制藥企業(yè)上市后安全性監(jiān)測(cè)

1、 上市后安全性監(jiān)測(cè)上市后安全性監(jiān)測(cè)制藥企業(yè)對(duì)患者用藥安全的責(zé)任制藥企業(yè)對(duì)患者用藥安全的責(zé)任王汝靜, MD, FACC, FRCP藥品安全部門(mén)總監(jiān)羅氏藥品開(kāi)發(fā)中國(guó)中心2008年4月Safety and Risk Management 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 上市前安全性評(píng)價(jià)的局限性為何需要上市后安全性監(jiān)測(cè)? 上市后安全性監(jiān)測(cè)什么是上市后安全性監(jiān)測(cè)？如何進(jìn)行? 何時(shí)進(jìn)行? 藥物警戒計(jì)劃和風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃怎樣處理上市后安全性監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)的信息? 制藥企業(yè)全程監(jiān)測(cè)從藥品研發(fā)到上市后的制藥企業(yè)全程監(jiān)測(cè)從藥品研發(fā)到上市后的整個(gè)生命周期整個(gè)生命周期I期期人體人體用藥用藥安全安全PKPDDDI II期期安全安全劑量劑量范

2、圍范圍III期期安全性安全性有效性有效性上上市市批批準(zhǔn)準(zhǔn)上市后上市后安全性安全性監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)臨床前臨床前細(xì)胞細(xì)胞動(dòng)物動(dòng)物毒理毒理研究研究 安全性評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià) 上市前安全性評(píng)價(jià)的局限性上市前安全性評(píng)價(jià)的局限性雙盲、隨機(jī), 安慰劑對(duì)照的研究可以確定安全特性，但由于以下原因只能發(fā)現(xiàn)有限的信息： 年齡局限：通常沒(méi)有兒童、老年人、妊娠和哺乳婦女 受試患者很少有伴隨疾病及合并用藥 受試者人數(shù)通常為 5,000-10,000，不能發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn) (1/1000) 的不良反應(yīng) 通常隨訪到1年 富有經(jīng)驗(yàn)的研究者給予最理想的醫(yī)學(xué)指導(dǎo)，患者知情及大學(xué)附屬醫(yī)院參與 藥品風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源藥品風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源已知風(fēng)險(xiǎn)已知風(fēng)險(xiǎn)無(wú)法避免的無(wú)法避

3、免的可避免的可避免的藥品缺陷藥品缺陷仿冒制品仿冒制品可預(yù)防的可預(yù)防的AEs損傷或死亡損傷或死亡其他的不確定因素其他的不確定因素 潛在的、未知的潛在的、未知的風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn) 缺失信息，如人種、年缺失信息，如人種、年齡、性別、藥物與藥物齡、性別、藥物與藥物之間、藥物與疾病之間之間、藥物與疾病之間的相互作用等。的相互作用等。用藥錯(cuò)誤用藥錯(cuò)誤James Nickas, Pharm.D Genentech不同的問(wèn)題，應(yīng)給予相應(yīng)的解決方法。不同的問(wèn)題，應(yīng)給予相應(yīng)的解決方法。 上市后安全性監(jiān)測(cè)上市后安全性監(jiān)測(cè)制藥公司的首要責(zé)任是與法規(guī)部門(mén)密切合作，對(duì)真實(shí)生活中應(yīng)用的藥品進(jìn)行安全性監(jiān)測(cè)： 未經(jīng)選擇的用藥人群 (年齡

4、, 性別, 疾病, 藥物使用) 廣泛的市場(chǎng)用藥人群 (數(shù)百萬(wàn)病人) 長(zhǎng)期用藥治療 (終身治療) 藥物濫用和誤用，藥物過(guò)量，未按說(shuō)明書(shū)用藥及藥物治療錯(cuò)誤 自發(fā)報(bào)告的不良事件自發(fā)報(bào)告的不良事件(AE) 不良事件：患者或臨床研究受試者應(yīng)用藥物治療后出現(xiàn)的任何不良的醫(yī)學(xué)情況，該事件與治療不一定有因果關(guān)系 ICH 定義 醫(yī)務(wù)工作者和病人會(huì)在使用藥物后報(bào)告不良事件；公司及法規(guī)部門(mén)要提供一個(gè)簡(jiǎn)便易行的方式收集自發(fā)報(bào)告的不良事件 自發(fā)報(bào)告的不良事件數(shù)據(jù)反映了一個(gè)國(guó)家對(duì)患者用藥安全監(jiān)測(cè)的嚴(yán)格性 自發(fā)報(bào)告的不良事件自發(fā)報(bào)告的不良事件醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)困難醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)困難 數(shù)據(jù)不完整和無(wú)法核實(shí)數(shù)據(jù)不完整和無(wú)法核實(shí) 口頭口頭/書(shū)面

