面具有很大異質(zhì)性的惡性腫瘤。在歐美國(guó)家，DLBCL的發(fā)病率約占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的31%，在亞洲國(guó)家占NHL大于40%，而我國(guó)的發(fā)病率缺乏確切的統(tǒng)計(jì)資料。DLBCL可發(fā)生于任何年齡，但以老年人多見(jiàn)，中位發(fā)病年齡為6064歲，男性稍多于女性。臨床上以迅速增大的無(wú)痛性腫塊為典型表現(xiàn)，約三分之一患者伴有B癥狀（發(fā)熱、盜汗、體重減輕），骨髓累及的發(fā)生率為16%。腫瘤主要發(fā)生在淋巴結(jié)內(nèi)，約超過(guò)30%的患者表現(xiàn)為局限的淋巴結(jié)外首發(fā)病灶。結(jié)外病灶常見(jiàn)于胃腸道、骨和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。DLBCL的治療以化療為主。接受包含蒽環(huán)類(lèi)藥物的聯(lián)合化療后，約半數(shù)病人可獲得5年生存率。免疫化療

3、使得DLBCL患者的長(zhǎng)期生存率進(jìn)一步提高，較傳統(tǒng)化療延長(zhǎng)了超過(guò)10的長(zhǎng)期生存率。本文將介紹近年來(lái)DLBCL的臨床研究進(jìn)展。12008年WHO DLBCL病理分類(lèi)的修訂2008年WHO對(duì)惡性淋巴瘤的病理分類(lèi)進(jìn)行了新的修訂1。新的分類(lèi)中，將不能歸入已知任何類(lèi)型的大B細(xì)胞淋巴瘤歸類(lèi)為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非特指性（DLBCL，NOS）。這是DLBCL中最為常見(jiàn)的一種類(lèi)型，包括富T細(xì)胞/組織細(xì)胞大B細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）DLBCL、原發(fā)性皮膚DLBCL，“腿型”、老年人EBV陽(yáng)性DLBCL。原發(fā)性皮膚DLBCL，“腿型”，是一種獨(dú)立的皮膚惡性淋巴瘤，其生物學(xué)行為表現(xiàn)為侵襲性的特點(diǎn)，約占

4、所有皮膚B細(xì)胞淋巴瘤的510。該疾病好發(fā)于老年女性，中位發(fā)病年齡70歲。腫瘤大多位于小腿，單個(gè)或多個(gè)皮膚結(jié)節(jié)，可伴有潰瘍，生長(zhǎng)迅速。皮膚結(jié)節(jié)也可見(jiàn)于大腿，偶見(jiàn)于其他部位。免疫組化顯示腫瘤細(xì)胞起源于活化B細(xì)胞，CD20+、bcl2+/-、CD10-、bcl6+/-和MUM-1+。原發(fā)性皮膚DLBCL，“腿型”的預(yù)后較其他原發(fā)于皮膚的B細(xì)胞惡性淋巴瘤差。EBV陽(yáng)性的DLBCL，好發(fā)于老年男性，EBV陽(yáng)性（LMP-1和EBER陽(yáng)性），預(yù)后差。WHO病理分類(lèi)中將這些亞型獨(dú)立區(qū)分的目的是為了更好地研究其疾病特點(diǎn)，并尋求更佳的治療方法。2DLBCL的免疫組化亞型DLBCL是一種具有臨床異質(zhì)性的腫瘤，同樣接

5、受含蒽環(huán)類(lèi)藥物化療后患者的預(yù)后不盡相同。Alizadeh 等2首先將cDNA 微陣列技術(shù)應(yīng)用于DLBCL基因表達(dá)譜的研究。根據(jù)基因表達(dá)將DLBCL分為生發(fā)中心B細(xì)胞樣（germinal centre B-cell-like, GCB）和活化B細(xì)胞樣（activated B-cell-like, ABC）兩種亞型。前者表達(dá)正常生發(fā)中心B細(xì)胞基因特征，具有比低表達(dá)者明顯長(zhǎng)的生存期。Rosenwald等3根據(jù)基因表達(dá)的研究結(jié)果將DLBCL分為GCB、ABC和第3型（后兩者統(tǒng)稱(chēng)為Non-GCB型），其中GCB型預(yù)后明顯好于其它兩型。在含蒽環(huán)類(lèi)化療基礎(chǔ)上，GCB型和Non-GCB型的5年生存率分別為76

6、和34。根據(jù)基因表達(dá)譜研究得到的兩個(gè)亞型，可以反應(yīng)DLBCL的不同腫瘤分子生物學(xué)行為。但基因表達(dá)譜研究尚未普遍應(yīng)用于臨床。有作者4應(yīng)用免疫組化的方法檢測(cè)3項(xiàng)基因（CD10, bcl-6,MUM-1）表達(dá)，確定DLBCL的GCB和Non-GCB亞型。與基因表達(dá)譜結(jié)果相比，免疫組化分型的符合率超過(guò)80。在2008年WHO惡性淋巴瘤病理分型修訂中，建議可用免疫組化方法對(duì)DLBCL進(jìn)行分子分型。臨床研究發(fā)現(xiàn)，GCB型和Non-GCB型患者對(duì)免疫化療具有不同的反應(yīng)。特別是對(duì)于預(yù)后差的Non-GCB型，免疫化療可顯著改善患者的生存。Farinha 等5分析了R-CHOP和CHOP對(duì)GCB型和Non-GCB

7、型患者療效的差別。聯(lián)合利妥昔單抗可增加Non-效16。臨床研究表明，乙肝病毒攜帶的惡性淋巴瘤患者，在開(kāi)始化療前預(yù)防性給予拉米夫定治療，并持續(xù)給藥至化療全程結(jié)束后，能夠明顯減少乙肝病毒再激活17-18。已有報(bào)道顯示，在利妥昔單抗加化療的同時(shí)，預(yù)防性應(yīng)用拉米夫定可以減少乙肝病毒再激活。2009版的NCCN惡性淋巴瘤治療指南中，增加了“利妥昔單抗和病毒激活”章節(jié)。NCCN指南建議，HBsAg、HBeAg、anti-HBc和HBV DNA負(fù)荷陽(yáng)性的患者，接受利妥昔單抗和化療時(shí)，應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用拉米夫定；或化療期間密切監(jiān)測(cè)乙肝病毒負(fù)荷的變化，一旦病毒負(fù)荷升高立即治療性給予拉米夫定。Lau等18發(fā)表的小樣本的

8、臨床試驗(yàn)中，隨機(jī)比較了化療同時(shí)預(yù)防性給予拉米夫定或乙肝病毒負(fù)荷增加后治療性給予拉米夫定兩組患者，兩者HBV再激活比例分別為0和53，急性肝炎發(fā)生率發(fā)表為0和47，顯示了預(yù)防性治療的優(yōu)勢(shì)。值得注意的是，應(yīng)用拉米夫定治療乙肝一年后32患者產(chǎn)生耐藥性病毒突變。預(yù)防性治療還可考慮新一代的抗病毒藥物阿德福韋或恩替卡韋。參考文獻(xiàn)  Reference1.Swerdlow SH,Campo E,Harris NL,et al.WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue.IARC,Lyon 2008.2.Al

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