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文檔簡介
1、二甲雙胍和VB12代謝目錄 二甲雙胍應(yīng)用廣泛,但長期使用會(huì)造成VB12水平低下 VB12水平低下與多種疾病的發(fā)生有關(guān)聯(lián) 補(bǔ)充VB12能預(yù)防和降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率目錄 二甲雙胍應(yīng)用廣泛,但長期使用會(huì)造成VB12水平低下 VB12水平低下與多種疾病的發(fā)生有關(guān)聯(lián) 補(bǔ)充VB12能預(yù)防和降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率歷史悠久、療效確切:UKPDS研究證明二甲雙胍療效顯著、有大血管收益Lancet 1998, 352. 854-865二甲雙胍是2型糖尿病治療的基石American Diabetes Association. Diabetes Care,2014,37 Suppl 1: S14-80.權(quán)威指南
2、:二甲雙胍為治療T2DM的一線藥物2013AACE指南推薦二甲雙胍為T2DM患者一線首選藥物及二三線首選藥物2013ADA指南推薦,如無禁忌癥,二甲雙胍為T2DM患者一線治療藥物1.Garber AJ, et al. ENDOCRINE PRACTICE .2013,19(2):327-336.2.American Diabetes Association . DIABETES CARE ,2013,36(suppl 1): s11-s66.7生活方式干預(yù)一線藥物治療二線藥物治療三線藥物治療四線藥物治療二甲雙胍-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑-糖苷酶抑制劑/胰島素促
3、泌劑-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑/ GLP-1受體激動(dòng)劑基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素/每日3次預(yù)混胰島素類似物如血糖控制不達(dá)標(biāo)(A1C7.0%)則進(jìn)入下一步治療主要治療路徑備選治療路徑2013版中國2型糖尿病防治指南二甲雙胍是應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥2011年CDS 會(huì)議報(bào)告:周強(qiáng) 楊立勇等,2型糖尿病口服降糖藥物治療模式及影響因素分析32.70%23.90%17.30%0.00%15.00%30.00%45.00%雙胍類磺脲類噻唑烷二酮用藥頻度福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院選取2010年6月至12月在醫(yī)院門
4、診就診并使用口服降糖藥的156例2型糖尿病患者,對(duì)其服藥習(xí)慣的分析結(jié)果半數(shù)以上患者服用二甲雙胍超過5年解放軍 總醫(yī)院曾對(duì)1996年1月至2006年12月住院的2型糖尿病老年患者服用二甲雙胍的安全性進(jìn)行評(píng)估,共納入243例患者田慧等.中華內(nèi)科雜志.2008,47(11):914-918.6成糖尿病患者按中、高劑量服用二甲雙胍Ting RZ,et al.Arch Intern Med.2006(166):1975-1979二甲雙胍和維生素B12Emmanuel Andrs, et al. CMAJ.2004;171(3):251-9William A. Bauman ,et al. Dia Car
5、e .2000,23:12271231. 通過影響鈣依賴性膜運(yùn)動(dòng)來降低回腸對(duì)維生素B12的吸收回腸粘膜細(xì)胞對(duì)維生素B12內(nèi)因子復(fù)合物的攝取呈鈣依賴性 二甲雙胍的疏水端可進(jìn)入細(xì)胞膜的脂質(zhì)核心,可影響鈣依賴性膜運(yùn)動(dòng)短期使用二甲雙胍導(dǎo)致VB12水平顯著下降P0.0001P=0.272Wulffele MG, et al. Journal of Internal Medicine 2003; 254: 455463. 納入390例T2DM患者的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究,196例患者接受二甲雙胍治療,194例患者接受安慰劑,測量基線時(shí)和第16周的VB12、葉酸和Hcy濃度,比較試驗(yàn)前后的變化。長期服用二甲雙