5、報(bào)告書(shū)面報(bào)告 消費(fèi)者消費(fèi)者/醫(yī)務(wù)工作者醫(yī)務(wù)工作者 混淆因素混淆因素 只有報(bào)告比率只有報(bào)告比率 對(duì)于發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的、罕見(jiàn)的不對(duì)于發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的、罕見(jiàn)的不良反應(yīng)具有特殊價(jià)值良反應(yīng)具有特殊價(jià)值 美國(guó)美國(guó) FDA AERS 報(bào)告（按年）報(bào)告（按年） 不良事件的醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)不良事件的醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià) (1) 收集所有確定不良事件報(bào)告：可確認(rèn)的病人，報(bào)告人, 懷疑的藥物和不良事件 嚴(yán)重不良事件判斷：死亡或危及生命，新住院/住院時(shí)間延長(zhǎng)，永久/顯著的功能喪失，先天異常/出生缺陷，和/或 有重要醫(yī)學(xué)意義/需要干預(yù)治療 因果關(guān)系判斷: 合理時(shí)間順序 停用某藥物后癥狀減輕或消失,再次給藥時(shí)再次出現(xiàn)相同事件 與藥物藥理學(xué)作用一致，體外

6、或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)類似毒性,同類產(chǎn)品出現(xiàn)類似不良反應(yīng) 沒(méi)有混淆因素或其它可解釋此事件的病因 不良事件的醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)不良事件的醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià) (2) 預(yù)期性：在藥品說(shuō)明書(shū)中列出的與藥品相關(guān)的不良反應(yīng) 法規(guī)要求上市后安全性監(jiān)測(cè)： 單個(gè)快速報(bào)告-15天內(nèi)報(bào)告嚴(yán)重的非預(yù)期的藥物不良反應(yīng) (SUSAR) 定期的藥品安全更新報(bào)告 (PSUR提供匯總審閱):自發(fā)報(bào)告的、臨床研究和文獻(xiàn)報(bào)告的不良事件列表及分析，臨床研究安全調(diào)查報(bào)告，文獻(xiàn)回顧和任何與藥品安全相關(guān)的發(fā)現(xiàn) 安全信號(hào)檢測(cè)安全信號(hào)檢測(cè) 安全信號(hào)：潛在的新的安全信息 評(píng)價(jià)個(gè)例SUSAR (嚴(yán)重的非預(yù)期的不良反應(yīng))，以發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的、罕見(jiàn)的不良反應(yīng)或比藥品說(shuō)明書(shū)中列出的事

7、件更特定/頻發(fā)/嚴(yán)重的不良反應(yīng) 總體評(píng)價(jià)病例報(bào)告： 因果關(guān)系 (開(kāi)始服藥至事件出現(xiàn)的時(shí)間，與藥物劑量的關(guān)系，停藥后事件是否減輕或消失及再次用藥后事件是否再次出現(xiàn)) ，易感人群 (患者特征) 和嚴(yán)重性 (結(jié)果) 不良事件的報(bào)告比率 (不良事件報(bào)告的總數(shù)/根據(jù)銷售量或處方量估計(jì)的使用此藥物的患者總數(shù)) 比自然生病或說(shuō)明書(shū)中列出的事件發(fā)生率更頻繁 數(shù)據(jù)挖掘是從大量數(shù)據(jù)中挖掘出未知、有價(jià)值的模式或規(guī)律等知識(shí)的復(fù)雜過(guò)程 藥物安全監(jiān)測(cè)實(shí)例藥物安全監(jiān)測(cè)實(shí)例西立伐他汀西立伐他汀(Cerivastatin)撤市撤市 有許多服用cerivastatin 之后死亡的自發(fā)報(bào)告的不良事件報(bào)告 FDA審閱了cerivas

8、tatin的匯總報(bào)告，確認(rèn)有34例致死性橫紋肌溶解癥與藥物相關(guān)。 在參考處方數(shù)據(jù)和審閱了其它他汀類藥物的相似報(bào)告的基礎(chǔ)上，可知服用cerivastatin后致死性橫紋肌溶解癥的發(fā)生率為3個(gè)/百萬(wàn)病人，而其他已上市的他汀類產(chǎn)品發(fā)生率為 1個(gè)/百萬(wàn)病人 和FDA商討之后，拜耳于2001年在全球主動(dòng)將cerivastatin撤市。 Staffa et al. NJEM 2002:346:539-40 安全信號(hào)的進(jìn)一步評(píng)價(jià)安全信號(hào)的進(jìn)一步評(píng)價(jià) 上市后安全性監(jiān)測(cè)：是藥物警戒計(jì)劃的第一要素 (其它2個(gè)要素是藥物流行病學(xué)和安全性研究) 藥物流行病學(xué)研究：應(yīng)用大量的數(shù)據(jù)庫(kù)評(píng)價(jià)與使用此藥物相關(guān)的不良事件的發(fā)生率

