系統(tǒng)生物學第一章系統(tǒng)生物學概況

1、整理課件1系統(tǒng)生物學System Biology整理課件2中文參考書 系統(tǒng)生物學的理論、方法和應用 德 柯利普 等著；賀福初 等譯，復旦大學出版社，2007。 系統(tǒng)生物學基礎 日 北野宏明 編；劉筆鋒，周艷紅等譯，化學工業(yè)出版社，2007。 系統(tǒng)生物學：哲學基礎 荷 布杰德 等編著；孫之榮等譯，科學出版社，2008。 系統(tǒng)生物學，張自立，王振英 編著，科學出版社，2009。 系統(tǒng)生物學導論：生物回路的設計原理尤. 阿隆 著，王翼飛 等譯， 化學工業(yè)出版社，2010。整理課件3English Books Klipp E. etc. Systems Biology: A Textbook, Wil

2、ey-VCH, 2009 Alberghina L. & Westerhoff H.V. (Eds.) Systems Biology: Definitions and Perspectives (Topics in Current Genetics), Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2005. Palsson B.O. Systems Biology: Properties of Reconstructed Networks, Cambridge University Press, 2006. Konopka A.K. Systems Biol

3、ogy: Principles, Methods, and Concepts, CRC Press, 2006. Kriete A. & Eils R. (Eds.) Computational Systems Biology, Elsevier Academic Press, 2006. Wilkinson D.J., Stochastic Modelling for Systems Biology, CRC Press, 2006. Sangdun Choi (Eds.) Introduction to Systems Biology, Humana Press, 2007. Fr

4、ederick B. Marcus, Bioinformatics and Systems Biology: Collaborative Research and Resources, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2008. Nakanishi S. etc. (Eds.) Systems Biology: the Challenge of Complexity, Springer Tokyo Berlin Heidelberg New York, 2009. McDerMott Jason etc. (Eds.) Computational Syst

5、ems Biology (Springer Protocals: Methods in Molecular Biology), Humana Press, 2009. Oleg Demin & Igor Goryanin, Kinetic Modelling in Systems Biology, CRC Press, 2009.整理課件4第一章 系統(tǒng)生物學概況整理課件5 什么是系統(tǒng)生物學（systems biology）？整理課件6人類認識世界的兩種方法論p Reductionism（還原論）p Holism （整體論）RENE DESCARTES (1595-1650) I am

6、thinking therefore I exist.Jan Smuts (1870-1950)“Holism and Evolution”整理課件7 生命是一個多層次、多功能的復雜架構體系。研究其運動變化規(guī)律的科學稱之為生物科學或生命科學。 長久以來，科學家從群體、個體、細胞、分子等不同層次，以及形態(tài)解剖、生理生化、遺傳發(fā)育、免疫、種群、進化等不同側(cè)面探索者生命運動規(guī)律。整理課件8所有生命都來自共同的祖先所有生命都來自共同的祖先C. Darwin整理課件9不同的有機體遵循著統(tǒng)一的規(guī)律不同的有機體遵循著統(tǒng)一的規(guī)律整理課件10DNA是實現(xiàn)生命繁衍的基本大分子是實現(xiàn)生命繁衍的基本大分子整理課件11

7、繁殖就是將繁殖就是將DNADNA雙螺旋傳給后代雙螺旋傳給后代整理課件12不同結(jié)構的蛋白質(zhì)負責不同的生命活動不同結(jié)構的蛋白質(zhì)負責不同的生命活動酶酶運動蛋白運動蛋白血紅蛋白血紅蛋白整理課件13不同氨基酸序列的蛋白質(zhì)具有不同的空間結(jié)構不同氨基酸序列的蛋白質(zhì)具有不同的空間結(jié)構整理課件14蛋白質(zhì)是由蛋白質(zhì)是由2020種氨基酸連成的生物大分子種氨基酸連成的生物大分子整理課件15蛋白質(zhì)的形成倚賴蛋白質(zhì)的形成倚賴DNADNA上的遺傳信息上的遺傳信息整理課件16遺傳密碼（三個堿基）決定一種氨基酸遺傳密碼（三個堿基）決定一種氨基酸整理課件17基因就是含有遺傳密碼的一段基因就是含有遺傳密碼的一段DNADNA序列序列

8、起始位置起始位置結(jié)束位置結(jié)束位置基因基因整理課件18基因1基因2蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)1 1蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)2 2一個基因決定一種蛋白質(zhì)一個基因決定一種蛋白質(zhì)整理課件19轉(zhuǎn)錄：轉(zhuǎn)錄： 解讀解讀基因的語言基因的語言整理課件20翻譯：根據(jù)遺傳密碼決定蛋白質(zhì)的氨基酸序列翻譯：根據(jù)遺傳密碼決定蛋白質(zhì)的氨基酸序列整理課件21現(xiàn)代生命科學的現(xiàn)代生命科學的“中心法則中心法則”DNADNA信息信息 RNA RNA解讀解讀 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)產(chǎn)品產(chǎn)品生命活動生命活動用途用途整理課件22現(xiàn)代生物學家眼中的生命現(xiàn)代生物學家眼中的生命還原論觀點還原論觀點個體水平個體水平細胞水平細胞水平DNA分子水平分子水平蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 生命與非生命沒有

9、本質(zhì)上的不同，它生命與非生命沒有本質(zhì)上的不同，它們都遵循著統(tǒng)一的物理化學規(guī)律。們都遵循著統(tǒng)一的物理化學規(guī)律。 整理課件23現(xiàn)代生命科學的特征現(xiàn)代生命科學的特征l 簡單化簡單化l 線性化線性化l 定性化定性化l 實驗化實驗化整理課件24小結(jié) 一直以來,人們在研究生物體系統(tǒng)時,都是采取還原論（reductionism）方法,分別對系統(tǒng)的單個組成元素進行獨立的分析研究。 目前為止,還原論的研究已經(jīng)取得了大量的成就,在細胞甚至在分子層次對生物體都有了很具體的了解,但對生物體整體的行為卻很難給出系統(tǒng)、圓滿的解釋。生物科學還停留在實驗科學的階段,沒有形成一套完善的理論來描述生物體如何在整體上實現(xiàn)其功能行為

