血漿脂蛋白及其代謝紊亂_

1、血漿脂蛋白及其代謝紊亂血漿脂蛋白及其代謝紊亂PlasmaLipoproteinsandItsMetabolicDisorder 前前 言言血脂水平的動(dòng)態(tài)平衡血脂水平可反映體內(nèi)脂類代謝狀況血脂含量的檢測是生化檢驗(yàn)的常規(guī)、重要項(xiàng)目血漿脂類的主要存在形式和運(yùn)輸形式是血漿脂蛋白血漿脂蛋白代謝紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的病理機(jī)制之一甘油三酯(triglyceride, TG) 游離膽固醇(free cholesterol,FC) 膽固醇酯(cholesterol ester, CE) 總膽固醇 (TC) 磷脂(phospholipid, PL) 游離脂肪酸(free fatty acid, FFA) 血

2、血脂脂 (血漿脂類) plasma lipids 糖脂(glycolipid) 動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis,atherosis,As）冠心?。╟oronary heart disease,CHD）第一節(jié)第一節(jié) 血漿脂蛋白血漿脂蛋白血漿脂蛋白( lipoprotein, LP)是血漿脂類的主要存在形式與運(yùn)輸形式一、分類一、分類(一一)超速離心法超速離心法(ultracentrifugationmethod)亦稱密度梯度法密度梯度法(density-gradientmethod)依據(jù)不同脂蛋白的密度差異，在離心時(shí)漂浮速率不同而進(jìn)行分離。密度差異緣于脂蛋白分子中蛋白質(zhì)和脂類的含量不

3、同，蛋白質(zhì)含量較高，脂類含量較低者，密度較大，否則反之。標(biāo)準(zhǔn)的分析方法是在密度為1.063g/ml(相當(dāng)于1.75mol/LNacl溶液的密度)的介質(zhì)中進(jìn)行密度小于1.063的脂蛋白向上漂浮，越小者漂浮得越快密度大于1.063的脂蛋白(HDL)則向下沉降漂浮快慢以Sf值的大小來表示Sf(Svedbergfloatationrate)據(jù)此，血漿脂蛋白通常分成：種類 Sf d(g/ml) CM 400 LDLVLDLCM依脂類含量多少：CMVLDLLDLHDL其中，各種脂類的含量又有差異(2)蛋白質(zhì)(Apo)的種類及其含量不同(詳后)(二)結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征相同點(diǎn)：球形表層：極性分子親水性Apo、P

4、L的極性部分(PL起橋梁作用)核心區(qū)：非極性分子(TG、CE)和PL的非極性部分疏水性Apo與PL、FC往往“鑲嵌”而存不同點(diǎn)：因Apo含量差異，其在表層的覆蓋程度不同(三)幾種脂蛋白的構(gòu)成特點(diǎn)幾種脂蛋白的構(gòu)成特點(diǎn)1、CM含Apo種類較多(ApoA、B、C等)分子最大(約500nm大小)脂類含量最多(約98%)，其中以TG為主蛋白質(zhì)含量最少(約2%)2、VLDLApo中主要為ApoB100、C，還有ApoE含脂類85%90%，其中TG占55%(內(nèi)源性TG)顆粒小于CM而比其它脂蛋白大3、LDL主要含ApoB100(占95%)、Ch(占45%50%)，少量ApoE表層：Apo(占總Apo的85%

5、)、PL，親水部分突入周圍水相中層：非極性脂類(TG、CE)，向內(nèi)、外層插入，與非極性部分結(jié)合內(nèi)層：Apo(約占總Apo的15%)、PLFC分布于三層中4、HDL極性側(cè)約2/3為-螺旋蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)疏水側(cè)約1/3為無規(guī)卷曲主要含ApoAI、AII。Apo和脂類約各占1/2HDL2分類HDL3另有HDL1(HDLc)，僅出現(xiàn)于高膽固醇膳食后，非正常亞類5、脂蛋白脂蛋白(a)LP-(a)，Lipoprotein(a)1963年被發(fā)現(xiàn)。組成與結(jié)構(gòu)類似于LDL，但分子量、顆粒較大，電泳較慢。脂類：TG、PL、FC、CE組成蛋白質(zhì)：ApoB100、Apo(a)(特色)結(jié)構(gòu)：類似于LDL臨床意義：血漿LP(a

6、)是導(dǎo)致As的獨(dú)立危險(xiǎn)因子因Apo(a)與纖溶酶原具有高度同源性，在纖溶系統(tǒng)多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，從而影響As的發(fā)生和發(fā)展。 第二節(jié)第二節(jié) 載脂蛋白載脂蛋白(apolipoprotein, apoprotein, Apo或或apo)載脂蛋白特指脂蛋白中的蛋白質(zhì)成分。其種類較多，其功能有同、有異，受體也不一致。目前已對數(shù)種Apo進(jìn)行了基因水平的分析。一、載脂蛋白的組成、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及生理功能一、載脂蛋白的組成、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及生理功能Apo種類多，一般可分成57類。類-亞類亞亞類。(一)Apo A族族主要有ApoAI、ApoAII和ApoAIV。1、ApoA-I組成A族中含量最多；構(gòu)成HDL的主要載脂蛋白。結(jié)

7、構(gòu)特點(diǎn)人ApoAI：單鏈，28.3ku，243個(gè)氨基酸，其中極性氨基酸含量較多，富含雙性(親脂性、親水性)螺旋結(jié)構(gòu)含量在HDL2和HDL3中，其含量均超過60%,在CM、VLDL和LDL中亦有少量存在來源肝、小腸功能(1)維持HDL結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定與完整ApoAI的C-末端肽段(224242a.a)維持雙性螺旋結(jié)構(gòu);其疏水性適于與脂類結(jié)合(2)激活LCAT，促進(jìn)膽固醇酯化起作用位置為肽段III(第116151a.a)(3)作為HDL受體的配體，被HDL受體識(shí)別與結(jié)合2、ApoAII在HDL中的含量僅次于ApoAI，約占Apo總量的15%25%二條肽鏈，77個(gè)氨基酸，8.7ku。在血漿中往往以二聚體形

8、式存在。功能：(1)參與維持HDL結(jié)構(gòu)(依靠其雙性螺旋結(jié)構(gòu)和與磷脂結(jié)合的肽段1231、5077)(2)肝脂酶的活化劑，促進(jìn)脂蛋白中TG和PL的水解(3)LCAT的抑制劑(可能)來源：肝和小腸(二)ApoB族族主要包括ApoB100和ApoB481、ApoB100來源：肝(主要)。分子量最大的載脂蛋白。單鏈糖蛋白，51ku，4536個(gè)氨基酸，其中含25個(gè)Cys殘基。硫酯鍵(-C-S-)將脂肪酸與Cys殘基連接，從而將Apo與脂類相連。富含Pro的疏水肽段ApoB100不在脂蛋白之間進(jìn)行交換功能(1)構(gòu)成LDL(占其Apo的95%)(2)作為LDL受體的配體，識(shí)別與結(jié)合該受體2、ApoB48來源：