9、 安全性研究：用以闡明作用的機(jī)制，確定隨機(jī)對(duì)照的臨床研究設(shè)計(jì)的臨床前研究 萬(wàn)絡(luò)萬(wàn)絡(luò)(Vioxx)撤市撤市 萬(wàn)絡(luò)(羅非考昔)用于治療關(guān)節(jié)炎和急性疼痛于1999年在美國(guó)首次上市，在2003年全球80多個(gè)國(guó)家銷售額25億美金 2000年VIGOR證明與萘普生相比，萬(wàn)絡(luò)胃腸道毒性較少，但心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加，并列入藥品說(shuō)明書(shū)中 2004年, 來(lái)自隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)APPROVe (萬(wàn)絡(luò)25 mg vs. 安慰劑) 3年的數(shù)據(jù)顯示醫(yī)學(xué)證實(shí)的心血管事件（例如心臟病發(fā)作和中風(fēng)）的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)在服用萬(wàn)絡(luò)的18月后開(kāi)始增加; 9月30日，Merck公司宣布自愿將萬(wàn)絡(luò)在全球撤出市場(chǎng) RR = 1.92 , p

10、= 0.008)(1.19 , 3.11)APPROVe研究結(jié)果研究結(jié)果 怎樣處理新的安全信息怎樣處理新的安全信息 風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃辦法(RMP)：第一部分是藥物警戒計(jì)劃, 描述了怎樣處理新的安全信息的路標(biāo) 風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃 (RMP)： 第二部分是風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃 (RMA), 概述了根據(jù)新的安全信息的臨床意義而采取的風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃 所有藥品都有副作用，因此上市后應(yīng)按照藥品說(shuō)明書(shū)安全地使用。 RMP是現(xiàn)在遞交新藥申請(qǐng)資料中的必需文件 風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃(RMA) 常規(guī)的RMA：通過(guò)藥品說(shuō)明書(shū)、包裝和患者須知等提醒安全用藥 其他RMA：對(duì)處方醫(yī)生和患者進(jìn)行教育學(xué)習(xí)對(duì)藥品特別包裝

11、和限量必須有處方醫(yī)師證書(shū)及患者同意書(shū)的指導(dǎo)性用藥僅限于醫(yī)院、專家處方，并必須有化驗(yàn)結(jié)果應(yīng)持續(xù)監(jiān)查RMA，如有必要可以修訂RMA處方/AE資料，調(diào)查， 藥物流行病學(xué)研究 如何準(zhǔn)備一份如何準(zhǔn)備一份RMP?全球指南全球指南 被國(guó)際上廣泛接受的ICH E2E 美國(guó)指南美國(guó)指南 FDA 公布了3份指導(dǎo)性文件：上市前藥物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、特別的RMA行動(dòng)計(jì)劃、批準(zhǔn)上市后的藥物安全監(jiān)測(cè)和藥物流行病學(xué)歐洲指南歐洲指南 歐盟要求藥品申報(bào)必須提供RMP，并已公布了 EU-RMP的模板。 制藥公司與政府法規(guī)部門(mén)的通力合作制藥公司與政府法規(guī)部門(mén)的通力合作 制藥公司應(yīng)充分掌握產(chǎn)品知識(shí) (公司擁有一個(gè)由科學(xué)家和醫(yī)師組成的全功能

12、性的團(tuán)隊(duì))。 因?yàn)檎ㄒ?guī)部門(mén)可以審評(píng)每個(gè)公司的全部安全數(shù)據(jù)（包括未公開(kāi)和機(jī)密的信息），所以法規(guī)部門(mén)可以對(duì)RMP提供一個(gè)關(guān)鍵性的審查。 為了保護(hù)患者的生命安全，政府法規(guī)部門(mén)和制藥公司應(yīng)密切合作。 RMP 需要一個(gè)團(tuán)隊(duì)協(xié)同工作需要一個(gè)團(tuán)隊(duì)協(xié)同工作 RMPRMP實(shí)例：實(shí)例：Thalidomide Thalidomide 沙利度胺 (1)(1) System for Thalidomide Education and Prescribing Safety (S.T.E.P.S): 是針對(duì)Thalidomide的一系列安全性措施。在Thalidomide所有藥品標(biāo)簽上注明患者教育和安全處方要求，即 “所有處方醫(yī)生、藥師和已登記患者，在處方服用Thalomid時(shí)必須嚴(yán)格遵循在S.T.E.P.S.中列出的所有項(xiàng)目”。 公司從FDA、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和患者處得到信息反饋后，制定了一個(gè)限制性處方的計(jì)劃來(lái)防止孕期服用，因?yàn)橐阎衅诜肨halidomide 會(huì)導(dǎo)致出生缺陷（海豹肢癥）。 S.T.E.P.S. (2)S.T.E.P.S. (2) 處方醫(yī)師和注冊(cè)藥劑師都收到教育資料 所有患者都能從宣教材料和處方醫(yī)師處得到安全信息的咨詢，并在服藥前簽下知情同意書(shū)，同時(shí)不能將藥品分與他人服用 所有女性患者在處方前必須做妊娠測(cè)試，此后定期復(fù)查(男女都應(yīng)避孕) 進(jìn)行患者調(diào)查，發(fā)現(xiàn)有任