10、。整理課件25還原論及其局限性奠基人：笛卡爾分析-重構方法主導地位：分析、分解、還原400年來，創(chuàng)造了一套可操作的科學方法面臨的巨大問題：復雜系統(tǒng)，用認識的疊加方法，不宜發(fā)現(xiàn)整體的“涌現(xiàn)性”。從宇宙、生物圈、動物界、植物界，到個體，器官、組織、細胞、細胞器、DNA、基因片段 DNA雙螺旋結(jié)構的發(fā)現(xiàn)以及隨后的基因突破已經(jīng)抵達到有機生命與無機物質(zhì)的拐點，還原論在生命科學領域里所承擔的使命大致已經(jīng)終結(jié)。整理課件26傳統(tǒng)思路：信號通路 實際情況：信號網(wǎng)絡整理課件27人類認識世界的兩種方法論p Reductionismp HolismRENE DESCARTES (1595-1650) I am thi

11、nking therefore I exist.Jan Smuts (1870-1950)“Holism and Evolution”整理課件28基因組基因組 (Genome)載有細胞或生物個體的全套遺傳載有細胞或生物個體的全套遺傳信息的全部遺傳物質(zhì)信息的全部遺傳物質(zhì)原核生物基因組：原核生物基因組：1.5Mb (1500個基因個基因) 8Mb (7500個基因個基因) 古細菌基因組：古細菌基因組：1.5Mb (1500個基因個基因) 3Mb (2700個基因個基因) 真核生物基因組真核生物基因組細胞核基因組：細胞核基因組：1.3X107kb ( 6千個基因千個基因) 3.3X109kb (4萬

12、個基因萬個基因)線粒體基因組：線粒體基因組：16 kb (13個基因個基因) 399 kb (34個基因個基因) 葉綠體基因組：葉綠體基因組：120kb (87個基因個基因) 190kb (183個基因個基因) 基因組是什么？基因組是什么？“基因組基因組后基因組后基因組”時代時代整理課件29人類基因組人類基因組23條染色體：條染色體： 3.3X109 bp常染色質(zhì)：常染色質(zhì)： 2.9X109 bp異染色質(zhì)：異染色質(zhì)： 0.4X109 bp基因數(shù)：基因數(shù)： 2萬萬 2萬萬5千千 1.5%1.5%序列用于編碼基因序列用于編碼基因整理課件30人類基因組計劃人類基因組計劃 HGP整理課件31人類基因組

13、計劃的意義（人類基因組計劃的意義（1 1）催生了催生了組學組學（Omics）的研究）的研究基因組學基因組學 （Genomics）功能基因組學功能基因組學 (Functional Genomics)轉(zhuǎn)錄組學轉(zhuǎn)錄組學（Transcriptomics） 蛋白質(zhì)組學蛋白質(zhì)組學（Proteomics） 代謝組學代謝組學（Metabolomics） 整理課件32人類基因組計劃的意義（人類基因組計劃的意義（2 2）整理課件33生物信息學生物信息學計算生物學計算生物學促進了交叉學科的發(fā)展促進了交叉學科的發(fā)展人類基因組計劃的意義（人類基因組計劃的意義（3 3）整理課件34認識論認識論目標大目標大方法論方法論視野

14、大視野大形成了生命科學的形成了生命科學的“大科學大科學”人類基因組計劃的意義（人類基因組計劃的意義（4 4）整理課件35高通量低成本測序技術：個性化醫(yī)學的基礎高通量低成本測序技術：個性化醫(yī)學的基礎20002000年：年： 1 1萬美金測序費萬美金測序費/ /百萬堿基百萬堿基20102010年：年： 1 1美金測序費美金測序費/ /百萬百萬堿基堿基個體化個體化在近五年內(nèi)，將實現(xiàn)一個人的全基因組測序費用不在近五年內(nèi)，將實現(xiàn)一個人的全基因組測序費用不超過超過10001000美金；到美金；到20202020年，測序費用還將大大降低。年，測序費用還將大大降低。整理課件36個體基因組計劃個體基因組計劃整理

15、課件37美國個體基因組計劃美國個體基因組計劃lDiploid genome sequencinglPersonal genome sequencing整理課件38英國10K項目是, Wellcome Trust在三年內(nèi)支持1000萬英鎊，測定10000個人的基因組序列，旨在找出與肥胖和精神分裂癥等疾病相關的罕見基因變異。英國萬人基因組計劃（英國萬人基因組計劃（UK10K） l4000名英國人的全基因組序列，其中一半是針對英國的雙名英國人的全基因組序列，其中一半是針對英國的雙胞胎來進行的，另一半則是針對父母與子女來開展。胞胎來進行的，另一半則是針對父母與子女來開展。l 6000個人則只是測定其外

16、顯子序列。參與外顯子測序的人個人則只是測定其外顯子序列。參與外顯子測序的人都得有都得有“特別突出的表型特別突出的表型”，這樣就有利于將某一多基因，這樣就有利于將某一多基因相互作用疾病定位到特定的基因上。其中，相互作用疾病定位到特定的基因上。其中，2000人是極度人是極度的肥胖；的肥胖；3000人患有神經(jīng)元發(fā)育障礙；另外人患有神經(jīng)元發(fā)育障礙；另外1000人則患有先人則患有先天性心臟病等比較稀少的疾病。天性心臟病等比較稀少的疾病。 整理課件39Generate antigenGenerate specific antibodiesa b c d In vitro protein profiling

