退火操作對藥品冷凍干燥過程的影響

1、退火操作對藥品冷凍干燥過程的影響夏鵬 劉益勛蔡惠坤蔡潔聰張波林 宣 王 勤(浙江大學(xué)制冷與低溫研究所,杭州310027摘要在實際的凍干操作中,凍干容器內(nèi)部產(chǎn)生了形狀和大小各異的冰晶顆粒,而冰晶的大小和形狀直 接影響后續(xù)的干燥速率以及干燥制品的質(zhì)量。在文獻(xiàn)中,理論分析表明在干燥步驟之前引入退火操作有改 變冰晶形態(tài)和大小分布和強(qiáng)化結(jié)晶等作用。本文通過不同退火操作參數(shù)的實驗結(jié)果對比,來探討退火操作 對干燥過程的影響。關(guān)鍵詞 退火裝料形式退火時間 退火溫度濃度配比EFFECTS OF ANNEALING 0N PHARMACEUTICAL LYOPHOLIZATIONXia Peng Liu Yixu

2、n Cai Huikun Cai Jiechong Zhang Bo Lin Xuan Wang Qing (Institute ofRefrigeration and Cryogenics,Zhejiang University,Hangzhou 310027Abstract In practical vial lyopholization,the variation in nucleation temperatures directly results in vial-tovial variations in ice crystal size.The types of crystals d

3、irectly influence the successive drying rate and the quality of drying products.Many literatures show that,before drying,annealing can reduce freezinginduced heterogeneity in sublimation rates and can promote recrystallization.Through experiments,effects of annealing on drying process are discussed

4、in detailsKeywords Annealing Form Annealing time Annealing temperature Concentration PercentageU 月lJ舀在冷凍干燥操作工藝中,有四個重要的影響 因素:凍結(jié)方式、加熱方式、真空度、是否退火。 文獻(xiàn)1已通過實驗詳細(xì)探討了凍結(jié)方式、加熱方 式、真空度等對干燥速率的影響。本文重點(diǎn)考察 凍干過程中退火操作對干燥過程的影響,以期對 冷凍干燥工藝進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)化。甘露醇+蔗糖 是非常有效的穩(wěn)定劑配方,常用于蛋白質(zhì)類藥品 的凍干,本章就以蔗糖、甘露醇作為物料進(jìn)行冷 凍干燥退火實驗。1冷凍干燥退火在實際的凍干操作中

5、,凍干容器內(nèi)部,由于 各點(diǎn)成核溫度有差異,而產(chǎn)生了形狀和大小各異 的冰晶顆粒,而冰晶的大小和形狀直接影響后續(xù)作者簡介:夏鵬,(1979一.男,碩士。!E2QQ§鰹!:!塑 的干燥速率;另一方面,冰晶大小形狀各異,導(dǎo)致 干燥之后形成的孔隙大小也各異,最終,同樣的一 批凍干品的質(zhì)量良莠不齊。而退火這個操作可以很 好地改變這種不一致性拉1。退火是指以一定的升溫速率把凍結(jié)制品從冷卻 終溫加熱到低于其熔點(diǎn)的某特定溫度,并保持一 段時間,然后再以一定的降溫速率把制品冷卻到冷 卻終溫的過程。如圖1所示,虛線之間的過程即是 退火過程:文獻(xiàn)的理論分析"叫1表明,在干燥步驟之前引入 退火操作有

6、以下幾個作用:(1退火能夠改變冰晶形態(tài)和大小分布;(2退火能夠強(qiáng)化結(jié)晶:(3退火可以提高非晶相凍結(jié)濃縮液的玻璃化 轉(zhuǎn)變溫度T。(3退火可以提高非晶相凍結(jié)濃縮液的玻璃化 163060120180240300360420480540600e 圖1退火曲線轉(zhuǎn)變溫度Tg。2退火操作對一次干燥的影響在本實驗中,傳熱方式主要為底部凍結(jié)層導(dǎo) 熱,傳質(zhì)控制哺1問題常常發(fā)生,也即水蒸氣擴(kuò)散阻 力決定著干燥過程是否順利進(jìn)行。此時,退火過程對整個凍干過程就能起很大的作用。由于退火 過程能夠使冰晶顆粒尺寸變大,使水蒸氣升華后 留下的孔徑變大,阻力變小,從而提高一次干燥 速率,緩解了傳質(zhì)控制問題。下面針對影響退火 效果

7、的幾個因素進(jìn)行了實驗研究,以期對凍干工 藝進(jìn)行優(yōu)化。2.1裝料形式對退火效果的影晌比較退火后一次干燥速率和未退火時的一次 干燥速率,發(fā)現(xiàn)物料的裝料形式不一樣,退火后 一次干燥速率的改善程度也不一樣。在實驗中,配置10%的蔗糖溶液,用5ml注 射用玻璃瓶裝液,退火溫度為一20,退火時間是 一小時,干燥時,保持隔板溫度為一32(蔗糖的 玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為一32。C幅1,真空度約為lOPa, 一次干燥速率以從干燥開始的10小時內(nèi)的一次干式中, MM值的平均。膨各瓶的一次干燥速率門樣品瓶數(shù)從占的定義可以看出,占值越小說明樣本的離散 度越小。0.055姑叩so曩蚪鹱0.045H_熨0“0O 035表1裝液