6、胍會(huì)致VB12水平嚴(yán)重下降,且呈劑量依賴性Ting RZ,et al.Arch Intern Med.2006(166):1975-1979VB12水平低下的患者比例(%)二甲雙胍劑量(g/天)香港一項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究納入465例服用二甲雙胍的T2DM患者,患者資料來源于2003年1月2005年11月的資料庫,服用二甲雙胍的時(shí)間為25年(中位數(shù)為4年),分析VB12水平與二甲雙胍服用劑量的關(guān)系。二甲雙胍服用時(shí)間:2-5年(中位數(shù)為4年)目錄 二甲雙胍應(yīng)用廣泛,但長期使用會(huì)造成VB12水平低下 VB12水平低下與多種疾病的發(fā)生有關(guān)聯(lián) 補(bǔ)充VB12能預(yù)防和降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率維生素B12缺乏的
7、致病機(jī)制n 導(dǎo)致脊髓及周圍神經(jīng)脫髓鞘n 維生素B12缺乏引起的神經(jīng)病學(xué)損害可能由于不能產(chǎn)生蛋氨酸和SAM(S-腺苷甲硫氨酸)而使甲基基團(tuán)缺乏,或由于同型半胱氨酸堆積對(duì)腦的毒性n 研究表明,血清同型半胱氨酸水平增高具有神經(jīng)毒性和血管毒性,促進(jìn)血栓形成、卒中、心臟病發(fā)作和周圍血管閉塞Ueland, 1991, J. Lab Clin Med 114(5):475-501Stampfer, 1992, JAMA 269: 897-901VB12水平低下與多種疾病的發(fā)生有關(guān)聯(lián)VB12缺乏高Hcy血癥認(rèn)知功能障礙多神經(jīng)病糖尿病神經(jīng)病變脊髓亞聯(lián)合變性Hunter舌炎巨幼紅細(xì)胞貧血Andres E, Lou
8、kili NH, Noel E, et al. CMAJ, 2004, 171(3): 251-259.Hankey GJ. Lancet,1999354:407-413Eikelboom JW ,et Al. Stroke,2000,31, (5):1069-1075Moller J ,et al. Scand J Clin Lab Invest , 2000 ,60 (6) :491-500Moore EM et al. Diabetes Care .2013,36:29812987,.二甲雙胍導(dǎo)致的VB12水平低下可加重糖尿病神經(jīng)病變VB12水平(pmol/L)TCSS評(píng)分二甲雙胍累積劑
9、量(g)二甲雙胍累積劑量(g)Wile DJ,et al. Diabetes Care .2010,33:156161,.P=0.001P0.001一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照研究納入59例經(jīng)二甲雙胍治療6個(gè)月以上T2DM患者和63例未接受二甲雙胍治療T2DM患者,采用多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)(TCSS)評(píng)估糖尿病神經(jīng)病變(DN)惡化程度。確定二甲雙胍與VB12水平低下及DN惡化程度的關(guān)系使用二甲雙胍可顯著升高同型半胱氨酸水平Jolien de Jager, et al. BMJ.2010;340:c2181一項(xiàng)多中心隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究,共納入390例患者,196例患者接受二甲雙胍治療,194例患者接受安慰劑
10、。檢測VB12、葉酸和同型半胱氨酸在基線時(shí)及第4、17、30、43和52周時(shí)的濃度。二甲雙胍組二甲雙胍組安慰劑組安慰劑組建議長期服用二甲雙胍的病人,常規(guī)補(bǔ)充VB12高Hcy是心血管疾病的危險(xiǎn)因素且是心源性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素廣義相加模型回歸分析門限模型同型半胱氨酸(mol/L)1.Killian Robinson, et al. Circulation. 1995 Nov 15;92(10):2825-30. 2. Tascilar N, et al. Tohoku J. Exp. Med.,2009,218:293-300. CES:心源性卒中P=0.007左圖:一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究通過對(duì)比304
11、名冠心病患者和231例對(duì)照組受試者,分析同型半胱胺濃度與心血管疾病的關(guān)系,結(jié)果表明高同型半胱氨酸血癥(Hcy)與心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)1右圖:另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究納入140例患者,其中37例是心源性卒中患者,評(píng)估同型半胱氨酸與心源性卒中的關(guān)系,結(jié)果表明高Hcy血癥是心源性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高高Hcy組組VB12水平低下加重T2DM患者認(rèn)知障礙Moore EM, et al. Diabetes Care ,2013,36:29812987.在一項(xiàng)評(píng)估糖尿病患者服用二甲雙胍、血清VB12、鈣補(bǔ)充劑和認(rèn)知障礙的研究中,亞組分析比較VB12250pmol/L和V