17、 In vivo protein profiling Isolation of protein complexesProteinchip Isolation of native protein Structure Structure Modification Modification Biochemistry BiochemistryThe Human Proteome Resource (HPR) program利用抗體系統(tǒng)地檢測人類蛋白質(zhì)組利用抗體系統(tǒng)地檢測人類蛋白質(zhì)組Prof. Mathias UhlenRoyal Institute of Technology Sweden整理課件40

18、生命進化與轉(zhuǎn)錄組生命進化與轉(zhuǎn)錄組17%0.5% Drosophila85%2%13%E. coli70%2%28%Yeast S. cerevisiae1.5%0.5%98%Human28%0.5%71%Nematode C. elegans0.5%0.01%Lunfish (dipnoi)Coding (protein) RNA Non-coding82%99.5%整理課件41非編碼非編碼RNA: 復雜性的源泉復雜性的源泉整理課件42后基因組時代后基因組時代整理課件43酵母的基因功能網(wǎng)絡酵母的基因功能網(wǎng)絡后基因組時代的生命觀：復雜系統(tǒng)后基因組時代的生命觀：復雜系統(tǒng)整理課件44后基因組時代的生

19、命觀：復雜系統(tǒng)后基因組時代的生命觀：復雜系統(tǒng)細胞信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡細胞信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡整理課件45神經(jīng)網(wǎng)絡神經(jīng)網(wǎng)絡后基因組時代的生命觀：復雜系統(tǒng)后基因組時代的生命觀：復雜系統(tǒng)整理課件46人類基因組終生在變化人類基因組終生在變化 美國約翰霍普金斯大學醫(yī)學院研究了個體的基因組內(nèi)美國約翰霍普金斯大學醫(yī)學院研究了個體的基因組內(nèi)的的DNA甲基化變化。甲基化變化。DNA樣本來自冰島大約樣本來自冰島大約600個人，分別于個人，分別于1991年和年和2002年至年至2005年間采得。研究人員測量了年間采得。研究人員測量了111個樣本中每個個樣本中每個樣本的樣本的DNA甲基化總量，并比較了同一個人的采自甲基化總量，并比較

20、了同一個人的采自2002年至年至2005年間和年間和1991年的年的DNA甲基化總量。甲基化總量。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在這大約結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在這大約11年的時間跨度中，大約三分之年的時間跨度中，大約三分之一個體的甲基化量發(fā)生了變化。不過變化的方向并不一個體的甲基化量發(fā)生了變化。不過變化的方向并不一致一致一些人的甲基化總量增加，另一些人的則發(fā)一些人的甲基化總量增加，另一些人的則發(fā)生丟失。生丟失。 JAMA 2009整理課件47傳統(tǒng)生物科學傳統(tǒng)生物科學（中國傳統(tǒng)醫(yī)學）（中國傳統(tǒng)醫(yī)學）輸入輸入輸出輸出經(jīng)典生物實驗科學經(jīng)典生物實驗科學輸入輸入輸出輸出A(基因基因/蛋白質(zhì)蛋白質(zhì))B(基因基因/蛋白質(zhì)蛋白質(zhì))系統(tǒng)生物

21、學系統(tǒng)生物學輸入輸入輸出輸出系統(tǒng)生物學是認識生命復雜系統(tǒng)的新角度系統(tǒng)生物學是認識生命復雜系統(tǒng)的新角度綜合性研究綜合性研究分析性研究分析性研究分析分析+綜合研究綜合研究整理課件48系統(tǒng)生物學是系統(tǒng)生物學是2121世紀生命科學革命的代表世紀生命科學革命的代表科學革命科學革命科學革命科學革命常規(guī)科學常規(guī)科學常規(guī)科學常規(guī)科學科學家對自然界的認識程度科學家對自然界的認識程度中心法則的發(fā)現(xiàn)中心法則的發(fā)現(xiàn)分子生物學的誕生分子生物學的誕生系統(tǒng)生物學的誕生系統(tǒng)生物學的誕生人類基因組計劃人類基因組計劃19501990時間時間整理課件49整理課件50經(jīng)典生命科學經(jīng)典生命科學 l 簡單化簡單化l 線性化線性化l 定性

22、化定性化l 實驗化實驗化系統(tǒng)生物學系統(tǒng)生物學 l 復雜化復雜化l 網(wǎng)絡化網(wǎng)絡化l 定量化定量化l 理論化理論化經(jīng)典生命科學與系統(tǒng)生物學之比較經(jīng)典生命科學與系統(tǒng)生物學之比較整理課件51物理學物理學物理現(xiàn)象的觀測物理現(xiàn)象的觀測數(shù)學的描述數(shù)學的描述F=maE=MC2物理學的描述物理學的描述經(jīng)驗階段經(jīng)驗階段理性階段理性階段生命科學生命科學生命現(xiàn)象的觀測生命現(xiàn)象的觀測數(shù)學的描述數(shù)學的描述？生物學的描述生物學的描述經(jīng)驗階段經(jīng)驗階段理性階段理性階段整理課件52系統(tǒng)生物學系統(tǒng)生物學 (Systems Biology) 定義定義：系統(tǒng)生物學是系統(tǒng)性地研究一個生物：系統(tǒng)生物學是系統(tǒng)性地研究一個生物系統(tǒng)中所有組成成