9、小腸特點(diǎn)：分子量為ApoB100的48%，因而得名。生物半壽期短(血漿中，510min)，易分解功能：構(gòu)成CM(占其Apo總量的9%)，從而與運(yùn)輸外源性TG有關(guān)(三)Apo C族族分類：目前已發(fā)現(xiàn)I、II、III等3種亞型。分子量小于104u。亞亞型型 氨氨基基酸酸殘殘基基數(shù)數(shù) 分分子子量量(u) 結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)特特點(diǎn)點(diǎn) I 57 6625 含含 55%的的-螺螺旋旋結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu) II 79 9110 含含 23%的的-螺螺旋旋結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu) III 79 8764 含含 22%54%不不等等的的-螺螺旋旋 均為單一肽鏈。其-螺旋結(jié)構(gòu)易與磷脂結(jié)合。來源：主要為肝，小腸可少量合成功能：(1)構(gòu)成各種脂蛋白，參與

10、維系脂蛋白結(jié)構(gòu)(2)作為酶的活化劑ApoCI激活LCATApoCII激活LPL(四)Apo E來源：以肝為主；腦、腎、骨骼、腎上腺等組織特點(diǎn)：299個(gè)氨基酸殘基，其中，Arg和Lys較多，故為堿性蛋白；分子量34.145ku。約62%區(qū)段為-螺旋結(jié)構(gòu)，主要位于C-端區(qū)，可與脂類結(jié)合。主要分布于CM、VLDL及其殘粒中。功能：(1)作為LDL受體的配體，同ApoB100一樣，亦可被其識(shí)別和結(jié)合；(2)作為肝細(xì)胞CM殘粒受體的配體；(強(qiáng)調(diào))多態(tài)性顯著，與個(gè)體血脂水平和As發(fā)生率相關(guān)。已發(fā)現(xiàn)E2、E3、E4三種異構(gòu)體和6種不同表型。(五)Apo (a)分布：主要包含在血漿LP(a)中。LP(a)也是

11、正常存在于血漿中的一種脂蛋白，但人群間濃度差異甚大，01000mg/L來源：肝特點(diǎn)：(1)LP(a)的脂類部分與LDL相似蛋白質(zhì)部分由Apo(a)和ApoB構(gòu)成，二者之間以二硫鍵相連(2)Apo(a)的分子結(jié)構(gòu)與纖溶酶原(plasminogen,PG;profibrinolysin)相似信號(hào)序列(疏水性)Kringle-4結(jié)構(gòu)37個(gè)Kringle-5結(jié)構(gòu)1個(gè)蛋白酶區(qū)：具有酶活性的部分Kringle結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)：位于多肽鏈中的一種“三套環(huán)形”結(jié)構(gòu)，由幾十個(gè)氨基酸殘其組成。其中“三套”(即3個(gè)連接點(diǎn))由二硫鍵連接。(3)由于Apo(a)具有纖溶酶原的類似結(jié)構(gòu)，故它可能與纖溶酶原受體或纖維蛋白大分子結(jié)合

12、，從而阻止凝血塊被溶解Apo(a)參與構(gòu)成的LP(a)攜帶膽固醇到血管內(nèi)膜沉積，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。(4)現(xiàn)在一般認(rèn)為，血漿LP(a)是促進(jìn)As的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。二二、載脂蛋白的基因結(jié)構(gòu)及表型載脂蛋白的基因結(jié)構(gòu)及表型幾個(gè)基本概念基因型基因型（genotype）：生物體所具有的特異基因結(jié)構(gòu)。表表(現(xiàn)現(xiàn))型型(Phenotype)：生物體所具有的遺傳性狀。它是基因型與環(huán)境因素相互作用的產(chǎn)物。例如，從蛋白質(zhì)角度而言，表型即指蛋白質(zhì)的特定結(jié)構(gòu)。而蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是由基因型決定的。ApoA、B100、C和(a)等載脂蛋白存在著多種異構(gòu)體，這稱為“多態(tài)性多態(tài)性”(polymorphism或multimor

13、phism)。多態(tài)性意味著存在不同的表型和/或基因型。(一一)載脂蛋白基因結(jié)構(gòu)的共同特點(diǎn)載脂蛋白基因結(jié)構(gòu)的共同特點(diǎn)1除Apo、ApoB、Apo(a)外，其余已發(fā)現(xiàn)的載脂蛋白均含有內(nèi)含子(intron)3個(gè)它們的相互位置大致相同，按生理功能不同分開外顯子(exon)4個(gè)5非翻譯區(qū)1翻譯區(qū)信號(hào)肽2功能蛋白原肽3成熟肽3）2有些載脂蛋白的基因往往在同一染色體上相互靠近，呈緊密連鎖狀態(tài)；如：ApoA、C、A基因同位于11號(hào)染色體長臂2區(qū)ApoE、C、C基因同位于19號(hào)染色體長臂3區(qū)而有些載脂蛋白基因則單獨(dú)位于某染色體上，不與其它載脂蛋白基因連鎖。（二）幾種載脂蛋白的基因結(jié)構(gòu)特點(diǎn)（二）幾種載脂蛋白的基因

14、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1ApoA基因全長1863bp，3個(gè)內(nèi)含子，4個(gè)外顯子（最長者658bp）ApoA基因和ApoA基因連鎖，形成基因簇，位于11號(hào)染色體2ApoB位于2號(hào)染色體上。ApoB100基因全長43kb，含28個(gè)內(nèi)含子和29個(gè)外顯子，最長者達(dá)7572bp，最短者僅39bp。3ApoE基因位于19號(hào)染色體，含3個(gè)內(nèi)含子，4個(gè)外顯子ApoE的多態(tài)性較顯著，已發(fā)現(xiàn)3種異構(gòu)體：ApoE2、ApoE3、ApoE4純合子：E2/2、E3/3(野生型)、E4/46種表型雜合子：E2/3、E2/4、E3/44ApoCApoC和ApoC基因長分別為3347bp和3133bp，各含4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子。5Apo(

15、a)基因位于6號(hào)染色體，與纖溶酶原的基因位點(diǎn)部分重疊；該二種基因有很多相似之處。纖溶酶原基因長525kb。含19個(gè)外顯子和18個(gè)內(nèi)含子。Apo(a)具有顯著多態(tài)性。至少已發(fā)現(xiàn)26個(gè)等位基因，34種異構(gòu)體。第三節(jié)第三節(jié) 脂蛋白受體脂蛋白受體（LipoproteinReceptor）脂蛋白往往要與細(xì)胞膜上的特定受體結(jié)合才能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)代謝。這種特定的受體即為脂蛋白受體。脂蛋白受體有多種。如：LDL受體、清道夫受體、VLDL受體等，其中，對LDL受體研究得最多。脂蛋白受體的作用：參與和調(diào)節(jié)脂類和脂蛋白代謝；影響血漿脂類和脂蛋白水平。一、一、LDL受體（受體（LDL receptor）1974年首先在成

16、纖維細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)，此后證實(shí)在多種其它細(xì)胞膜上也存在。目前已搞清人LDL受體的一級結(jié)構(gòu)和部分空間結(jié)構(gòu)（一）（一）LDL受體的結(jié)構(gòu)受體的結(jié)構(gòu)單鏈，836個(gè)氨基酸殘基，分子量115ku。包含5個(gè)功能各異的區(qū)域。1配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（1）特點(diǎn)：含292個(gè)氨基酸殘基。值得注意的是7個(gè)重復(fù)序列，每個(gè)由40個(gè)氨基酸殘基組成，其中6個(gè)為Cys，兩兩以二硫鍵相連。重復(fù)序列2、3、6、7四處為結(jié)合LDL處，其中任一處發(fā)生突變，均會(huì)使該受體降低或喪失結(jié)合LDL的能力。（2）功能：主要：識(shí)別與結(jié)合ApoB100和/或ApoE,即ApoB100和ApoE為LDL受體的配體（ligand）此外，亦能結(jié)合VLDL、VLDL殘粒

