B細胞惡性腫瘤新的治療靶點和治療策略

1、B細胞惡性腫瘤新的治療靶點和治療策略主要進展：慢性淋巴細胞白血病患者基因組分析發(fā)現(xiàn)如Notchl和SF3B1等基因突變影響預(yù)后；在以利妥昔單抗為基石的一線化學(xué)免疫治療之后接著進行利妥昔單 抗維持治療可顯著提高應(yīng)答質(zhì)量并延長濾泡性淋巴瘤患者無進展生 存期；對于晚期、高風(fēng)險霍奇金淋巴瘤，降低治療強度不能提高治療效果， 需進一步研究分析確定最佳治療強度；彌漫性大B細胞淋巴瘤患者，特別是非生發(fā)中心B細胞樣亞型，可從 一線化學(xué)免疫治療中加用硼替佐米獲益。2011年我們對B細胞惡性腫瘤的認識進展：對慢性淋巴細胞白血病 的基因組學(xué)基礎(chǔ)有了深入的了解； 對于早期霍奇金淋巴瘤患者降低治 療強度可使毒副作用更少；

2、 一線的利妥昔單抗維持療法可改善濾泡性 淋巴瘤預(yù)后；加用硼替佐米可使某些選定的彌漫性大細胞淋巴瘤患者 獲益。慢性淋巴細胞白血?。–LL）是一種B細胞基因變異而對凋亡耐受引 發(fā)的B細胞克隆失常疾病。CLL細胞的存活與周圍的細胞（巨噬細胞 和樹突狀細胞），生化線索（趨化因子）和 CLL細胞表達的特異性受 體的相互作用密切相關(guān)。2011年已發(fā)表的三篇重要文獻為CLL的發(fā) 病機制提供了新的見解。Kikushige等報告CLL產(chǎn)生克隆B細胞的能 力在造血干細胞（HSC階段就已獲得，提示多能、自我更新造血干 細胞參與CLL的發(fā)病。這些發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致針對這些CLL細胞前體的新 療法的產(chǎn)生。Puente等首次報

3、導(dǎo)了 CLL的全基因組測序數(shù)據(jù)。分析了 4個病例， 發(fā)現(xiàn)了 46個體細胞突變。并進一步在 363名CLL患者中確認有四個 基因頻發(fā)突變：N0TCH1XP01 MyD88和 KLHL6基因。MyD88和 KLHL6 基因突變主要發(fā)現(xiàn)于在IGHV可變區(qū)域的有大量體細胞超突變的患 者，而大部分Notch1和XPO1基因突變發(fā)生在那些沒有IGHV突變的 患者。這些結(jié)果表明 Notch1、MyD88和XPO1基因突變可能參與在 CLL的臨床演變。在一項含91例CLL患者的類似研究中，王等人同時對所有88個外顯 子和基因組進行大規(guī)模的測序。他們發(fā)現(xiàn) 9個基因是顯著頻繁突變， 包括四個已有確定百分比的基因（

4、在患者中，TP53基因有15%, ATM基因有9%, MyD88基因有10%, NOTCH基因有4%）和5個尚未確 定百分比的基因（ SF3B1, ZMYM,3 MAPK,1 FBXW,7DDX3X）。 SF3B1 基因,在剪接體的催化中心起作用,是第二個最常見的突變基因（在 患者中占15%）。SF3B1突變主要發(fā)生在染色體11q缺失的腫瘤，與 預(yù)后不良相關(guān)。作者還指出SF3B1突變可導(dǎo)致前體mRN剪接的改變。這三項研究都對CLL有重要的臨床意義。首先，CLL的干細胞起源為 傳統(tǒng)化學(xué)免疫療法未能治愈 CLL的事實提供了一個合理的解釋，因為 此類治療可能無法有效地消滅可再生 CLL細胞的造血干細

5、胞池。其 次，我們對CLL的遺傳基礎(chǔ)的了解有所進步，這些進展將有助于發(fā)現(xiàn) 對這種疾病更有針對性的治療方法。過去10年里，某些類型的B細胞淋巴瘤總體生存期已有了顯著改善。 這種改善主要是獲利于使用利妥昔單抗（一種針對 CD20的單克隆抗 體）。幾個隨機試驗表明，對于濾泡性淋巴瘤不同的化療方案加用利 妥昔單抗可以延長患者生存期； 因此，以利妥昔單抗為基石的化學(xué)免 疫療法是目前標準的一線治療方案。 病情惡化通常發(fā)生在初始治療后 3-5 年，曾有研究表明利妥昔單抗維持治療可使疾病復(fù)發(fā)患者臨床受 益。PRIMA研究評估了利妥昔單抗維持療法對濾泡性淋巴瘤經(jīng)一線治 療后的療效。這項研究，共納入 1019例患