23、分（基因、系統(tǒng)中所有組成成分（基因、mRNAmRNA、蛋白質(zhì)等）、蛋白質(zhì)等）的構成以及在特定條件下這些組分間的相互關的構成以及在特定條件下這些組分間的相互關系，并分析生物系統(tǒng)在一定時間內(nèi)的動力學過系，并分析生物系統(tǒng)在一定時間內(nèi)的動力學過程。程。整理課件53系統(tǒng)的思想（相互作用著的整體）中國古代哲學辯證唯物主義：物質(zhì)世界是由無數(shù)相互聯(lián)系、相互依賴、相互制約、相互作用的事物和過程所形成的統(tǒng)一整體-馬克思、恩格斯整理課件54 系統(tǒng)生物學從系統(tǒng)水平系統(tǒng)水平來理解生物學系統(tǒng)， 利用一系列的原理與方法學來研究分子行為與系統(tǒng)特性與功能的關系，通過多種組學的聯(lián)合以及計算生物學來 定量闡明和預測定量闡明和預測生

24、物的功能、表型和行為。 Systems biology is a discipline to study the spatial-temporal interactions of components in different levels of biological systems, seeking to find the laws in the organization principles, dynamic behaviors and emergent properties of such biological systems.整理課件55系統(tǒng)生物學的分類 組學OMICS 基因組學 轉(zhuǎn)錄

25、組學 蛋白質(zhì)組學 糖組學 脂質(zhì)組學 代謝組學 表觀遺傳組學 宏基因組學 計算系統(tǒng)生物學整理課件56近幾十年來發(fā)展最為近幾十年來發(fā)展最為迅速的生物科學迅速的生物科學21世紀的生物學世紀的生物學分子水平，分子水平，系統(tǒng)生物學系統(tǒng)生物學的基礎的基礎整合性整合性的大科學的大科學分子生物學分子生物學系統(tǒng)生物學系統(tǒng)生物學系統(tǒng)生物學與分子生物學整理課件57 分子生物學 與 系統(tǒng)生物學還原主義還原主義將生物學還原到將生物學還原到分子水平分子水平 整體主義整體主義從從系統(tǒng)層次系統(tǒng)層次上理解生物系統(tǒng)上理解生物系統(tǒng)研究對象是研究對象是生物系統(tǒng)的組成部分生物系統(tǒng)的組成部分（個別基因、個別蛋白質(zhì)個別基因、個別蛋白質(zhì)）研

26、究對象是研究對象是組成部分的相互作用或部分之間組成部分的相互作用或部分之間關系關系本質(zhì)上就是信息本質(zhì)上就是信息 整理課件58 分子生物學 與 系統(tǒng)生物學側(cè)重從實驗中側(cè)重從實驗中獲取數(shù)據(jù)獲取數(shù)據(jù)實驗實驗數(shù)據(jù)的挖掘數(shù)據(jù)的挖掘（data mining）實驗的深層次成果往往被忽視實驗的深層次成果往往被忽視 獲得深層次成果，獲得深層次成果，理論創(chuàng)新理論創(chuàng)新整理課件59傳統(tǒng)分子生物學各種“組學”系統(tǒng)生物學少多多對多(Interactions)組織原理動態(tài)行為涌現(xiàn)屬性研究范式的轉(zhuǎn)變整理課件60“系統(tǒng)論是還原論和整體論的辯證統(tǒng)一”- 錢學森對還原論的超越Nature, Volume 7, November 2

27、006 整理課件611948年，控制論之父Norbert Wiener提出生物系統(tǒng)和控制系統(tǒng)可以用同樣的科學方法進行研究20世紀60年代生物化學系統(tǒng)理論（BST） 20世紀70年代謝控制理論（MCT）21世紀的系統(tǒng)生物學穩(wěn)態(tài)或擬穩(wěn)態(tài)理論、模型的數(shù)據(jù)不充分分子生物學、基因組測序以及高通量測量技術的進展，使生物信息系統(tǒng)（BIS）的建立成為可能人類基因組計劃人類基因組計劃和各種組學技術和各種組學技術把生物學帶入系把生物學帶入系統(tǒng)科學的時代統(tǒng)科學的時代整理課件62整理課件63整理課件64InteractionPut contents into contextDimensionality of Geno

28、me Annotation1D Genome: 基因在基因組上的線性排列Two-dimensional annotation of genomesNature Biotechnology 22, 1218 - 1219(2004) by Bernhard Palsson2D Genome: 基因及其產(chǎn)物之間的相互關聯(lián)和作用Towards multidimensional genomeannotation Nature Reviews Genetics 7,130-141 (2006) Bernhard O. Palsson3D (4D) Genome: 時空中發(fā)生的生物分子的動態(tài)行為整理課件6

29、5 系統(tǒng)生物學的研究方法整理課件66系統(tǒng)生物學的基本工作流程系統(tǒng)生物學的基本工作流程 選擇可控生物系統(tǒng)選擇可控生物系統(tǒng)定性和定量的測量定性和定量的測量計算和數(shù)學建模計算和數(shù)學建模整理課件67p 是生物學p 是大數(shù)據(jù)整合p 是建模仿真p 是系統(tǒng)科學系統(tǒng)生物學是什么整理課件68系統(tǒng)生物學的四個研究層次p Understanding of system structurep Understanding behaviors of the systemp Understanding how to control the system p Understanding how to design the s

30、ystem - by Hiroaki Kitano 2002整理課件691.系統(tǒng)結(jié)構的識別和研究系統(tǒng)結(jié)構的識別和研究 （System Structure） 這包括基因相互作用網(wǎng)絡、生化代謝 途徑以及這些相互作用以何種機制調(diào) 節(jié)生物系統(tǒng)的研究等內(nèi)容。整理課件702.系統(tǒng)的動態(tài)特征分析系統(tǒng)的動態(tài)特征分析 （System Dynamics） 要研究生物系統(tǒng)在不同條件下不同時間不同條件的行為，要對生物系統(tǒng)進行代謝分析，敏感性分析，動態(tài)分析等等從而發(fā)現(xiàn)生物系統(tǒng)的特定行為的機理機制。整理課件713.系統(tǒng)的控制方法系統(tǒng)的控制方法（The Control Method） 系統(tǒng)能夠控制一個細胞狀態(tài)使得細胞功能受