17、和-VLDL，該功能區(qū)段為重復(fù)系列5。注：-VLDL為高膽固醇飲食引起的一種異常血漿脂蛋白。與正常VLDL比較：密度范圍相似，但瓊脂糖電泳相當(dāng)于-LP的位置；在組成上，其核心富含CE，主要Apo為ApoE，而ApoC含量遠(yuǎn)較VLDL少。2EGF前體結(jié)構(gòu)域EGF：epidermalgrowthfactor,上皮細(xì)胞生長因子，表皮生長因子。400個(gè)a.a，包含5個(gè)重復(fù)序列該結(jié)構(gòu)域與小鼠EGF前體有同源性，故名。功能：此肽段位于細(xì)胞膜外，起支撐作用3糖基結(jié)構(gòu)域58個(gè)a.a，其中有18個(gè)Ser（或Thr）與糖基部分N-乙酰半乳糖胺以O(shè)-連接糖鏈功能：此肽段緊靠細(xì)胞膜面，亦起支撐受體的作用4跨膜結(jié)構(gòu)域2

18、2個(gè)a.a，其中疏水氨基酸殘基較多，適于“跨膜”功能：此肽段跨膜兩側(cè)，起“錨”的作用，有利于維系受體的穩(wěn)定和受體的向外分泌5胞液結(jié)構(gòu)域50個(gè)a.a，位于細(xì)胞膜的內(nèi)側(cè)；受體的C-末端埋藏于細(xì)胞液中。（二）（二）LDL受體的分布與性質(zhì)受體的分布與性質(zhì)1分布：廣泛存在于成纖維細(xì)胞、肝細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、腎上腺皮質(zhì)、性腺等多種組織細(xì)胞的細(xì)胞膜上。在細(xì)胞膜上，受體相對集中于一區(qū)域，稱為“包被小窩”（coatedpit）受體數(shù)目因細(xì)胞種類而異，從數(shù)千至數(shù)萬不等;且受細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平的反饋調(diào)節(jié)。2性質(zhì)(1)化學(xué)本質(zhì)：糖蛋白(2)親和性：其配體為ApoB100和ApoE，能與含這些載脂蛋白的

19、脂蛋白結(jié)合，故其又被稱為ApoB-E受體。但ApoB48不是其配體。(3)特異性：因LDL含ApoB100最多，故該受體與LDL的親和力最高，有利于LDL被吞入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)一步代謝(4)競爭性：其它含ApoB/E的脂蛋白可與LDL競爭該受體(三三) LDL受體基因受體基因全長45kb,其中含18個(gè)外顯子和17個(gè)內(nèi)含子。(四四) LDL受體途徑（受體途徑（LDL receptor pathway）1概念：由LDL受體介導(dǎo)的、通過細(xì)胞膜吞飲作用而攝入LDL等含ApoB100、ApoE的脂蛋白的過程。2基本步驟（以攝入LDL為例）血漿LDL+細(xì)胞膜上LDL受體LDL-LDL受體復(fù)合物，并相繼形成“被小窩

20、”、被小泡（coatedvesicles）LDL受體與LDL解離，參加下一次循環(huán)；被小泡與溶酶體融合，其中LDL被降解：Apo氨基酸CEFFA+FC（代謝、利用）TG甘油一酯+FFA3調(diào)節(jié)機(jī)制主要受細(xì)胞內(nèi)FC濃度的調(diào)節(jié)。Ch的作用是：（1）抑制HMGCoA還原酶（膽固醇合成的關(guān)鍵酶），減少細(xì)胞自身的膽固醇合成；（2）激活A(yù)CAT（脂?；鵆oA-膽固醇脂?；D(zhuǎn)移酶），促進(jìn)FC變成CE，便于儲(chǔ)存(3)下調(diào)LDL受體基因的表達(dá)，減少LDL受體合成，從而減少LDL的攝取，控制膽固醇的攝入4生理意義LDL受體途徑是血漿LDL代謝的主要通路，它既保證肝外組織對膽固醇的需要，又能保護(hù)細(xì)胞避免膽固醇過度堆積，

21、從而維持細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度的動(dòng)態(tài)平衡。（五）肝細(xì)胞（五）肝細(xì)胞LDL受體的其它功能受體的其它功能1與肝臟清除VLDL殘粒有關(guān)2與肝臟清除CM殘粒有關(guān)LDL受體不能與CM結(jié)合（CM中的ApoB48不能被LDL受體識(shí)別；少量ApoE被富量的ApoC掩蓋，不能與LDL受體接觸），但可與CM殘粒結(jié)合，后者進(jìn)入肝內(nèi)被清除。二、二、VLDL受體受體（一）結(jié)構(gòu)（一）結(jié)構(gòu)：與LDL受體相似，均包含5個(gè)結(jié)構(gòu)域，但各結(jié)構(gòu)域的一級結(jié)構(gòu)均有差異。（二）分布與性質(zhì)（二）分布與性質(zhì)廣泛分布于肝外組織，如心肌、骨骼肌、脂肪細(xì)胞等處；肝內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)。與含ApoE的脂蛋白VLDL及其殘粒、-VLDL的親和力高，而與含ApoB100

22、多的脂蛋白LDL的親和力低。受體數(shù)量（水平）不受細(xì)胞內(nèi)Ch濃度的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。 (三三) 生理功能生理功能與VLDL及其殘粒、-VLDL等脂蛋白結(jié)合，使它們進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)降解。臨床意義臨床意義：（1）可能促進(jìn)早期As斑塊的形成，機(jī)制尚不清楚。單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡沫化斑塊（早期）因VLDL受體可介導(dǎo)含ch較多的-VLDL進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（2）可能與肥胖形成有關(guān)，機(jī)制不清因VLDL受體在脂肪細(xì)胞中含得多，可促進(jìn)更多VLDL進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)三、清道夫受體（三、清道夫受體（scavenger receptor）現(xiàn)象：LDL受體缺陷LDL受體缺乏LDL攝入障礙但As斑塊的巨噬細(xì)胞中卻蓄積了LDL-CE，從何而來？推測另有途

23、徑，后經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，巨噬細(xì)胞中的LDL為乙?；蜓趸阴；蜓趸腖DL，能結(jié)合這些LDL的受體就被稱為清道夫受體清道夫受體（亦稱乙?；疞DL受體，氧化修飾LDL受體）。（一）結(jié)構(gòu)（一）結(jié)構(gòu)糖蛋白，220ku。三聚體。二種亞基。與LDL受體相反，其N-末端在膜內(nèi)側(cè)，而C-末端在膜外側(cè)，即所謂“內(nèi)翻外”（inside-out）型。已知的、型均含6個(gè)結(jié)構(gòu)域（從N-末端到C末端）。以型為例： N-端胞質(zhì)域端胞質(zhì)域可能與包涵素（Clathrin）結(jié)合。與攝取清道夫受體的配體有關(guān) 跨膜域跨膜域（transmembrane）相當(dāng)于該受體的“錨”，固定于細(xì)胞膜上。由疏水性氨基酸殘基組成。間隔域間隔域緊靠于細(xì)胞