12、B12250pmol/L患者的簡易智能精神狀態(tài)量表(MMSE*)評(píng)分。結(jié)果表明VB12水平低下的患者M(jìn)MSE評(píng)分更低*MMSE評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):無障礙,28-30輕微障礙,24-27中等障礙,18-23嚴(yán)重障礙,18(n=91)(n=35)目錄 二甲雙胍應(yīng)用廣泛,但長期使用會(huì)造成VB12水平低下 VB12水平低下與多種疾病的發(fā)生有關(guān)聯(lián) 補(bǔ)充VB12能預(yù)防和降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率二甲雙胍聯(lián)合VB12可預(yù)防T2DM并發(fā)癥的發(fā)生李有佳等.中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué).2012(2):97-100.一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究共納入T2DM患者共90例,隨機(jī)分為三組,對(duì)照組僅給予二甲雙胍,治療一組給予葉酸片聯(lián)合二甲雙胍,治療二組給予
13、VB12、葉酸片和二甲雙胍,比較一年后3組患者并發(fā)癥的發(fā)生情況。并發(fā)癥患者數(shù):對(duì)照組vs. 治療一組,P0.05;對(duì)照組vs. 治療二組,P0.0510430612對(duì)照組治療一組治療二組并發(fā)癥患者數(shù)二甲雙胍聯(lián)合VB12可降低Hcy濃度*P0.001# P=0.04*#Kilicdag EB et al. Human Reproduction. 2005,20(6):1521-1528.一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究納入60名女性患者,隨機(jī)分為三組,第1組給予二甲雙胍850mg,每天兩次;第2組給予二甲雙胍850mg,每天兩次聯(lián)合維生素B;第3組給予二甲雙胍850mg,每天兩次聯(lián)合葉酸。比較治療前后患者血中
14、同型半胱氨酸、維生素B12及葉酸濃度的變化。二甲雙胍聯(lián)合維生素B12可改善T2DM患者的血管功能P0.05P0.05鞠海兵等.中國醫(yī)師進(jìn)修雜志.2012,35(10):7-10.頸動(dòng)脈IMT是動(dòng)脈粥樣硬化的早期標(biāo)志,可以預(yù)測大血管和周圍血管疾病的發(fā)生。FMD是反映血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的敏感指標(biāo)一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究納入100例新診斷的T2DM患者,隨機(jī)分為兩組,對(duì)照組給予口服二甲雙胍250500mg,3次/天;治療組在二甲雙胍治療的同時(shí),給予口服葉酸5mg,維生素B12500g,均為3次/天,為期6個(gè)月,比較兩組頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度(IMT)及g肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的動(dòng)脈舒張功能(FMD)的差異。補(bǔ)充高劑量V
15、B12能顯著降低心腦血管事件的發(fā)生率研究設(shè)計(jì):VISP研究是一項(xiàng)在3680名老血管病患者中展開的多中心,隨機(jī),雙盲研究。比較在藥物、手術(shù)治療以外,補(bǔ)充維生素,對(duì)缺血性腦卒中冠狀動(dòng)脈疾病及死亡的影響Spence JD, Bang H, Lloyd E et al.,Vitamin Intervention for Stroke Prevention Trial An Efficacy Analysis. Stroke 2005;36:2404-9 補(bǔ)充高劑量VB12能顯著降低心腦血管事件的發(fā)生率Spence JD, Bang H, Lloyd E et al.,Vitamin Intervent