31、損最小，通過研究可以為疾病治療提供潛在的藥物靶標。整理課件724.系統(tǒng)的設計方法系統(tǒng)的設計方法（The Design Method） 將生物系統(tǒng)利用仿真、模擬等方法設計，最終達到建立數(shù)據(jù)系統(tǒng)模型的目的。整理課件73整理課件74 第一步：第一步：對選定的某一生物系統(tǒng)的所有組分進行了解和確定，描繪出該系統(tǒng)的結(jié)構，對選定的某一生物系統(tǒng)的所有組分進行了解和確定，描繪出該系統(tǒng)的結(jié)構，包括基因相互作用網(wǎng)絡和代謝途徑，以及細胞內(nèi)和細胞間的作用機理，以此構包括基因相互作用網(wǎng)絡和代謝途徑，以及細胞內(nèi)和細胞間的作用機理，以此構造出一個初步的系統(tǒng)模型。造出一個初步的系統(tǒng)模型。 第二步：第二步：系統(tǒng)地改變被研究對象的

32、內(nèi)部組成成分（如基因突變）或外部生長條件，系統(tǒng)地改變被研究對象的內(nèi)部組成成分（如基因突變）或外部生長條件，然后觀測在這些情況下系統(tǒng)組分或結(jié)構所發(fā)生的相應變化，包括基因表達、蛋然后觀測在這些情況下系統(tǒng)組分或結(jié)構所發(fā)生的相應變化，包括基因表達、蛋白質(zhì)表達和相互作用、代謝途徑等的變化，并把得到的有關信息進行整合。白質(zhì)表達和相互作用、代謝途徑等的變化，并把得到的有關信息進行整合。 第三步：第三步：把通過實驗得到的數(shù)據(jù)與根據(jù)模型預測的情況進行比較，并對初始模型進把通過實驗得到的數(shù)據(jù)與根據(jù)模型預測的情況進行比較，并對初始模型進行修訂。行修訂。 第四步：第四步：是根據(jù)修正后的模型的預測或假設，設定和實施新的

33、改變系統(tǒng)狀態(tài)的實驗，是根據(jù)修正后的模型的預測或假設，設定和實施新的改變系統(tǒng)狀態(tài)的實驗，重復第二步和第三步，不斷地通過實驗數(shù)據(jù)對模型進行修訂和精練。系統(tǒng)生物重復第二步和第三步，不斷地通過實驗數(shù)據(jù)對模型進行修訂和精練。系統(tǒng)生物學的目標就是要得到一個理想的模型，使其理論預測能夠反映出生物系統(tǒng)的真學的目標就是要得到一個理想的模型，使其理論預測能夠反映出生物系統(tǒng)的真實性。實性。系統(tǒng)生物學研究的四個環(huán)節(jié)系統(tǒng)生物學研究的四個環(huán)節(jié)整理課件75整合系統(tǒng)生物學的核心p 系統(tǒng)內(nèi)不同性質(zhì)的構成要素（基因、mRNA、蛋白質(zhì)、生物小分子等）的整合。p 從基因到細胞、到組織、到個體的各個層次的整合。p 研究思路和方法的整合

34、。 需要生命科學、信息科學、數(shù)學、計算機科學等各種學科的共同參與，真正實現(xiàn)這種整合還有很長的路要走。整理課件76經(jīng)典的分子生物學研究經(jīng)典的分子生物學研究垂直型的研究。垂直型的研究?；蚪M學、蛋白質(zhì)組學和其他各種基因組學、蛋白質(zhì)組學和其他各種“組學組學”水平型研究。水平型研究。系統(tǒng)生物學的特點系統(tǒng)生物學的特點把水平型研究和垂直型研究整合起來，成為一種把水平型研究和垂直型研究整合起來，成為一種“三三維維”的研究。的研究。ProteinGenesGenesProteinsTranscriptionsOMICsSystemBiologyGenesProteinGenomicsProteomics整理課

35、件77GenomeTranscriptomeProteomeCitric acid cycleMetabolome系統(tǒng)生物學的特征：各種生物分子的整合系統(tǒng)生物學的特征：各種生物分子的整合整理課件78系統(tǒng)生物學的特征：各種層次的整合系統(tǒng)生物學的特征：各種層次的整合 整理課件79系統(tǒng)生物學系統(tǒng)生物學1， 2， 3， n 組學組學（發(fā)現(xiàn)的科學）（發(fā)現(xiàn)的科學）基因基因（蛋白質(zhì)）（蛋白質(zhì)）基因克隆基因克隆 基因表達基因表達 基因突變基因突變 蛋白質(zhì)結(jié)構蛋白質(zhì)結(jié)構 蛋白質(zhì)相互作用蛋白質(zhì)相互作用 酶活力酶活力 實驗生物科學實驗生物科學（假設驅(qū)動的科學）（假設驅(qū)動的科學）系統(tǒng)生物學的特征：小科學與大科學的整合

36、系統(tǒng)生物學的特征：小科學與大科學的整合整理課件80系統(tǒng)生物學的特征：實驗科學與理論科學的整合系統(tǒng)生物學的特征：實驗科學與理論科學的整合lMolecular BiologylCell BiologylGenomicslProteomicslMetabolomicsWet LaboratorylComputinglInformaticslModelinglMathematicsDry Laboratory系統(tǒng)生物學系統(tǒng)生物學整理課件81 生命科學 信息科學 系統(tǒng)科學系統(tǒng)生物學三大學科基礎整理課件82 生物學 物理學 化學 工程學 數(shù)學 計算科學系統(tǒng)生物學的學科交叉特性系統(tǒng)生物學，是把孤立的在基因水