24、膜外側(cè)的結(jié)構(gòu)域。-螺旋卷曲螺旋域螺旋卷曲螺旋域（-hericalcoiled-coil）在右手螺旋的基礎(chǔ)上相互纏繞成三股平行的索狀結(jié)構(gòu)（像麻花）膠原蛋白樣域膠原蛋白樣域類似于膠原蛋白那樣的三聯(lián)體螺旋C-端側(cè)特異域端側(cè)特異域富含Cys殘基。二硫鍵所在區(qū)域結(jié)構(gòu)牢固。位于細(xì)胞膜外側(cè)。（清道夫受體富含半胱氨酸域，scavengerreceptorcystein-richdomainlike,SRCR）*SRCR：類似于三朵郁金香組成的“花苞”。型清道夫受體沒有該區(qū)域，所在位置被6個(gè)氨基酸殘基取代。（二）清道夫受體的配體（二）清道夫受體的配體配體譜較廣，為多陰離子類化合物1主要配體：修飾的修飾的LDL

25、乙?；阴；疞DL、氧化氧化LDL（ox-LDL）等。這與As的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。2其它配體（1）多聚次黃嘌呤核苷酸，多聚鳥苷酸（2）多糖，如硫酸右旋糖酐（3）某些磷脂，如絲氨酸磷脂（4）細(xì)菌脂多糖，如內(nèi)毒素型受體不含SRCR域，但與修飾LDL的親和力更高,可見受體與配體的結(jié)合點(diǎn)不在SRCR域。（三）清道夫受體的功能（三）清道夫受體的功能在體內(nèi)的確切功能尚不清楚。巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞可使LDL氧化，而ox-LDL具有強(qiáng)烈致As作用。巨噬細(xì)胞可通過清道夫受體清除氧化LDL和細(xì)菌脂多糖，這可能是機(jī)體的一種自我保護(hù)機(jī)制。LDL可以被Ca2+或Fe3+、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和血

26、小板等修飾，生成乙?；疞DL和氧化LDL（ox-LDL）。氧化修飾過程由氧自由基介導(dǎo)，使脂蛋白成分、結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性改變，導(dǎo)致脂蛋白代謝異常。修飾LDL可通過清道夫受體被巨噬細(xì)胞吞噬，促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，因而具有強(qiáng)烈致As作用。修飾HDL的抗As能力顯著下降。第四節(jié) 脂蛋白代謝相關(guān)酶和蛋白質(zhì)一、一、LPL(lipoprotein lipase,脂蛋白脂肪酶脂蛋白脂肪酶)（一）來源（一）來源脂肪細(xì)胞、心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、乳腺細(xì)胞等合成?；瘜W(xué)本質(zhì)：糖蛋白，60ku性質(zhì)：能與毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的多聚糖結(jié)合，肝素可促進(jìn)LPL釋放，從而提高LPL活性。（二）功能（二）功能1（主要）水解水解C

27、M、VLDL中的中的TGTG甘油一酯+FFATG水解產(chǎn)物作為能源物質(zhì),供組織細(xì)胞利用2分解PL，如卵磷脂（磷脂酰膽堿）、磷脂酰乙醇胺3促進(jìn)脂蛋白之間PL、Apo和Ch的轉(zhuǎn)換4促進(jìn)CM殘粒的攝?。ㄈ┗钚缘恼{(diào)節(jié)活性的調(diào)節(jié)ApoC為活化劑無活性有活性（四）（四）LPL基因多態(tài)性基因多態(tài)性LPL基因長約35kb，含10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子，編碼475個(gè)氨基酸殘基組成的酶蛋白。LPL基因位點(diǎn)存在多態(tài)性，其中內(nèi)含子6和8中均含與高脂血癥有關(guān)的特異限制性內(nèi)切酶多態(tài)位點(diǎn)。二、肝脂（肪）二、肝脂（肪）酶酶（hepaticlipase,HL或hepatictriglyceridelipase,HTGL,肝甘油三

28、酯脂肪酶） (一一)來源來源：肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞糖蛋白，53ku（二）活性調(diào)節(jié)（二）活性調(diào)節(jié)不需要Apoc作為活化劑激素可調(diào)節(jié)HL從肝竇狀隙內(nèi)皮細(xì)胞表面經(jīng)肝素化后釋放至血漿的能力：雄性激素(+)雌性激素、腎上腺素等()（三）功能（三）功能1主要（水解）主要（水解）VLDL及其殘粒及其殘粒、-VLDL中的TG2調(diào)節(jié)脂蛋白間的膽固醇轉(zhuǎn)移，促進(jìn)HDL3HDL2有利于防止肝外組織過量膽固醇堆積3使肝內(nèi)的VLDL,LDL,再釋放至血漿中三、三、LCAT(lecithin-cholesterolacyltransferase,卵卵磷脂磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶)(一一) 來源與特性來源與特性由肝合成，

29、在血液中發(fā)揮催化作用。以游離形式或與HDL結(jié)合形式存在。糖蛋白，含416個(gè)氨基酸殘基，63ku。(二二) 功能功能1.(主要主要)催化催化HDL中的中的FCCE，CE進(jìn)入HDL核心儲(chǔ)存。卵磷脂F(xiàn)C溶血卵磷脂CE2.參與Ch的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)和組織中過量Ch的清除。可能是血漿膽固醇代謝的限速酶。(三三) 活性調(diào)節(jié)活性調(diào)節(jié)ApoAI為最重要的激活劑。其它激活劑有ApoAII等。四四、HMG CoA還原酶還原酶(HMGCoAreductase)(一一) 分布與特性分布與特性凡能合成膽固醇的組織細(xì)胞均有該酶存在。含量較多的場所是：肝、皮膚、腎上腺、性腺等。(二二) 功能功能該酶為膽固醇合成的限速酶。酮體乙酰C

30、oA乙酰乙酰CoAHMGCoA膽固醇細(xì)胞內(nèi)的ch有兩個(gè)來源：內(nèi)源-細(xì)胞自身合成。若ch，HMGCoA還原酶活性(負(fù)反饋)。外源-從血漿中攝取。所以，若有藥物能降低該酶活性，則從血中攝取的ch。有利于降低血漿ch水平。五、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白五、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(cholesterolestertransferprotein,CETP),亦稱為脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(LTP)(一一) 來源與性質(zhì)來源與性質(zhì)由肝、小腸、腎上腺、脂肪組織和巨噬細(xì)胞等合成疏水性蛋白質(zhì)，74ku(二二) 功能功能：促進(jìn)脂蛋白之間脂類的交換，參與血漿膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)：肝外肝(1)肝外組織細(xì)胞的FC結(jié)合至HDL上(2)在

31、HDL中，F(xiàn)CCEHDL核心(儲(chǔ)存)(3)CE轉(zhuǎn)移至VLDL、LDL上(4)肝細(xì)胞通過相應(yīng)受體攝取VLDL、LDL上述作用是由CETP、LCAT和HDL等協(xié)同完成的若缺乏CETP，則HDL中的CE不能運(yùn)出，導(dǎo)致血漿HDL-c值得注意的是，研究表明，高活性CETP與As正相關(guān)。這可能因HDL-CE過多地轉(zhuǎn)移、聚集在LDL和某些脂蛋白的殘粒上，而后者的致As能力極強(qiáng)。事實(shí)上，牛、羊、狗、大鼠等，CETP活性低，不易自發(fā)形成As人、猴、兔等，CETP活性高，易發(fā)生As第五節(jié)第五節(jié) 脂蛋白代謝脂蛋白代謝 一、一、CM代謝代謝 CM：小腸上皮細(xì)胞合成：小腸上皮細(xì)胞合成 含含TG80%，密度最小，顆粒最大

