【學(xué)習(xí)】第二章藥物設(shè)計(jì)的基本原理和方法

1、p1617 MARCH 2000 VOL 287 SCIENCE, 1960治療藥物的作用靶點(diǎn)治療藥物的作用靶點(diǎn)DNA 2%核受體 2 %離子通道 5 %未知 7 %激素和細(xì)胞因子 1 1 %酶 28%受體 4 5%治療藥物的作用靶點(diǎn)總數(shù)治療藥物的作用靶點(diǎn)總數(shù)483483p16p16OCH3HOOHHCH3HH3COOOCH3HOHHCH3HH3COOOCH3OCH3HOHHCH3HH3COOOCOCH2CH2COOH青青蒿蒿素素 蒿蒿甲甲醚醚 青青蒿蒿琥琥酯酯HOHCH3OHHOOOH3CH3CH3COHCH3OHHOOOH3CH3C美美伐伐他他汀汀1367洛洛伐伐他他汀汀NOHSCOOH卡

2、卡托托普普利利CH3NHNCH2SCH2CH2NHCH3CNCNNHCH3西西咪咪替替丁丁NHNCH2CH2NH2組組胺胺HOHOHNOHCH3CH3OOHNHCH3CH3異異丙丙腎腎上上腺腺素素 普普萘萘洛洛爾爾結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)改改造造H2NN=NNH2SO2NH2SO2NH2H2NSO2NHH2NNOCH3百百浪浪多多息息 體體外外無無抗抗菌菌活活性性體體內(nèi)內(nèi)抑抑制制葡葡萄萄球球菌菌活活性性代代謝謝產(chǎn)產(chǎn)物物- - - -磺磺胺胺先先導(dǎo)導(dǎo)化化合合物物磺磺胺胺甲甲惡惡唑唑磺磺胺胺類類抗抗菌菌藥藥NCONHNH2NCONHNH CHCH3CH3異異煙煙肼肼（抗抗結(jié)結(jié)核核藥藥）單單胺胺氧氧化化酶酶抑抑制制

3、劑劑類類抗抗抑抑郁郁藥藥可可抑抑制制單單胺胺氧氧化化酶酶異異丙丙煙煙肼肼（抗抗抑抑郁郁藥藥）CHOHOOHOHCH2OHNNNHOOHOHO.HClNNNH2OHOHOHO.HClOD D- -阿阿拉拉伯伯糖糖 安安西西他他濱濱 阿阿糖糖胞胞苷苷NH3.H2OMeOHp25第二節(jié)第二節(jié) 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（Lead Optimization）一、一、烷基鏈或環(huán)的結(jié)構(gòu)改造烷基鏈或環(huán)的結(jié)構(gòu)改造 二、生物電子等排原理二、生物電子等排原理三、前藥原理三、前藥原理四、軟藥四、軟藥五、硬藥五、硬藥六、孿藥六、孿藥七、七、定量構(gòu)效關(guān)系研究定量構(gòu)效關(guān)系研究嗎嗎啡啡ONCH3HOHOHEABCD破

4、破D環(huán)環(huán)嗎嗎啡啡喃喃類類NCH3HHO左左啡啡諾諾破破C,D環(huán)環(huán)破破C環(huán)環(huán) 噴噴他他佐佐辛辛NHOCH3CH3CH3CH3NCH3H結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)修修飾飾苯苯并并嗎嗎喃喃類類NCH3結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)修修飾飾破破B,C,D環(huán)環(huán)破破B環(huán)環(huán)NCH3結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)修修飾飾4-苯苯基基哌哌啶啶類類NCH3OOCH3哌哌替替啶啶OONO胡胡椒椒堿堿NHROX桂桂皮皮酰酰胺胺衍衍生生物物羥羥基基：O OH HNHCOR,NHSO2R,CH2OH,NHCONH2,NHCN,CH(CN)2鹵鹵素素：F,Cl,Br,ICF3,CN,N(CN)2,C(CN)3醚醚鍵鍵：-O-,-S-N CN,CCNCN羰羰基基：C OCCNCNS O

