酒精性肝病診斷與治療進(jìn)展

1、 曹國武 概述 酒精性肝病是長期大量飲酒所導(dǎo)致的肝臟疾病。初期通常表現(xiàn)為脂肪肝，進(jìn)而可發(fā)展成酒精性肝炎、肝纖維化、肝硬化，嚴(yán)重酗酒時刻誘發(fā)廣泛肝細(xì)胞壞死甚或肝功能衰竭；該病是我國常見的肝臟疾病之一，嚴(yán)重危害人民健康。 中國啤酒產(chǎn)銷量連續(xù)五年居世界首位, 中國的烈性酒消費占世界烈酒總消費量的23，一舉躍居世界最大的烈酒消費市場 到2010年，中國居亞洲葡萄酒生產(chǎn)和消費量之冠。我國酒制品現(xiàn)狀酒精性肝病流行病學(xué)調(diào)查 我國尚缺乏酒精性肝病的全國性大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查資料，但地區(qū)性流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國飲酒人群數(shù)量和酒精性肝病的患病率有上升趨勢。 華北地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查顯示，從上世紀(jì)80年代初到90年代初，

2、嗜酒者在一般人群中的比例從O21升至143；本世紀(jì)初，南方及中西部省份流行病學(xué)調(diào)查顯示，飲酒人群增至309一434; 2000年西安共調(diào)查各種職業(yè)人群3613人，不同職業(yè)人群飲酒率為31.1%，其中男性占90.1%，占男性群體52.2%，共檢出各型ALD82人，占飲酒數(shù)的6.5%，其中酒精性脂肪肝78人，占6.1%。人群飲酒率顯著高于東部。酒精性肝病危險因素 影響酒精性肝損傷進(jìn)展或加重的因素較多，目前國內(nèi)外研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的危險因素：飲酒量、飲酒年限、酒精飲料品種、飲酒方式、性別、種族、肥胖、肝炎病毒感染、遺傳因素、營養(yǎng)狀況； 根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查資料，酒精所造成的肝損傷有閾值效應(yīng)，即達(dá)到一定飲酒量或

3、飲酒年限，肝損害風(fēng)險就會大大增加。然而，由于個體差異較大，也有研究顯示飲酒與肝損害的劑量效應(yīng)關(guān)系并不十分明確； 酒精飲料多，但不同的酒精飲料對肝臟的損害是有差異； 飲酒方式也是很重要的方面，空腹飲酒較伴有進(jìn)餐的飲酒方式造成的肝損傷更大；酒精性肝病危險因素 女性對酒精介導(dǎo)的肝毒性更敏感，與男性相比，更小劑量和更短的飲酒期限就可能出現(xiàn)更重的酒精性肝病。飲用同等量的酒精飲料，男女血液中酒精水平明顯有差異。 種族、遺傳以及個體差異也是酒精性肝病的重要危險因素。漢族人群中酒精性肝病易感基因乙醇脫氫酶(ADH)2、ADm和乙醛脫氫酶(ALDH)2的等位基因頻率以及基因型分布不同于西方國家，可能是中國嗜酒人

4、群和酒精性肝病的發(fā)病率低于西方國家的原因之一。并不是所有的飲酒者都會出現(xiàn)酒精性肝病，這只是發(fā)生在一小部分人群中，表明同一地區(qū)群體之間還存在著個體差異。 酒精性肝病病死率的上升與營養(yǎng)不良的程度相關(guān)。維生素A缺乏或維生素E水平的下降，也可能加重肝臟損害。富含多不飽和脂肪酸的飲食可促進(jìn)酒精性肝病的進(jìn)展，而飽和脂肪酸可對酒精性肝病起保護(hù)作用。肥胖或超重可增加酒精性肝病進(jìn)展的風(fēng)險。 肝炎病毒感染與酒精對肝臟損害起協(xié)同作用，在肝炎病毒感染基礎(chǔ)上飲酒，或在酒精性肝病基礎(chǔ)上并發(fā)HBV或HCV感染，都可加速肝臟疾病的發(fā)生和發(fā)展。脂肪肝、酒精性肝炎、肝硬化和肝癌酒精性肝病發(fā)病機(jī)制 乙醇及其代謝產(chǎn)物對肝臟損傷 氧化