32、，密度最小，顆粒最大 (一一) 新生新生CM的生成的生成 此時(shí)的此時(shí)的CM含含AI、AII、AIV、B48等載脂蛋白等載脂蛋白 (二二) 新生新生CM 成熟成熟CM 特點(diǎn)是：特點(diǎn)是：Apo交換，即：交換，即： ApoAI從從CM HDL ApoC、E從從HDL CM 但但Apo B48保留在保留在CM中中 (三三) (成熟成熟) CM CM殘粒殘粒 特點(diǎn)是：特點(diǎn)是：1、TG被被LPL水解水解(LPL由由ApoAII激活激活)，顆粒變小，密度增大顆粒變小，密度增大 2. 部分部分PL從從CMHDL(HDL3) 3. Apo交換交換(ApoAI、AIV等從等從CMHDL, ApoE從從HDL CM

33、) (四四) 肝臟攝取肝臟攝取CM殘粒殘粒 由由LDL受體、清道夫受體起作用受體、清道夫受體起作用 可見，可見，CM的功能主要是運(yùn)輸外源性的功能主要是運(yùn)輸外源性TG，其次，其次是運(yùn)輸外源性是運(yùn)輸外源性Ch至肝至肝 二、二、VLDL代謝代謝VLDL：在肝臟合成，也富含：在肝臟合成，也富含TG(50%-70%)，以含，以含ApoB100為主要特點(diǎn)。所含為主要特點(diǎn)。所含Ch來自于肝細(xì)胞自身合成和來自于肝細(xì)胞自身合成和CM殘粒。殘粒。 VLDL合成后從肝合成后從肝 血液血液VLDL IDL(中間密度脂蛋白中間密度脂蛋白) LDL VLDL殘粒殘粒 ApoCII激活激活LPL，LPL水解水解VLDL-T

34、G Apo交換交換(ApoE、C從從VLDL HDL) 脂類交換脂類交換(PL、FC從從VLDL HDL，CE經(jīng)經(jīng) CETP從從HDL VLDL) VLDL殘粒經(jīng)殘粒經(jīng)VLDL受體識(shí)別和結(jié)合，攝入肝內(nèi)進(jìn)一受體識(shí)別和結(jié)合，攝入肝內(nèi)進(jìn)一步代謝步代謝 三、三、LDL代謝代謝 血漿血漿LDL的來源：的來源：(1)主要來源：血漿主要來源：血漿VLDL降解而成降解而成 (2) 肝細(xì)胞合成后釋放入血肝細(xì)胞合成后釋放入血 LDL富含富含Ch(45%-50%)，絕大部分為，絕大部分為CE，它主要，它主要來自于來自于HDL(需經(jīng)需經(jīng)CETP轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)) 主要代謝途徑為主要代謝途徑為LDL受體途徑。受體途徑。 若發(fā)生

35、若發(fā)生LDL受體缺陷受體缺陷(受體缺乏或減少、受體結(jié)構(gòu)受體缺乏或減少、受體結(jié)構(gòu)改變或受體與改變或受體與LDL的親和力降低等的親和力降低等)，可導(dǎo)致血漿，可導(dǎo)致血漿LDL，成為成為As發(fā)生的重要機(jī)制。發(fā)生的重要機(jī)制。 LDL受體缺陷還可導(dǎo)致受體缺陷還可導(dǎo)致VLDL殘粒大量轉(zhuǎn)化成殘粒大量轉(zhuǎn)化成LDL 四、四、HDL代謝代謝 HDL的來源：主要為肝，其次為小腸的來源：主要為肝，其次為小腸 (一一) 新生新生HDL的生成的生成 ApoAI、PL、Ch等參與；盤狀；入血等參與；盤狀；入血 (二二) 新生新生HDL成熟成熟HDL3 ApoAI激活激活LCAT；FC CE CE進(jìn)入核心，使盤狀進(jìn)入核心，使盤

36、狀 球狀，生成球狀，生成HDL3，密，密度較大，顆粒較小度較大，顆粒較小 (三三) HDL3 HDL2, 密度較小，顆粒較大密度較小，顆粒較大 LCAT繼續(xù)起作用，使更多繼續(xù)起作用，使更多FC CE (四四) 經(jīng)肝細(xì)胞膜上的經(jīng)肝細(xì)胞膜上的HDL受體攝取，受體攝取，HDL入肝并降解。這樣，就完成了膽固醇從入肝并降解。這樣，就完成了膽固醇從外周組織細(xì)胞外周組織細(xì)胞肝的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，加速組織細(xì)胞肝的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，加速組織細(xì)胞內(nèi)膽固醇的清除，從而使內(nèi)膽固醇的清除，從而使HDL起抗起抗As的作用。的作用。 HDL的抗的抗As作用也被大量流行病學(xué)資作用也被大量流行病學(xué)資料所證實(shí)。料所證實(shí)。 第六節(jié)第六節(jié) 脂蛋白代謝紊

37、亂脂蛋白代謝紊亂 由某種原因?qū)е碌闹鞍状x紊亂，其基本由某種原因?qū)е碌闹鞍状x紊亂，其基本表現(xiàn)為血漿脂蛋白水平異常改變。主要為高脂蛋表現(xiàn)為血漿脂蛋白水平異常改變。主要為高脂蛋白血癥（白血癥（Hyperlipoproteinemia）。從血脂水平）。從血脂水平角度講，高脂蛋白血癥即為角度講，高脂蛋白血癥即為“高脂血癥高脂血癥”（Hyperlipidemia）。）。 高脂血癥系指血漿中高脂血癥系指血漿中TG和和/或或TC濃度異常濃度異常升高。升高。 TG 2.26 mmo/L ( 200mg/dl ) TC 6.21 mmo/L（240mg/dl） 一、原發(fā)性高脂蛋白血癥（一、原發(fā)性高脂蛋白血

38、癥（primary hyperlipoproteinemia） 由基因突變引起或原因不明由基因突變引起或原因不明“原發(fā)性原發(fā)性” 由基因突變由基因突變 基因表達(dá)異?；虮磉_(dá)異常 相關(guān)蛋白質(zhì)相關(guān)蛋白質(zhì)（Apo、LP受體、脂蛋白代謝酶等）水平異常。受體、脂蛋白代謝酶等）水平異常。 通常按通常按WHO的建議，以臨床檢驗(yàn)結(jié)果將高脂蛋白的建議，以臨床檢驗(yàn)結(jié)果將高脂蛋白血癥分為血癥分為、a、b、和和型，共六型。型，共六型。 分型的生化檢驗(yàn)依據(jù)為：分型的生化檢驗(yàn)依據(jù)為： (1) 血清血清(血漿血漿)外觀：在外觀：在4冰箱放置冰箱放置12h后的血清外觀。透明后的血清外觀。透明(清亮清亮)?混濁？有無混濁？有無

39、奶油樣層？奶油樣層？ (2) 血脂濃度：血清血脂濃度：血清TG、TC含量含量 (3) 血清血清LP電泳圖譜：某種電泳圖譜：某種(些些)LP含量含量(%)是否升高是否升高(相應(yīng)區(qū)帶是否深染、加寬相應(yīng)區(qū)帶是否深染、加寬?) 正常情況：正常情況： 血清外觀清亮、透明、均勻血清外觀清亮、透明、均勻 血脂血脂 TG 0.561.70mmol/L(50150mg/dl) TC 3.105.70mmol/L(120220mg/dl) 血清血清LP電泳圖譜正常電泳圖譜正常 LP 0.230.52 LP 0.350.60 (供參考供參考) 前前LP 00.30 CM 0 (一一) I型高脂蛋白血癥（家族性高型高