37、平、蛋白水平的各種相互作用、各種代謝途徑、調(diào)控途徑等融合起來，用以說明 生物整體生物整體，高通量的組學實驗平臺構成了系統(tǒng)生物學的大科學工程大科學工程. .整理課件83 實驗技術 （Wet Part） 信息技術 （Dry Part）兩大技術支撐整理課件84實驗技術p 基本技術 離心與層析 酶切與電泳 PCR技術 雜交和印跡技術p 高通量技術 新DNA測序技術 克隆載體與DNA文庫 DNA和蛋白質(zhì)芯片 酵母雙雜交 質(zhì)譜技術 ChIP-chip和ChIP-PET技術p 轉(zhuǎn)基因生物、RNA干擾p 各種顯微示蹤技術p 等Fluorescence Microscope整理課件85計算技術p 程序設計技術

38、程序設計語言 面向過程與面向?qū)ο蟮某绦蛟O計 常用的編程工具p 數(shù)據(jù)庫技術 數(shù)據(jù)管理方式的演變 關系型數(shù)據(jù)庫與SQL語言 數(shù)據(jù)的集成與交換p 網(wǎng)絡技術 計算機網(wǎng)絡概述 服務器-客戶端結(jié)構 網(wǎng)絡開發(fā)的LAMP體系p 平行計算技術 并行計算與串行計算的比較 微機集群的架構與應用 并行計算的新趨勢：基于多核CPU與GPGPU的程序設計計算具有實驗和理論雙重屬性：-相對于實驗，它是理論；-相對于理論，它是實驗。整理課件86p 常用數(shù)據(jù)庫 序列和結(jié)構數(shù)據(jù)庫 基因表達數(shù)據(jù)庫 蛋白相互作用數(shù)據(jù)庫 代謝途徑數(shù)據(jù)庫 動力學和模型數(shù)據(jù)庫p 常用的算法和網(wǎng)絡服務 序列和結(jié)構比對算法 進化樹構建方法 網(wǎng)絡建模、比對和分

39、析的方法 p 常用的建模工具 通用建模工具MatLab, Maple, Mathematica Dizzy仿真工具 SBW平臺 網(wǎng)上建模環(huán)境 （ PyBioS） 建模程序包 （PySCeS）生物信息資源整理課件87涉及的生物學知識p 生命的起源與進化 生命起源的學說 生命的化學進化 生命的生物進化p 細胞結(jié)構與物質(zhì)代謝 細胞的構成 生物分子的合成與分解 生物分子中的化學鍵和重要作用力p 分子生物學中心法則 基因表達的信息流向 基因表達的調(diào)控 表達后蛋白的修飾p 細胞周期與胚胎發(fā)育 細胞的分裂過程 胚胎的發(fā)育過程整理課件88系統(tǒng)生物學與生物信息學Bioinformatics is the app

40、lication of statistics and computer science to the field of molecular biology. （from Wiki）As Science: 從信息的角度，認識生命活動中的規(guī)律。As Technology: 信息技術(IT)在生命科學（特別是）分子生物學中的應用。整理課件89系統(tǒng)生物學的基礎系統(tǒng)生物學的基礎信息信息 生物學是一門信息科學： 生物學研究的核心基因組是數(shù)字化的；基因組是數(shù)字化的； 生命的數(shù)字化核心表現(xiàn)為兩大類型的信息，第一類信息是指編碼蛋白質(zhì)的基因，第二類信息是指控制基因行為的調(diào)控網(wǎng)絡； 生物信息是有等級次序的，而且沿著

41、不同的層次流動。 整理課件90系統(tǒng)生物學的鑰匙系統(tǒng)生物學的鑰匙干涉干涉 系統(tǒng)生物學一方面要了解生物系統(tǒng)的結(jié)構組成，另一方面要揭示系統(tǒng)的行為方式。相比之下，后一個任務更為重要。 系統(tǒng)生物學研究狀態(tài)下，揭示出特定的生命系統(tǒng)在不同的條件下和不同的時間里具有什么樣的動力學特征。所研究的并非一種靜態(tài)的結(jié)構，而是要在人為控制的狀態(tài)下，揭示出特定的生命系統(tǒng)在不同的條件下和不同的時間里具有什么樣的動力學特征。人為設定某些條件作用于被實驗的對象，達到實驗目的，人為設定某些條件作用于被實驗的對象，達到實驗目的，在系統(tǒng)生物學中稱之為在系統(tǒng)生物學中稱之為干涉干涉（perturbation）。）。整理課件91系統(tǒng)生物學

42、中的干涉特點系統(tǒng)生物學中的干涉特點 首先，這些干涉應該是有系統(tǒng)性的，如酵母果糖代謝的9個基因逐一進行突變，研究在每一個基因突變下的系統(tǒng)變化。 其次，系統(tǒng)生物學需要高通量的干涉能力，如高通量的遺傳變異。 系統(tǒng)生物學既需要“發(fā)現(xiàn)的科學”，也需要“假設驅(qū)動的科學”。先選擇一種條件（干涉），然后利用“發(fā)現(xiàn)的科學”的方法，對系統(tǒng)在該條件下的所有元素進行測定和分析；在此基礎上做出新的假設，然后再利用“發(fā)現(xiàn)的科學”研究手段進行新研究。這兩種不同研究策略和方法的互動和整合，是系統(tǒng)生物學成功的保證。整理課件92Date AcqusitionHigh-throughput“omica” dataGlobal Da

43、tabasesAnalysis ModulesNetwork RefinementHypothesis GenerationNetworkVisualization/Modeling網(wǎng)絡模型反復完善圖示網(wǎng)絡模型反復完善圖示整理課件93仿真和分析仿真和分析 仿真是對系統(tǒng)的所有內(nèi)容如基因和代謝網(wǎng)絡、染色體的高水平結(jié)構、蛋白質(zhì)之間的相互作用等等變成數(shù)據(jù)流最終成為數(shù)學模型。 參數(shù)優(yōu)化方法需要考慮全局/局部最小值，找到全局優(yōu)化的設計。 基于現(xiàn)有算法的改進方法。整理課件94整理課件95最終目的: 通過這些詳細的研究能夠使研究者按照特定的設計原理進行模擬構建具有他們所需要的特性的生物系統(tǒng)整理課件96系統(tǒng)生物