5、應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化 免疫及炎癥機(jī)制 二次打擊學(xué)說 代謝途徑10%酒精通過呼吸道、汗液排出；90%左右的酒精是通過肝臟代謝的； 乙醇及其代謝產(chǎn)物對肝臟損傷氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化CYP2E1（細(xì)胞色素酶P450體系）是氧化應(yīng)激的主要效應(yīng)因素，CYP2E1在中央靜脈周圍高效表達(dá)，加上此區(qū)組織氧供不足，是酒精性肝病好發(fā)部位。CYP2E1抑制劑：馬洛替酯可預(yù)防ALD的發(fā)生。過氧化產(chǎn)物：羥自由基（OH+）、超氧陰離子（O2-）、過氧化氫（H2O2）、羥乙基自由基等免疫及炎癥機(jī)制 一：細(xì)胞因子與炎癥介質(zhì) 二：庫普弗細(xì)胞和內(nèi)毒素的作用 三：抗原加合物誘導(dǎo)的免疫反應(yīng) 細(xì)胞因子與炎癥介質(zhì) TNF、IL、TGF-、TX

6、A1/TXA2及其受體系統(tǒng)TNF:內(nèi)毒素所致肝損害關(guān)鍵介質(zhì)。不僅介導(dǎo)內(nèi)毒素多種生物學(xué)效應(yīng)，且能誘生其他促炎性細(xì)胞因子協(xié)同作用。近年發(fā)現(xiàn)核因子（NF-B）具有拮抗TNF的作用。IL（白介素）:IL1IL6：肝損傷急性期細(xì)胞因子IL8：中性粒細(xì)胞趨化因子，具有刺激中性粒細(xì)胞趨化和溶酶體釋放作用TGF-：誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)生產(chǎn)，抑制其降解，導(dǎo)致肝纖維化形成血栓素及其受體系統(tǒng)：調(diào)節(jié)肝竇微循環(huán)及增加細(xì)胞因子生產(chǎn) 庫普弗細(xì)胞和內(nèi)毒素的作用：ALD炎癥和纖維化細(xì)胞因子主要來源肝細(xì)胞損傷后，發(fā)生凋亡和壞死，激活肝內(nèi)庫普弗細(xì)胞和血循環(huán)中單核細(xì)胞內(nèi)毒素也是一重要激活介質(zhì) 內(nèi)毒素與庫普弗細(xì)胞特異受體CD14及TOLL樣

7、受體結(jié)合激活該細(xì)胞，進(jìn)而活化NF-B及其他轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)一步釋放大量自由基、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)肝細(xì)胞肝細(xì)胞星狀細(xì)胞肝竇內(nèi)皮枯否細(xì)胞正常血流阻力的血竇腔肝細(xì)胞淋巴細(xì)胞浸潤細(xì)胞外基質(zhì)蛋白凋亡肝細(xì)胞活化枯否細(xì)胞血流阻力增加的血竇腔 抗原加合物誘導(dǎo)的免疫反應(yīng) -乙醛加合物 二次打擊學(xué)說一次打擊：氧化激增加活性氧等自由基和脂肪酸氧化障礙，導(dǎo)致脂肪肝形成二次打擊：脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致脂肪肝進(jìn)一步發(fā)展酒精性肝病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 1.有長期飲酒史，一般超過5年，折合乙醇量男性40gd，女性20 gd，或2周內(nèi)有大量飲酒史，折合乙醇量80gd。但應(yīng)注意性別、遺傳易感性等因素的影響。 乙醇量(g)=飲酒量(1111)乙醇含量