40、脂蛋白血癥（家族性高CM血癥）血癥） 1特征特征 生化特征生化特征血清上部出現(xiàn)奶油樣層血清上部出現(xiàn)奶油樣層(新新 鮮血清呈乳白色混濁鮮血清呈乳白色混濁)； 血清血清TG含量含量 血清血清CM含量含量 (區(qū)帶深染區(qū)帶深染) 臨床特征臨床特征常伴有視網(wǎng)膜脂變性、急性胰腺炎、常伴有視網(wǎng)膜脂變性、急性胰腺炎、肝脾腫大等，多在肝脾腫大等，多在10歲前發(fā)病。歲前發(fā)病。 2原因：主要為原因：主要為ApoC缺陷，屬常染色體缺陷，屬常染色體隱性遺傳。隱性遺傳。 純合子：純合子：TG，臨床癥狀明顯，臨床癥狀明顯 雜合子：雜合子：TG， 臨床癥狀不明顯臨床癥狀不明顯 Apo C缺陷缺陷(缺乏或結(jié)構(gòu)異常缺乏或結(jié)構(gòu)異常

41、) LPL活性活性 CM中的中的TG不能被水解不能被水解 CM變成變成CM殘粒殘粒受阻受阻 CM在血漿中堆積。在血漿中堆積。 (二二) IIa型高脂蛋白血癥型高脂蛋白血癥(家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥) 1特征特征 生化特征生化特征血清透明；血清血清透明；血清TC； 血清血清-LP區(qū)帶深染區(qū)帶深染 臨床癥狀臨床癥狀黃色瘤、角膜弓狀云、黃色瘤、角膜弓狀云、AS等，等，純合子患者在青春期即發(fā)生純合子患者在青春期即發(fā)生AS和冠心病，可致死。和冠心病，可致死。 2原因：主要為原因：主要為LDL受體缺陷，常染色體隱性遺受體缺陷，常染色體隱性遺傳傳 純合子純合子 LDL受體完全缺乏受體完全缺乏 (

42、1) LDL受體缺乏或減少受體缺乏或減少 雜合子雜合子 LDL受體減少受體減少(1/2) (2) LDL受體活性（與受體活性（與LDL結(jié)合能力）降低結(jié)合能力）降低 (3) LDL受體入胞（內(nèi)吞）障礙，即受體入胞（內(nèi)吞）障礙，即 LDL受體可與受體可與LDL形成復(fù)合物，但不能被內(nèi)吞。形成復(fù)合物，但不能被內(nèi)吞。 以上均導(dǎo)致以上均導(dǎo)致LDL不能以正常速度進(jìn)入細(xì)胞而堆積不能以正常速度進(jìn)入細(xì)胞而堆積于血漿中，久之則使于血漿中，久之則使LDL-Ch大量沉積在動(dòng)脈管壁大量沉積在動(dòng)脈管壁 AS。 (三三) b型高脂蛋白血癥（高型高脂蛋白血癥（高-LP合并高前合并高前-LP血癥，混合型高脂蛋白血癥）血癥，混合型

43、高脂蛋白血癥） 1特征特征 生化特征生化特征血清清亮或混濁血清清亮或混濁; 血清血清TG , TC； 血清前血清前 -LP 、 -LP區(qū)帶深染區(qū)帶深染 臨床癥狀臨床癥狀患者多肥胖患者多肥胖,伴發(fā)黃色瘤、伴發(fā)黃色瘤、AS 2原因：主要因原因：主要因ApoB100過多生成，導(dǎo)致血過多生成，導(dǎo)致血漿漿VLDL、LDL過量生成而分解并不加快，從而堆過量生成而分解并不加快，從而堆積。常染色體顯性遺性。積。常染色體顯性遺性。 (四四) 型高脂蛋白血癥型高脂蛋白血癥(高高-VLDL血癥，寬血癥，寬-脂蛋白血癥脂蛋白血癥) 1特征特征 生化特征生化特征血清混濁血清混濁; 血清血清TG , TC 血清電泳出現(xiàn)血

44、清電泳出現(xiàn)“寬寬-LP”區(qū)帶區(qū)帶 (系系-LP和前和前-LP均增均增 多，二者融合形成多，二者融合形成)，也即，也即 出現(xiàn)出現(xiàn)“-VLDL”區(qū)帶。區(qū)帶。 臨床癥狀臨床癥狀黃色瘤，黃色瘤，AS和冠心病等和冠心病等 2原因原因 主要為主要為ApoE異常所致，顯性遺傳異常所致，顯性遺傳 ApoE分為分為ApoE2、E3、E4等，性質(zhì)上的差等，性質(zhì)上的差異主要在于與異主要在于與ApoE受體受體(LDL受體等受體等)的結(jié)合能力的結(jié)合能力不同不同，E2幾乎不能與幾乎不能與LDL受體結(jié)合。正常人基因受體結(jié)合。正常人基因型多為型多為ApoE3/E3，其與，其與LDL受體的結(jié)合力正常，受體的結(jié)合力正常，但但型患

45、者多為型患者多為ApoE2/E2型，其與型，其與LDL受體的結(jié)受體的結(jié)合力大為降低，導(dǎo)致合力大為降低，導(dǎo)致LDL在血漿中堆積。在血漿中堆積。 (五五) 型高脂蛋白血癥型高脂蛋白血癥(家族性高家族性高TG血癥或高血癥或高VLDL血癥血癥) 1特征特征 生化特征生化特征 血清混濁；血清血清混濁；血清TG 血清前血清前-LP區(qū)帶深染區(qū)帶深染 臨床癥狀臨床癥狀患者多肥胖，發(fā)生患者多肥胖，發(fā)生AS的危險(xiǎn)的危險(xiǎn) 性增加性增加 2原因：原因： 由于由于VLDL合成亢進(jìn)和合成亢進(jìn)和/或或VLDL分解受阻。機(jī)分解受阻。機(jī)制不詳。制不詳。 (六六) 型高脂蛋白血癥型高脂蛋白血癥(高高CM和高前和高前-LP血癥血癥

46、) 1特征特征 生化特征生化特征 (相當(dāng)于相當(dāng)于型和型和型特征的綜合型特征的綜合) 血清混濁，上層為奶油樣層血清混濁，上層為奶油樣層 血清血清TG 血清血清CM區(qū)帶、前區(qū)帶、前-LP區(qū)帶深染區(qū)帶深染 臨床癥狀臨床癥狀 黃色瘤，伴有急性胰腺炎、肝脾黃色瘤，伴有急性胰腺炎、肝脾 腫大等。常于腫大等。常于20歲前發(fā)病。歲前發(fā)病。 2原因原因 ApoC LPL活性活性 CM、VLDL中的中的TG降解受阻降解受阻 其它原因?qū)е碌钠渌驅(qū)е碌腖PL活性活性 (七七) 高高HDL血癥血癥 已證實(shí)，已證實(shí)，HDL是抗是抗AS的的“保護(hù)因子保護(hù)因子”，AS發(fā)生率與血漿發(fā)生率與血漿HDL水平呈負(fù)相關(guān)。但長期水平