5、SOOS NOOCONCH N，羧羧基基：COOHSHNOO，RSO3HPO(OH)NH2PO(OH)OEtNNHNNONOHOOOHNONHOO，硫硫脲脲基基：HN CSNH2HN CCHNO2NH2HN CNCNNH2，鄰鄰酚酚羥羥基基：O OH HO OH HN NH HN NO OO OO OH HN NO OO OH HR RN NO OO OH H，吡吡啶啶環(huán)環(huán)：NN+HNO2N+F3，NH2SO2NHCONHC4H9CH3SO2NHCONHC4H9ClSO2NHCONHC3H7氨氨磺磺丁丁脲脲 甲甲苯苯磺磺丁丁脲脲 氯氯磺磺丙丙脲脲降降血血糖糖 降降糖糖活活性性增增強(qiáng)強(qiáng) 1 1/

6、 /2 2延延長(zhǎng)長(zhǎng)，毒毒性性下下降降HNNHOHOHNNHOFO尿尿嘧嘧啶啶 氟氟尿尿嘧嘧啶啶NNHNSOCH3H3CONHNSOCH3H3CO硫硫馬馬唑唑 伊伊索索馬馬唑唑NXOR2COOHOCH3ClR1R2X頭頭孢孢西西丁丁氯氯碳碳頭頭孢孢拉拉氧氧頭頭孢孢SOCH2NHR1OSONH2OCOOHNNNNSCH3NH2HOHNNNHNNHNNCH3N組組胺胺NH2NH2NH2NH2吡吡唑唑三三氮氮唑唑吡吡啶啶NCOCH3ONCH3CH3NNORN N- -甲甲基基四四氫氫吡吡啶啶甲甲酸酸甲甲酯酯1 1, ,2 2, ,4 4- -噁噁二二唑唑- -5 5- -( (N N- -甲甲基基四四

7、氫氫吡吡啶啶) )衍衍生生物物CH3H3CCH3OHNOHCOOHCH3H3CCH3布布洛洛芬芬 異異丁丁普普生生又如又如: 氯沙坦氯沙坦- 替米沙坦替米沙坦 p246NCH3OCH3NCH3OOCH3O哌哌替替啶啶 阿阿法法羅羅定定酯酯基基反反轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)H2NCOOHOHH2NOHHNCOOHO5 5- -氨氨基基水水楊楊酸酸 5 5- -氨氨基基水水楊楊酰酰甘甘氨氨酸酸OHOCOOHCH3HOHOCOOHCH3HOPGE2縮縮酮酮前前藥藥OO159SNCH2CH2CH2C CF3NN CH2CH2OHSNCH2CH2CH2C CF3NN CH2CH2OCOC9H19氟氟奮奮乃乃靜靜氟氟奮奮乃乃靜

8、靜葵葵酸酸酯酯NCOOHHNCH3COOHPhONCOOHHNCH3COOCH2CH3PhO雷雷米米普普利利拉拉雷雷米米普普利利HONHCOCH3ONHCOCH3COH2CNC2H5C2H5HCl鹽鹽酸酸丙丙帕帕他他莫莫撲撲熱熱息息痛痛OCOCH3COOHOCOCH3COO CHCH2OCO(CH2)nCH3CH2OCO(CH2)nCH3Aspirin 酯酯類類前前藥藥O2NCOHCNHCOCHCl2CH2OHHHO2NCOHCNHCOCHCl2CH2OCO(CH2)14CH3HH生生成成棕棕櫚櫚酸酸酯酯 氯氯霉霉素素（Chloramphenicol）無無味味氯氯霉霉素素(H3C)3NN(CH

9、3)3十十烴烴季季銨銨CH2COOHCH2COOH2HOCH2CH2N(CH3)3+氯氯琥琥珀珀膽膽堿堿N(CH3)3OO(H3C)3NOO2Br2Cl肌肌松松時(shí)時(shí)間間太太長(zhǎng)長(zhǎng)軟軟藥藥，易易代代謝謝代代謝謝OOCH3OCH3HOH3COHOOHOCH3HOOH前前列列地地爾爾 米米索索前前列列醇醇1516阿阿司司匹匹林林撲撲熱熱息息痛痛拼拼合合酯酯化化物物口口服服對(duì)對(duì)胃胃無無刺刺激激體體內(nèi)內(nèi)酯酯酶酶水水解解阿阿司司匹匹林林撲撲熱熱息息痛痛共共同同發(fā)發(fā)揮揮作作用用相相對(duì)對(duì)于于各各自自的的給給藥藥劑劑量量都都減減少少兩兩者者的的毒毒副副作作用用均均降降低低（貝貝諾諾酯酯）OOCH3OHNCH3OO貝貝諾諾酯酯1271357NSHHONHOCH3CH3NH2NSHOH3CH3COOOOOO舒舒他他西西林林氨氨芐芐西西林林舒舒巴巴坦坦通通