8、()O8。 2臨床癥狀為非特異性，可無癥狀，或有右上腹脹痛、食欲不振、乏力、體重減輕、黃疸等；隨著病情加重，可有神經(jīng)精神癥狀和蜘蛛痣、肝掌等表現(xiàn)。 3血清AST(-2)、ALT()、1-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(a叩)(o)、TBil()、Pr()、平均紅細(xì)胞容積(MCV)(-2)和缺糖轉(zhuǎn)鐵蛋白(cDT)(2)等指標(biāo)升高【22-25】。其中ASTALT2、GGT升高、McV升高為酒精性肝病的特點，而CDT測定雖然較特異但臨床未常規(guī)開展。禁酒后這些指標(biāo)可明顯下降，通常4周內(nèi)基本恢復(fù)正常(但GT恢復(fù)較慢)【26-27】(-2)，有助于診斷。 4肝臟超聲檢查或cT檢查有典型表現(xiàn) 5排除嗜肝病毒現(xiàn)癥感染以及藥物、

9、中毒性肝損傷和自身免疫性肝病等。 符合第13項和第5項或第l、2、4項和第5項可診斷酒精性肝??；僅符合第l、2項和第5項可疑診酒精性肝病。符合第1項，同時有病毒性肝炎現(xiàn)癥感染證據(jù)者，可診斷為酒精性肝病伴病毒性肝炎。 符合酒精性肝病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)者，其臨床分型診斷如下： 輕癥酒精性肝?。焊闻K生物化學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)和組織病理學(xué)檢查基本正?；蜉p微異常。酒精性脂肪肝：影像學(xué)診斷符合脂肪肝標(biāo)準(zhǔn)，血清ALT、AsT或GGT可輕微異常。 酒精性肝炎：是短期內(nèi)肝細(xì)胞大量壞死引起的一組臨床病理綜合征，可發(fā)生于有或無肝硬化的基礎(chǔ)上，主要表現(xiàn)為血清ALT、AsT升高和11Bil明顯增高，可伴有發(fā)熱、外周血中性粒細(xì)胞升高

10、。重癥酒精性肝炎是指酒精性肝炎患者出現(xiàn)肝衰竭的表現(xiàn)，如凝血機(jī)制障礙、黃疸、肝性腦病、急性腎衰竭、上消化道出血等，常伴有內(nèi)毒素血癥。 酒精性肝硬化：有肝硬化的臨床表現(xiàn)和血生物化學(xué)指標(biāo)的改變。影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)檢查用于反映肝臟脂肪浸潤的分布類型，粗略判斷彌漫性脂肪肝的程度，以及是否存在肝硬化，但其不能區(qū)分單純性脂肪肝與脂肪性肝炎，且難以檢出33的肝細(xì)胞脂肪變。應(yīng)注意彌漫性肝臟回聲增強(qiáng)以及cT密度值降低也可見于其他慢性肝病。1超聲檢查診斷：具備以下3項腹部超聲表現(xiàn)中的2項者為彌漫性脂肪肝：(1)肝臟近場回聲彌漫性增強(qiáng)，回聲強(qiáng)于腎臟；(2)肝臟遠(yuǎn)場回聲逐漸衰減；(3)肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清。2CT檢查

11、診斷：彌漫性肝臟密度降低，肝臟脾臟的cT比值1。彌漫性肝臟密度降低，肝臟脾臟CT比值O7者為輕度；肝肜脾臟cT比值07但05者為中度；肝臟脾臟C11比值O5者為重度。中度脂肪肝重度脂肪肝:肝脾CT值分別為17/62HU 酒精性肝硬化超聲：小結(jié)節(jié)性肝硬化，肝表面呈波紋狀，肝內(nèi) 回聲密度增強(qiáng)。肝內(nèi)血管減少或顯示不清門脈高壓征像：門脈13MM，胃左靜脈4MMCT:肝葉比例失調(diào)，左葉及尾葉增大。肝葉表面凹凸不平，邊緣鈍，肝裂增寬，肝實質(zhì)未見再生結(jié)節(jié)。門脈高壓、脾大、腹水，靜脈曲張等。動態(tài)掃描及強(qiáng)化時間延遲時間增加。肝硬化失代償期期患者彌漫性肝硬化伴腹水肝硬化、HCC伴脾大組織病理學(xué)診斷 酒精性肝病病理