47、呈負(fù)相關(guān)。但長期過高濃度的過高濃度的HDL仍為病理現(xiàn)象。仍為病理現(xiàn)象。 1特征特征 血漿血漿HDL-Ch含量含量 1g/L（正常為（正常為0.782.2mmol/L，0.30.85g/L） 2原因原因 (1) 原發(fā)性原發(fā)性 CETP缺陷：缺陷：CETP合成合成，HDL-CE蓄蓄積，積，HDL分解障礙分解障礙, HDL HTGL活性活性, HDL分解速度分解速度, 血漿血漿HDL HDL顆粒變大顆粒變大, HDL-ch(可達(dá)正常人的可達(dá)正常人的35倍倍) (2) 繼發(fā)性：運(yùn)動(dòng)失調(diào)、飲酒過量等原因繼發(fā)性：運(yùn)動(dòng)失調(diào)、飲酒過量等原因引起。引起。 二、其它遺傳性脂蛋白代謝異常二、其它遺傳性脂蛋白代謝異常

48、 (一一) Apo異常癥異常癥 1ApoAI異常癥異常癥 (1) 結(jié)構(gòu)異常結(jié)構(gòu)異常 如如Lys缺失或缺失或Arg變成變成 Cys，均可導(dǎo)致正電荷減少。但此類變異體未發(fā)現(xiàn)明顯均可導(dǎo)致正電荷減少。但此類變異體未發(fā)現(xiàn)明顯的血脂變化。的血脂變化。 (2) 含量異常含量異常 如家族性如家族性ApoA缺乏癥缺乏癥 ApoA，LCAT活性活性,FC不能變成不能變成CE,HDL，可導(dǎo)致早期的，可導(dǎo)致早期的AS 2ApoB異常癥異常癥 無無-LP血癥：脂肪瀉、紅細(xì)胞變形等血癥：脂肪瀉、紅細(xì)胞變形等ApoB100合成障礙合成障礙 低低-LP血癥：與血癥：與LDL受體結(jié)合受體結(jié)合 3ApoC異常癥異常癥ApoC缺陷

49、缺陷(結(jié)構(gòu)異?；蚝铣蓽p少結(jié)構(gòu)異?；蚝铣蓽p少) LPL活性活性 CM降解受阻，血漿降解受阻，血漿CM 4ApoE異常癥異常癥 ApoE為為LDL受體的配體之一。受體的配體之一。ApoE分為分為ApoE3、E4、E2等亞類，其中等亞類，其中ApoE2與與LDL受體幾乎不能結(jié)合。受體幾乎不能結(jié)合。此種變異可使此種變異可使CM殘粒等滯留，導(dǎo)致血漿殘粒等滯留，導(dǎo)致血漿TG，TC，易出現(xiàn)早期易出現(xiàn)早期AS (二二) 脂蛋白受體異常癥脂蛋白受體異常癥 如：如：LDL受體異常可導(dǎo)致家族性高膽固醇血癥受體異?？蓪?dǎo)致家族性高膽固醇血癥(FH)并發(fā)展成并發(fā)展成AS。 LDL受體異?？捎刹煌h(huán)節(jié)引起：受體異常可由不同

50、環(huán)節(jié)引起：(1) 轉(zhuǎn)錄異常，使轉(zhuǎn)錄異常，使LDL受體前體受體前體mRNA (2) LDL受體前體的胞內(nèi)運(yùn)送受體前體的胞內(nèi)運(yùn)送(從小胞體從小胞體 高高 爾基體爾基體)障礙障礙(3) 成熟受體數(shù)成熟受體數(shù)，與，與LDL結(jié)合能力結(jié)合能力(4) 受體不能局部化受體不能局部化(即不能相對集中即不能相對集中)，使，使 LDL無法被內(nèi)吞無法被內(nèi)吞 (三三) 相關(guān)酶異常癥相關(guān)酶異常癥 1LPL異常癥異常癥 LPL酶蛋白自身的變異，酶蛋白自身的變異，ApoC（LPL的活化劑）和的活化劑）和ApoC(LPL的抑制劑的抑制劑)的變異均可導(dǎo)致的變異均可導(dǎo)致LPL活性異常活性異常,引發(fā)高引發(fā)高CM血癥血癥,并常并常伴有

51、急性胰腺炎等伴有急性胰腺炎等 2HTGL異常癥異常癥 HTGL活性下降活性下降,可引起可引起: 肝攝取肝攝取HDL2-CE受阻受阻 促進(jìn)促進(jìn)AS IDL LDL受阻受阻 (IDL致致AS能力強(qiáng)能力強(qiáng)) 此外此外,可引起血漿可引起血漿TG 3LCAT異常癥異常癥 LCAT是體內(nèi)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵因子。是體內(nèi)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵因子。 LCAT異常致其活性異常致其活性，Ch酯化速率酯化速率，新生，新生HDL堆積，堆積，Ch逆向轉(zhuǎn)運(yùn)受阻。逆向轉(zhuǎn)運(yùn)受阻。 (四四) 相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白異常相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白異常 CETP缺陷引起缺陷引起CETP與與HDL的結(jié)合受的結(jié)合受阻阻,HDL代謝速率減慢代謝速率減慢,呈現(xiàn)高

52、呈現(xiàn)高HDL血癥。血癥。 三、三、 繼發(fā)性高脂蛋白血癥繼發(fā)性高脂蛋白血癥(secondary hyperlipoproteinemia) 繼發(fā)于某些疾病導(dǎo)致的脂蛋白代謝紊亂，可繼發(fā)于某些疾病導(dǎo)致的脂蛋白代謝紊亂，可以逆轉(zhuǎn)。以以逆轉(zhuǎn)。以、型較常見。型較常見。 (一一) 不合理飲食不合理飲食 如高糖、高脂飲食如高糖、高脂飲食,乙醇中乙醇中毒毒 (二二) 代謝性疾病和內(nèi)分泌疾病代謝性疾病和內(nèi)分泌疾病 如糖尿病、肥如糖尿病、肥胖、甲狀腺機(jī)能減退、皮質(zhì)醇增多癥等胖、甲狀腺機(jī)能減退、皮質(zhì)醇增多癥等 (三三) 肝、膽、胰疾病肝、膽、胰疾病 肝炎、肝硬化、膽道阻塞、胰腺炎等肝炎、肝硬化、膽道阻塞、胰腺炎等 (

53、四四) 腎臟疾病腎臟疾病 如腎病綜合癥等。如腎病綜合癥等。 第七節(jié)第七節(jié) 脂蛋白代謝紊亂與脂蛋白代謝紊亂與 動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)是危害人是危害人類健康的常見疾病之一。其主要特征，一是動(dòng)脈血類健康的常見疾病之一。其主要特征，一是動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞增生，二是血脂管平滑肌細(xì)胞增生，二是血脂(Ch、TG)在粥樣斑塊在粥樣斑塊內(nèi)沉積，最終導(dǎo)致血管壁呈纖維化增厚、狹窄，使內(nèi)沉積，最終導(dǎo)致血管壁呈纖維化增厚、狹窄，使某些臟器某些臟器(尤其是心、腦尤其是心、腦)供血不足而損傷，甚至危及供血不足而損傷，甚至危及生命。生命。 AS的發(fā)病機(jī)制極