8、量對退火效果的影響2ml 10%蔗糖溶液 3ml i0%蔗糖溶液 4ml 10%蔗糖溶液 不退火 退火 不退火 退火 不退火 退火 (g/hr (g/hr (g/hr (g/hr (g/hr (g/hr 1#O.050.0590.0390.0590.0390.059 2#0.046O.060.0370.0580.04l 0.058 3#0.0430.0580.0380.0590.0380.064#0.0440.0580.04O.060.0410.059 5#0.045O.060.0360.0590.0390.057 6#0.0430.060.04l 0.0590.0430.058 7#O.05

9、0.0590.0380.0570.0370.059 8#0.0490.0590.0370.0580.0390.057 M 0.046250.0591250.038250.0586250.0396250.058375占 0.007970.0022l 0.004420.002420.005090.00281由表l和圖2可以看出:(1經(jīng)過退火之后,各瓶的占值較未退火減小 50%以上,因而一次干燥速率不均勻程度明顯減 小。(2裝入3mI蔗糖溶液,經(jīng)過退火之后,與未 退火的情況相比,其干燥速率改善最大;若裝液 量增大或減少,其改善率皆會降低;實驗證明,退火可以改善不同凍結(jié)條件而導(dǎo) 致的升華干燥速率的不均

10、勻性;相同的玻璃瓶裝入的液體容積不一樣,液體 高度也就不一樣。在干燥過程中,多孔干燥層的 厚度越大,水蒸氣的阻力就越大,因而其干燥速 率也就較小:而經(jīng)過退火之后,則二者的升華速 率差不多。這樣可以看出,物料高度較高的裝瓶 方式,物料經(jīng)過退火之后,其干燥速率改善效果 更明顯。2.2退火時間和退火溫度的影響本節(jié)進(jìn)一步考察退火時間和退火溫度對一次 干燥速率影響。凍干溶液為10%的蔗糖溶液,將 溶液瓶密封投擲到液氮中,保持2分鐘后取出, 放到溫度控制在一60的隔板上,保持一個小時 后,升溫到退火溫度,保持一定的退火時間,再 降低到一60,維持在60半小時,最后以l /min升高到一32;溫度控制在一3

11、2,抽真空至 10Pa,開始干燥。共進(jìn)行了-40,-30,一20, 一10,一5,一3六組退火溫度和0.5h、1h、2h、 3h、4h、5h六組退火時間的36組實驗。實驗結(jié)果 見圖3。§蓁葵0.O 0.5,.0,。52.02.53.03.54。04,55.O 5,5時間(h1圖3退火時間,退火溫度對一次干燥速率的影響 從上圖3可以看出:(1當(dāng)退火溫度為-40時,在所有退火時間 實驗中,一次干燥速率比不退火(退火時間為0小時的次干燥速率沒有明顯增大。這是因為 當(dāng)溫度低于其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度時,由下式(3可 以看出來非晶態(tài)基質(zhì)的粘度隨著溫度的降低而升高。由于粘度可以看作是分子間相互運(yùn)動的摩擦

12、阻 力,因此粘度的增大即摩擦阻力的增大將抑制由內(nèi) 壓差驅(qū)動的流動,抑制非晶態(tài)基質(zhì)結(jié)構(gòu)重組,退火 就不會起到應(yīng)有的效果。f,71一17.4(TTolnl衛(wèi)l=j÷(3 I 77。J 51.6+丁一瓦其中,乃玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。,7在溫度丁時的粘度:,7。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度乃時的粘度;(2當(dāng)退火溫度高于玻璃化轉(zhuǎn)變溫度時,一般退 火溫度越高,其退火效果越好。如退火時間為0.5小時,退火溫度越高,其退火效果越好。在退火溫 度為一3,一5"C,退火時間為3個小時之后的實驗 中,其干燥速率有減小的趨勢,這可能是由于退火 溫度過高,使得物料局部出現(xiàn)熔融的現(xiàn)象,這樣也 會使得干燥制品的質(zhì)量下降。所

13、以,一般選擇在一lO 左右的退火溫度進(jìn)行退火。(3對于定的退火溫度,一般,退火時間越長, 其退火效果越好。但是退火時間很長之后,其一次 干燥速率增幅已不大。所以,長時間退火,固然一 次干燥時間會進(jìn)一步減少,但退火本身也需要很長 時間,所以對于總的經(jīng)濟(jì)性并無太大改善。(4在退火溫度為-20,退火時間為1個小時之 后的實驗中,其干燥速率突然減小,這可能是出現(xiàn) 了反玻璃化現(xiàn)象¨1,物料中局部放熱,導(dǎo)致熔融現(xiàn)象。 2.3物料濃度、配比的影響本節(jié)用濃度分別為5%、10%、15%和20%的蔗 糖溶液來考察溶液濃度對退火效果的影響。用5ml 的藥瓶分別裝3ml上述濃度的溶液,放在隔板上降 低到一6