12、學(xué)改變主要為大泡性或大泡性為主伴小泡性的混合性肝細(xì)胞脂肪變性。依據(jù)病變組織是否伴有炎癥反應(yīng)和纖維化，可分為： 單純性脂肪肝、 酒精性肝炎肝纖維化 肝硬化。單純性脂肪肝 依據(jù)肝細(xì)胞脂肪變性占據(jù)所獲取肝組織標(biāo)本量的范圍，分為4度（F0-4）：F05%肝細(xì)胞脂肪變；F1 5%-33%肝細(xì)胞脂肪變; F2 33%-66%肝細(xì)胞脂肪變；F3 66%-75%肝細(xì)胞脂肪變；F4 75%以上肝細(xì)胞脂肪變。酒精性肝炎 酒精性肝炎時肝脂肪變程度與單純性脂肪肝一致分為4度（F0-4），依據(jù)炎癥程度分為4級（G0-4）：G0無炎癥；G1腺泡3帶呈現(xiàn)少數(shù)氣球樣肝細(xì)胞，腺泡內(nèi)散在個別點灶狀壞死和中央靜脈周圍炎；G2腺泡3

13、帶明顯氣球樣肝細(xì)胞，腺泡內(nèi)點狀壞死明顯，出現(xiàn)Mallory小體，門管區(qū)輕度至中度炎癥；G3腺泡3帶廣泛的氣球樣肝細(xì)胞，腺泡內(nèi)點灶狀壞死明顯，出現(xiàn)Mallory小體和凋亡小體，門管區(qū)中度炎癥和（或）門管區(qū)周圍炎癥；G4融合性壞死和（或）橋接會死；肝纖維化 依據(jù)纖維化的范圍和形態(tài)，將肝纖維化分為4期(So4)：S0：無纖維化；s1：腺泡3帶局灶性或廣泛的竇周細(xì)胞周纖維化和中央靜脈周圍纖維化；s2：纖維化擴(kuò)展到門管區(qū)，中央靜脈周圍硬化性玻璃樣壞死，局灶性或廣泛的門管區(qū)星芒狀纖維化；S3：腺泡內(nèi)廣泛纖維化，局灶性或廣泛的橋接纖維化；s4：肝硬化。肝硬化 肝小葉結(jié)構(gòu)完全毀損，代之以假小葉形成和廣泛纖維化

14、，為小結(jié)節(jié)性肝硬化。根據(jù)纖維問隔有否界面性肝炎，分為活動性和靜止性。鑒別診斷 非酒精性脂肪肝（NAFLD）.近年更強(qiáng)調(diào)AST/ALT比值，AST/ALT2應(yīng)考慮ALD 病毒性肝炎 藥物性肝炎 中毒性肝損傷 自身免疫性肝炎 代謝性肝病嚴(yán)重程度評價指標(biāo)綜合臨床實驗室指標(biāo)（composite clinical laboratory index,CCLI）;Maddrey判別函數(shù)（discrimination function,DF）:4.6x(凝血酶原時間-對照值)+血清總膽紅素（mg/dL）,當(dāng)DF32，提示預(yù)后不良，2月內(nèi)死亡率高達(dá)50%。Child-Pugh分級終末期肝病模型Glasgow酒精