54、為復(fù)雜。從生化角度講，血漿的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜。從生化角度講，血漿脂蛋白脂蛋白(脂類脂類)代謝紊亂是重要環(huán)節(jié)。代謝紊亂是重要環(huán)節(jié)。 引起脂蛋白代謝紊亂的因素繁多，凡促進(jìn)動(dòng)脈引起脂蛋白代謝紊亂的因素繁多，凡促進(jìn)動(dòng)脈管壁內(nèi)管壁內(nèi)Ch內(nèi)流和沉積的因素，均是致內(nèi)流和沉積的因素，均是致AS因素；凡促因素；凡促進(jìn)進(jìn)Ch從管壁內(nèi)向外運(yùn)的因素，稱為抗從管壁內(nèi)向外運(yùn)的因素，稱為抗AS因素。因素。 一、一、LDL與與AS (一一) 各種因素導(dǎo)致的血漿各種因素導(dǎo)致的血漿LDL水平升高，促水平升高，促進(jìn)進(jìn)AS LDL受體數(shù)量受體數(shù)量LDL受體異常受體異常 LDL受體親和力受體親和力 LDL受體入胞障礙受體入胞障礙 (二

55、二) 化學(xué)修飾化學(xué)修飾LDL促進(jìn)促進(jìn)AS 資料顯示，部分資料顯示，部分AS和冠心病患者血漿和冠心病患者血漿LDL濃度并不高；當(dāng)巨噬細(xì)胞與高濃度濃度并不高；當(dāng)巨噬細(xì)胞與高濃度LDL培養(yǎng)時(shí)，培養(yǎng)時(shí)，并未出現(xiàn)并未出現(xiàn)Ch大量堆積并轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞。后來大量堆積并轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞。后來發(fā)現(xiàn)，大量氧化發(fā)現(xiàn)，大量氧化LDL(ox-LDL)沉積在沉積在AS斑塊中。斑塊中。 ox-LDL致致AS的機(jī)制：的機(jī)制： 加速泡沫細(xì)胞生成加速泡沫細(xì)胞生成 ox-LDL通過清道夫受體進(jìn)入巨噬細(xì)胞。通過清道夫受體進(jìn)入巨噬細(xì)胞。此不受細(xì)胞內(nèi)此不受細(xì)胞內(nèi)Ch的反饋抑制，致使的反饋抑制，致使ox-LDL大大量堆積而成泡沫細(xì)胞。量堆積

56、而成泡沫細(xì)胞。 細(xì)胞毒作用細(xì)胞毒作用 ox-LDL引起血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增高、引起血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增高、細(xì)胞壞死并脫落、功能障礙等，促進(jìn)血液中細(xì)胞壞死并脫落、功能障礙等，促進(jìn)血液中單核細(xì)胞和單核細(xì)胞和LDL進(jìn)入血管內(nèi)膜。進(jìn)入血管內(nèi)膜。 ox-LDL的免疫原性不同于的免疫原性不同于LDL，它刺激機(jī)體產(chǎn)生自身抗體。它刺激機(jī)體產(chǎn)生自身抗體。ox-LDL的免疫的免疫復(fù)合物又刺激補(bǔ)體，引發(fā)局部炎癥。復(fù)合物又刺激補(bǔ)體，引發(fā)局部炎癥。 此外，乙?；送?，乙酰化LDL也具有也具有ox-LDL的類的類似作用，易沉積在動(dòng)脈管壁。似作用，易沉積在動(dòng)脈管壁。氧化氧化LDL等等 巨噬細(xì)胞吞噬巨噬細(xì)胞吞噬形成泡沫細(xì)胞形

57、成泡沫細(xì)胞 形成形成AS斑塊斑塊管腔變狹窄管腔變狹窄急性缺血急性缺血(缺血性心、腦血管病缺血性心、腦血管病) 二、過氧化脂質(zhì)與二、過氧化脂質(zhì)與AS 自由基（自由基（free radical）：帶有奇數(shù)電子）：帶有奇數(shù)電子（未成對電子）的分子、離子或化學(xué)基團(tuán)。（未成對電子）的分子、離子或化學(xué)基團(tuán)。O2+e O2, H2O2+e+H+ H2O+OH氧自由基：超氧陰離子自由基氧自由基：超氧陰離子自由基(O2o), 羥基自由基羥基自由基(OH) 活性氧活性氧 H2O2, 單線態(tài)氧單線態(tài)氧(lO2) 過氧化脂質(zhì)，為：過氧化脂質(zhì)，為： PL (其中的不飽和脂肪酸其中的不飽和脂肪酸) 自由基及其引發(fā)的脂質(zhì)過

58、氧化作用自由基及其引發(fā)的脂質(zhì)過氧化作用 (lipid peroxidation) 過氧化脂質(zhì)（過氧化脂質(zhì)（LPO） 細(xì)胞膜脂最易發(fā)生過氧化作用，引起：細(xì)胞膜脂最易發(fā)生過氧化作用，引起： (1) 膜脂流動(dòng)性膜脂流動(dòng)性 (2) 膜酶活性膜酶活性 (3)膜的通透性膜的通透性（尤其對離子），脂質(zhì)更易（尤其對離子），脂質(zhì)更易在血管內(nèi)膜沉積在血管內(nèi)膜沉積 （過）氧化（過）氧化LDL的形成的形成 三、三、LP(a)與與AS LP(a)是促進(jìn)是促進(jìn)AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，與的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，與AS的的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān) 可能機(jī)制可能機(jī)制 (1) 選擇性地破壞受體介導(dǎo)環(huán)節(jié)，導(dǎo)致血管選擇性地破壞受體介

59、導(dǎo)環(huán)節(jié)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能失調(diào)。而內(nèi)皮細(xì)胞完整性受損和功能失內(nèi)皮功能失調(diào)。而內(nèi)皮細(xì)胞完整性受損和功能失調(diào)是調(diào)是AS發(fā)生的前提條件。發(fā)生的前提條件。 (2) 促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生可能因可能因Apo(a)具有肝細(xì)胞生長因子樣作用，加快具有肝細(xì)胞生長因子樣作用，加快細(xì)胞分裂細(xì)胞分裂 (3) 參與泡沫細(xì)胞的形成參與泡沫細(xì)胞的形成 LP(a)可通過清道夫受體途徑、可通過清道夫受體途徑、VLDL受體受體途徑及非受體途徑等被巨噬細(xì)胞攝取，致使途徑及非受體途徑等被巨噬細(xì)胞攝取，致使Ch堆積而變成泡沫細(xì)胞。堆積而變成泡沫細(xì)胞。 氧化氧化LP（a）（）（ox-LP(a)）更易被巨噬細(xì)胞）更易

60、被巨噬細(xì)胞攝取；攝取； Ox-LP(a)尚可刺激單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)尚可刺激單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞胞 (4) 抑制血栓溶解，促進(jìn)血栓形成抑制血栓溶解，促進(jìn)血栓形成 Apo（a）抑制纖溶酶原）抑制纖溶酶原 纖溶酶纖溶酶; 誘導(dǎo)血小板參與血栓形成。誘導(dǎo)血小板參與血栓形成。 四、四、 Apo與與AS 第八節(jié)第八節(jié) 脂蛋白和脂類的脂蛋白和脂類的 測定方法測定方法 血脂和血漿脂蛋白濃度是衡量脂類代謝和脂血脂和血漿脂蛋白濃度是衡量脂類代謝和脂蛋白代謝正常蛋白代謝正常/異常的基本參數(shù)，又是臨床生經(jīng)檢異常的基本參數(shù)，又是臨床生經(jīng)檢驗(yàn)的常規(guī)測定項(xiàng)目。驗(yàn)的常規(guī)測定項(xiàng)目。 血脂和血漿脂蛋白濃度檢測的臨床意義包括：血