44、學的應用系統(tǒng)生物學的應用整理課件97系統(tǒng)生物學的應用p 醫(yī)藥領域p 能源領域p 工業(yè)生產(chǎn)p 畜牧農(nóng)林業(yè)p 改善環(huán)境與生態(tài)整理課件98研究復雜生命活動和復雜性疾病的重要工具研究復雜生命活動和復雜性疾病的重要工具小視頻整理課件99系統(tǒng)生物學在醫(yī)學研究中的應用大部分疾病如癌癥、心血管疾病等復雜疾病的發(fā)生發(fā)展不是由單一因素引起的，而是受多因素的影響；除了遺傳因素，還受環(huán)境因素的影響，是多個遺傳因素和多個環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。因此，在本質(zhì)上，很多疾病都是“系統(tǒng)”病，其預防、診斷和治療都需要以“系統(tǒng)”的觀點和方法來研究。高通量生物醫(yī)學技術的迅猛發(fā)展為系統(tǒng)生物學的興起奠定了數(shù)據(jù)基礎，復雜網(wǎng)絡理論以及信息學

45、理論的發(fā)展亦為系統(tǒng)生物學的發(fā)展提供了堅實的方法學基礎。系統(tǒng)生物學在醫(yī)學研究中得到了廣泛的應用，在現(xiàn)代醫(yī)學的各個方面發(fā)揮著越來越重要的作用。 中醫(yī)藥作為我國傳統(tǒng)醫(yī)學的重要部分，在研究中因為其成分復雜，靶點不確定，在體內(nèi)作用復雜等因素一直不能充分的發(fā)掘和利用，系統(tǒng)生物學或成為解讀中醫(yī)藥復雜理論體系一種可能。整理課件100系統(tǒng)生物學在醫(yī)學研究中的應用 復雜疾病的理解 疾病基因預測 疾病相關子網(wǎng)絡的確定 疾病生物標志物的確定 網(wǎng)絡藥理學 中醫(yī)藥的研究整理課件101對復雜疾病的理解 癌癥等復雜疾病本身屬于基因網(wǎng)絡病，單或多分子角度不能很好的理解這類疾病， 在網(wǎng)絡水平卻可以發(fā)現(xiàn)之前不能發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象和規(guī)律。隨

46、著各類癌癥基因組測序項目開始實施，結(jié)果表明癌癥基因突變的異質(zhì)性非常高，即使對同一種癌癥，不同病人發(fā)生遺傳變異的基因也有很大區(qū)別。癌癥基因組測序的目的是發(fā)現(xiàn)癌癥基因組的共性，從而理解、預防、診斷和治療癌癥。但結(jié)果并不符合人們的期望。后來，從系統(tǒng)的角度猜測，雖然在基因?qū)用嫔喜煌┌Y病人的基因突變異質(zhì)性較高，但在網(wǎng)絡層面這些突變基因可能有共性的規(guī)律?；谶@一思想，有學者以細胞信號傳導網(wǎng)絡為模型研究了癌癥突變基因在該網(wǎng)絡上的分布。 結(jié)果確實在一定程度上證實了之前的猜測，癌癥病人突變基因雖然很不一樣，但在網(wǎng)絡水平上，這些突變基因具有非常強的規(guī)律，有熱點突變網(wǎng)絡區(qū)域的存在。小視頻整理課件102對復雜疾病的

47、理解 復雜疾病不僅和遺傳因素有關，而且還受到了極強的環(huán)境因素的影響。這些疾病的發(fā)生發(fā)展和環(huán)境因素密不可分，因而，其預防、診斷和治療亦如此， 受遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的影響。 例如：研究者在一項研究中發(fā)現(xiàn)家庭生活環(huán)境因素對于腫瘤生長具有顯著影響，并確定了和腫瘤生長相關的環(huán)境因素和遺傳因素相互作用網(wǎng)絡。 整理課件103疾病基因預測 疾病基因確定一直是醫(yī)學研究中的熱點問題。除了高通量技術外，比如 GWAS, microarray 等，生物信息學也在其中扮演了重要角色。這些預測方法基本思想都是通過新基因和位置基因的某種相似度，比如序列相似度、表達譜相似度，及其他諸如通過疾病的相似度、基因功能注釋相

48、似度和文獻挖掘等 。 系統(tǒng)生物學思想和方法也被應用到疾病基因的預測。其預測算法多種多樣，但基本思想基本思想是功能相似基因，其關聯(lián)的疾病也相似。也就是基于現(xiàn)有的基因和疾病關聯(lián)數(shù)據(jù)，或者其他數(shù)據(jù)，通過網(wǎng)絡信息，預測新基因和已知疾病關聯(lián)基因的關系， 從而預測新基因和疾病的關系。對于非編碼 RNA， 比如 miRNA，其思想和方法也大概如此 。整理課件104疾病相關子網(wǎng)絡的確定 在一個大的分子網(wǎng)絡中，確定出和疾病密切相關的子網(wǎng)絡也是系統(tǒng)生物學在醫(yī)學研究中的重要應用。這類研究或基于實驗確定的有明確物理作用的分子網(wǎng)絡，如蛋白相互作用網(wǎng)絡、細胞信號傳導網(wǎng)絡，或者基于通過高通量數(shù)據(jù)構建出的網(wǎng)絡，如基因共表達網(wǎng)