14、0,保持在-60一個小時之后,保持隔板 一32,退火一小時,然后抽真空到10Pa,開始干燥。 對一次干燥速率進(jìn)行比較,實驗結(jié)果如圖4所示。 從圖中可以看出:不退火的時候,隨著濃度的增 加,其干燥速率變小。濃度比較大的溶液,經(jīng)過退 火之后,其干燥速率較不退火改善幅度很大;而對 于濃度比較小的溶液,其改善的幅度不大。這與物料的粘度有關(guān),濃度比較大的溶液,其初 始粘度很大,在退火的熔融階段,其粘度降低,晶 體的大小和形態(tài)產(chǎn)生很大的變化,非晶態(tài)基質(zhì)多孔 結(jié)構(gòu)間的相互熔合使被冰晶占據(jù)的通道平均孔徑增 大,從而使水蒸氣從下向上的流動阻力減小,得到 更快的升華速率。所以,濃度大的溶液,經(jīng)過退火 之后,其改善

15、效果很明顯。而濃度比較小的溶液,其粘度比較小,結(jié)晶比較 完全、規(guī)則,在退火的熔融階段,其粘度變小的空 165間并不大,所以經(jīng)過退火之后,冰晶的大小和形 態(tài)并沒有太大的變化。退:足工況一不退火,2一一:jO退火,3一一10一退火,4一5退火 圖4退火溶液濃度對退火效果的影響曲線類似的,我們還可以探討物料的配比對退火 效果的影響。我們用蔗糖和甘露醇的混合溶液進(jìn) 行實驗,三種配比分別為:(1蔗糖:甘露醇=5%:5%;(2蔗糖:甘露醇=5%:i0%;(3蔗糖:甘露醇=i0%:5%。將三種不同配比的溶液各3ml裝在5ml的藥 瓶中,放置在隔板上降低到一60。C,在一定的退火 溫度上,退火一小時,然后比較

16、一次干燥速率。 從圖5上可以看出來:混合溶液中甘露醇比份越 大,不退火時,其一次干燥速率越大,但是經(jīng)過 退火之后,其改善效果不明顯;而混合溶液中蔗 糖比例越大,不退火時,其次干燥速率越小, 但是經(jīng)過退火之后,其改善效果越明顯。退火工況(I一不退火,2一30退火,3一20一退火.4一lO'C退火 圖5退火溶液配比對退火效果的影響曲線由于相同濃度,甘露醇的粘度小,而蔗糖的粘度大。 所以以上不同配比的溶液的粘度就會不同。這與上 述濃度對退火效果的影響因素分析類似,粘度大的 溶液,經(jīng)過退火之后,其改善效果就明顯;而粘度 小的溶液,經(jīng)過退火之后,其改善效果則不明顯。 3退火對二次干燥的影晌干燥過

17、程中,自由水分在一次干燥時除去,二次 干燥主要是除去物料的吸附水分,以保證儲運(yùn)之后 物料的質(zhì)量。我們通過動態(tài)稱量裝料瓶的質(zhì)量來判定干燥過 程是否結(jié)束,但是由于二次干燥解吸出來的水本來 就很少,在天平已經(jīng)很難判斷出質(zhì)量是否變化的時 候,我們可以輔以壓力判斷方法:在相同條件下, 當(dāng)真空度恒定不變的時候,則可以判斷二次干燥結(jié) 束。將10%蔗糖溶液3ml裝入5ml的玻璃瓶中,進(jìn) 行冷凍干燥,一次干燥時,隔板溫度控制在一32, 二次干燥時,隔板溫度控制在35,得到退火和未退 火時的干燥曲線如圖6所示。由于二次干燥速率遠(yuǎn) 遠(yuǎn)小于一次干燥速率,往往只能反映一次干燥過程 的重量變化。經(jīng)過退火,二次干燥開始時的

18、吸附水 量減少。從總的干燥時間來看,退火操作對于縮短 總的干燥時間是有利的。時間(rain圖6干燥曲線圖4實驗結(jié)果小結(jié)本文得到了如下的實驗結(jié)果:(1裝料形式對退火的效果有很大影響。相同直 徑,如果高度相對較高,其一次干燥速率不大,但 經(jīng)過退火之后,其一次干燥速率改善效果明顯;如 果凍結(jié)物料高度較低,其一次干燥速率很大,但經(jīng) 過退火之后,其一次干燥速率改善效果不明顯。 西 墼 霉(2退火時間和退火溫度對退火的效果有很 大影響。一般情況下,退火時間越長,其效果越 明顯,但是退火時間不宜太長,否則整個冷凍干 燥過程的經(jīng)濟(jì)性并無太大改善。退火溫度必須高 于藥品的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度,否則退火沒有明顯效 果,同時,退火溫度必須低于熔點(diǎn),否則就會因 為凍結(jié)物料熔化而無法正常進(jìn)行一次干燥。通過 實驗看出,一般在一10。C左右的退火溫度退火,其 一次干燥速率改善比較明顯。(3物料濃度和配比對退火效果也有很大影 響。對于相同體積的蔗糖溶液,濃度越小,其一 次干燥速率越大,經(jīng)