16、ion for Stroke Prevention Trial An Efficacy Analysis. Stroke 2005;36:2404-9 結(jié)果:高劑量維生素組復(fù)合終點(diǎn)事件(包括缺血性卒中,冠脈疾病和死亡)的危險(xiǎn)比低劑量組下降21%,P=0.049結(jié)論:使用高劑量VB12降低同型半胱氨酸水平能夠提高腦血管患者的生存率累積生存比例累積生存比例非活性非活性 活性活性 B12肝肝臟臟血清、血清、腦腦脊液脊液CNCoOHCoCH3CoOHOHCH2CoVitB12 家族氰鈷胺氰鈷胺羥鈷胺羥鈷胺腺苷鈷胺腺苷鈷胺甲鈷胺甲鈷胺Minot 和 Murphy因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)肝提取物治療惡性貧血而獲得 Nob
17、el 獎(jiǎng)Karl Folkers 鑒定出vitamin B12vitamin B12的應(yīng)用的應(yīng)用擴(kuò)展到了神經(jīng)病變擴(kuò)展到了神經(jīng)病變腺苷鈷胺被發(fā)現(xiàn)1925 1948 1950 1958 1963 1978VitB12的發(fā)現(xiàn)甲鈷胺被發(fā)現(xiàn)甲鈷胺被發(fā)現(xiàn)The Nobel Prize inPhysiology or Medicine 19341.Brown 1.Brown KS, et al. The thymidylate synthase tandem repeat polymorphism is not associated with homocysteine concentrations in h
18、ealthy young subjects.KS, et al. The thymidylate synthase tandem repeat polymorphism is not associated with homocysteine concentrations in healthy young subjects.Hum Genet. 2004 Hum Genet. 2004 Jan;114(2):182-5.Jan;114(2):182-5. 2 2.Maron .Maron BA, et al. The treatment of hyperhomocysteinemia.Annu
19、Rev Med. 2009;60:39-54.BA, et al. The treatment of hyperhomocysteinemia.Annu Rev Med. 2009;60:39-54.3 3. .黃黃承承夸夸, ,等等. .甲鈷胺和神經(jīng)生長因子在相關(guān)疾病中的應(yīng)用甲鈷胺和神經(jīng)生長因子在相關(guān)疾病中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)展. .現(xiàn)代現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志中西醫(yī)結(jié)合雜志. 2012 Jul; 21(20): . 2012 Jul; 21(20): 2277-2279. 2277-2279. 4 4. .蔣雨蔣雨平平, ,等等. .甲鈷胺代謝及其相關(guān)性甲鈷胺代謝及其相關(guān)性疾病疾病.Clin.Clin
20、J J Clin Clin Neurosci. 2010Neurosci. 2010; 18(2): 203-207, 212.; 18(2): 203-207, 212.5 5.Lippi .Lippi G, et al. Hyperhomocysteinemia in health and disease: where we are now, and where do we go from here G, et al. Hyperhomocysteinemia in health and disease: where we are now, and where do we go from
21、here ?Clin Clin Chem Lab Med. 2012 Dec;50(12):2075-80Chem Lab Med. 2012 Dec;50(12):2075-80. .蛋氨蛋氨酸酸合成酶合成酶彌可保有效修復(fù)三種神經(jīng)病理損傷甲鈷胺促進(jìn)軸突生長和神經(jīng)元存活MeCbl = Methylcobalamin,甲鈷胺,甲鈷胺MS = Methionine synthase,蛋氨酸合成酶,蛋氨酸合成酶SAM = S-adenosylmethionine,S腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸Okada K, et al. Exp Neurol. 2010 Apr;222(2):191-203. 維生素B12缺乏(不僅以B12水平為準(zhǔn))血清血清B12水平水平15mol
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