49、絡，文獻挖掘的基因網(wǎng)絡，涉及的科學問題也是種類繁多 ，諸如疾病發(fā)展階段、藥物反應、 非編碼 RNA 網(wǎng)絡等整理課件105疾病生物標志物的確定 疾病生物標志物是可以反應某種疾病相關狀態(tài)的，并且是能夠測量的來自檢測對象身體、組織、細胞或體液的生物特征。生物標志物在疾病風險預測、疾病診斷、病情監(jiān)測、療 效判斷和預后評估起著重要作用。一個好的生物標志物對于降低疾病發(fā)病風險、疾病早期診斷以及疾病有效治療起著至關重要的作用，因此篩選高敏感性和高特異性的疾病生物標志物是當前醫(yī)學研究中最重要的科學問題之一。 整理課件106疾病生物標志物的確定 傳統(tǒng)的分子生物標志物是基于單分子或多分子的，并沒有充分考慮分子之間

50、的相互作用，而分子之間的相互作用實際上是在復雜疾病中起重要作用的。各種分子之間的相互作用都有可能和疾病相關，因此，各種水平的分子相互作用都可能成為疾病的網(wǎng)絡生物標志物，比如轉(zhuǎn)錄調(diào)控關系，蛋白質(zhì)相互作用關系，基因共表達網(wǎng)絡，疾病相似網(wǎng)絡等。雖然疾病網(wǎng)絡生物標志物的研究正處于起步階段，但是考慮到復雜疾病的網(wǎng)絡本質(zhì)，網(wǎng)絡生物標志物篩選方法是新興的具有潛力的疾病生物標志物篩選方法。 整理課件107網(wǎng)絡藥理學 藥物對于疾病的治療具有重要意義。將系統(tǒng)生物學或網(wǎng)絡生物學概念、方法和技術應用到藥物相關研究，就形成了系統(tǒng)藥理學或網(wǎng)絡藥理學這一新興研究方向，網(wǎng)絡藥理學正在成為藥物發(fā)現(xiàn)未來的重要工具。在藥物研發(fā)的許

51、多方面發(fā)揮了重要作用。 網(wǎng)絡藥理學在藥物靶點篩選、藥物新的適應證預測（老藥新用）、挖掘藥物研發(fā)規(guī)律等方面獲得了較多應用。 2007 年的一項研究通過對 FDA 批準藥物的藥物 - 靶點網(wǎng)絡研究揭示了 FDA 批準藥物和靶點的諸多規(guī)律和性質(zhì)，比如在網(wǎng)絡上，藥物靶點和疾病基因有距離越來越近的趨勢，這可能是一種藥物的理性設計，所帶來的好處是可能有利于藥物更好的發(fā)揮作用。研究者在考察了藥物靶點和疾病基因網(wǎng)絡距離和藥物不良反應關系后發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)絡距離的縮短并不總是帶來好處，在網(wǎng)絡距離過于小的情況下，藥物不良反應程度顯著增加，這提示我們，從不良反應的角度講，在篩選藥物靶點時網(wǎng)絡距離過大和過小均引起較大不良反應

52、。整理課件108中醫(yī)藥研究 中醫(yī)藥理論是一個復雜的系統(tǒng)，其最具特色的就是：整體觀，動態(tài)觀，辨證觀，這些與系統(tǒng)生物學的研究思路一致，系統(tǒng)生物學與中醫(yī)藥復雜的理論體系有諸多相似之處，系統(tǒng)生物學的研究促使研究人員從整體上，系統(tǒng)上和信息水平上闡明中醫(yī)藥理論，建立中藥藥效評估，實現(xiàn)數(shù)據(jù)基礎之上的中醫(yī)藥的現(xiàn)代化，系統(tǒng)闡明中醫(yī)藥理論。利用系統(tǒng)生物學方法可能解讀出中醫(yī)藥復雜理論體系的科學內(nèi)涵，目前系統(tǒng)生物學已應用于中醫(yī)藥各個領域的研究。主要包括：中醫(yī)基礎理論研究和中藥研究等兩個大的方向整理課件109中醫(yī)藥研究中醫(yī)基礎理論研究 中醫(yī)作為我國傳統(tǒng)醫(yī)學，一直以來都沒有完備的科學理論來解釋它的作用原理，這在一定程度上

53、阻礙了中醫(yī)的健康發(fā)展和應用，主要還是缺乏相應的研究手段和方法，但是最近有一些研究人員開始利用系統(tǒng)生物學的方法嘗試解讀中藥的一些基礎理論，是基礎理論研究的一種新的嘗試。如：“肺與大腸相表里”理論是中醫(yī)臟腑表里學說的重要組成部分之一，現(xiàn)代研究證實肺與大腸存在某種物質(zhì)及功能的聯(lián)系，認為肺與大腸有共同的發(fā)育學基礎，相互影響的氣體排泄途徑，而且神經(jīng)系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡系統(tǒng)均參與了肺腸相關的物質(zhì)基礎，但其生理及病理的功能關系上尚存在模糊性，有研究者提出從系統(tǒng)生物學角度闡明肺與大腸相表里的代謝組學變化，希望能找出“肺與大腸表里”的物質(zhì)基礎和內(nèi)涵。整理課件110中醫(yī)藥研究中藥研究 作用于單靶點的高選擇性的藥物在治療多基因疾病及影響多個組織或細胞的疾病如腫瘤，糖尿病等常難達到預期效果或毒性很大，而那些多組分，多靶點，超過單一藥效的藥物成為了新藥研發(fā)的重點，中藥治病正是通過多途徑，多環(huán)節(jié)，多靶點產(chǎn)生整合調(diào)節(jié)而發(fā)揮治療作用的，但也同時因為這種特點，使得在研究其作用機理時比較困難。整理課件111系統(tǒng)生物學研究展望整理課件112系統(tǒng)生物學研究中的問題 1.數(shù)據(jù)的質(zhì)量及標準