15、性肝炎評分（Glasgow alcoholic hepatitis score）預(yù)后 處于晚期、不可逆階段的患者即使戒酒也不能改善預(yù)后。 急性酒精性肝炎患者通常在住院的最初幾周惡化?？赡苄枰?-6個月才能緩解，并且2050死亡。 那些凝血酶原時間明顯延長，對于肌肉注射維生素K無反應(yīng)，血清膽紅素超過20毫克者預(yù)后極差。酒精性肝炎即使戒酒緩解也很慢。 影響生存的因素包括年齡、飲酒量、AST:ALT比值和組織學(xué)及臨床疾病的嚴(yán)重程度酒精性肝病治療進(jìn)展 戒酒 營養(yǎng)支持 藥物治療 抗肝纖維化治療 并發(fā)癥治療 肝移植戒酒 戒酒是治療酒精性肝病的最重要的措施，戒酒過程中應(yīng)注意防治戒斷綜合征。（包括酒精依賴者，

16、神經(jīng)精神癥狀的出現(xiàn)與戒酒有關(guān)，多呈現(xiàn)急性發(fā)作過程，常有四肢抖動及出汗等癥狀；嚴(yán)重者有戒酒性抽搐或癲癇樣痙攣發(fā)作。營養(yǎng)支持在戒酒基礎(chǔ)上提供優(yōu)質(zhì)蛋白、高熱量、低脂飲食，并注意補(bǔ)充維生素及葉酸等，必要時補(bǔ)充以支鏈氨基酸為主的復(fù)方氨基酸制劑。蛋白質(zhì)1-1.5g/kg體重/天總熱量=1.2-1.4X休息狀態(tài)下能量消耗（30Kcal/kg體重）藥物治療1 對抗和改善乙醇代謝藥物：美他多辛（維生素B6衍生物）2 抗氧化劑：GSH前體藥前體藥（GSH prodrugs): 還原性GSH、S-腺苷甲硫氨酸、甜菜堿、N-乙酰半胱氨酸（NAC)、硫普羅寧維生素和微量元素維生素和微量元素:vitB、vitC、vitE

17、 硒、鋅錳（SOD）輔酶Q抗氧化或脂質(zhì)過氧化抗氧化或脂質(zhì)過氧化：熊去氧膽酸（UDCA）、磷脂酰膽堿、水飛薊素、?；撬帷-肉堿、美他多辛、別嘌醇、鈣通道阻滯劑、己酮可可堿3 丙硫氧嘧啶:實驗研究可以減輕ALD大鼠肝腺泡3區(qū)缺氧狀態(tài)4 金屬硫因蛋白：一種含較多半胱氨酸殘基的蛋白質(zhì)，參與體內(nèi)微量元素調(diào)節(jié)，有 清除氧自由基作用。5 抗內(nèi)毒素藥物： 抑制腸道細(xì)菌生長-乳果糖、雙歧桿菌等 己酮可可堿-非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，能增加細(xì)胞內(nèi)cAMP,有效改善血流動力學(xué)，清除氧自由基，抗纖維化，同時可抑制TNF-基因轉(zhuǎn)錄，降低其下游效應(yīng)因子水平。 抗TNF-抗體 依那西普-一種TNF-受體，可中和TNF-6 甘草酸制劑：具有抗炎、抗過敏、保護(hù)肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性、免疫調(diào)節(jié)、促吞噬細(xì)胞活性及抗纖維化作用。還可阻斷NF-B激活引起的各種細(xì)胞因子的生產(chǎn)，從而減輕肝損傷。7 胰島素/胰高血糖素：可促進(jìn)肝細(xì)胞再生8 抗肝纖維化藥物：扶正化瘀膠囊、水飛薊賓膠囊等9 中藥：葛根、枳子減輕酒精中毒臨床表現(xiàn)，降低乙醇濃度。葛根素能增強(qiáng)ADH活性。柴胡、黃芩、郁金、五味子、丹參、桃仁、當(dāng)歸、赤芍、漢防己甲素可保肝降酶，改善肝臟微循環(huán)及抗纖維化，有助于治療酒精性肝纖維化。 山楂、木瓜、麥飯石、可促進(jìn)脂質(zhì)代謝二預(yù)防肝脂肪變，麥飯石還可促進(jìn)乙醇代謝減少酒精性肝損害。 抗肝纖維化治療