6、者，都為對不同化學(xué)免疫 療法（利妥昔單抗加環(huán)磷酰胺，長春新堿，阿霉素和強的松 R-CHO 方案 ；利妥昔單抗加環(huán)磷酰胺，長春新堿和強的松或利妥昔單抗加 氟達拉濱，環(huán)磷酰胺和米托蒽醌）有應(yīng)答者，被隨機分配到兩個組， 一組接受利妥昔單抗維持治療 2年（375 mg/m，每8個星期一次）， 另一組無進一步治療（觀察組）。維持治療的耐受性良好。感染事件 維持治療組較觀察組更常見， 但多為輕度或中度， 只有少數(shù)患者因藥 物毒副作用退出。 免疫球蛋白水平并未顯著下降， 反復(fù)輸注利妥昔單 抗并未影響患者生活質(zhì)量。 維持治療提高應(yīng)答質(zhì)量， 延長無進展生存 期和無事件生存期。利妥昔單抗維持治療對總體生存期未顯示

7、效果， 可能的解釋是隨訪時間過短和受補救治療的影響。 盡管如此， 濾泡性 淋巴瘤一線化學(xué)免疫療法后仍應(yīng)考慮使用利妥昔單抗維持治療， 因為 一線治療的緩解期具有預(yù)后評估價值?；羝娼鹆馨土龌颊咧杏^察到的顯著療效， 使研究人員考慮是否可降低 治療強度以減少急性和長期不良事件， 如不孕和繼發(fā)性瘤。 德國霍奇 金淋巴瘤研究組（GHSG HD10式驗表明，兩個周期 ABVD方案（阿霉 素，博萊霉素，長春新堿和達卡巴嗪）聯(lián)合其后的 20 Gy的受累野照 射，與四個周期的ABVD方案聯(lián)合30Gy受累野照射在I期或H期病人 和伴有利因素的患者療效相當(dāng)。 降低治療強度可視為治療早期、 低風(fēng) 險霍奇金淋巴瘤新的標準

8、方案。 然而，降低治療強度在晚期霍奇金淋 巴瘤（ II-IV 期或 IIB 期伴結(jié)外病變或縱隔腫塊）是否適用，尚存爭 議。Borchmann等的HD12試驗的結(jié)果有些令人失望，因為降低化療強度， 從八個周期的高劑量BEACOPP博萊霉素，依托泊苷，阿霉素，環(huán)磷 酰胺，長春新堿，甲基芐肼和強的松） 減為四個周期的高劑量 BEACOPP 加四個周期的基礎(chǔ)劑量BEACOP并沒有減少毒副作用和治療相關(guān)的 死亡率，卻可能降低療效。因此，GHSG認為八個周期的高劑量BEACOPP 方案為晚期何杰金氏淋巴瘤的標準治療方案， 并且他們在目前進行中 的試驗里進一步評估其他個體化、PET扌空制劑量減少策略。Viv

9、iani等人比較了晚期霍奇金淋巴瘤 BEACOPP口 ABVD方案。在這 項試驗中，331例患者接受高劑量BEACOP四個周期，加上四個周期 基礎(chǔ)劑量BEACOP方案，或接受六至八個周期 ABVD方案，兩個組均 接受受累野照射。BEACOP方案治療組，7年無首次進展率估算為85% 而ABVD方案治療組為73%。然而，所有初始治療后復(fù)發(fā)或未達完全 緩解的患者給予了多個周期的含異環(huán)磷酰胺化療與卡氮芥，依托泊 苷，阿糖胞苷，馬法蘭化療及自體造血干細胞移植。 完成全部治療后， 包括補救治療，最初使用BEACOP方案治療組7年總體生存率為89%, 而ABVD方案治療組為84 %。因為總體生存率差異不顯著

10、，作者得出 結(jié)論，與ABVD7案相比，BEACOP方案病情控制方面更有效，但在 長期療效上并不勝出。他們認為，雖然初始的BEACOP方案可使大部 分患者治愈， 但此臨床效益可能被一些長期的不良事件所抵消， 特別 是骨髓毒性，感染和繼發(fā)腫瘤。Viviani等提出BEACOP方案對于大 部分患者為一過度治療策略， 建議針對晚期或難治性霍奇金淋巴瘤使 用ABC方案。本研究已引發(fā)激烈的討論，密集 BEACOP方案在晚期 霍奇金淋巴瘤治療是否必要， 因為少有復(fù)發(fā)患者可用高劑量的補救治 療得以拯救。 然而， 這項試驗證明兩種治療方案的生存率的差異力度 并不強并且5%的7年生存率差異使得更傾向于 BEACOP方案。此外, 中位數(shù)觀察時間（ 61 個月）偏短和患者人數(shù)偏少。因此，晚期或難 治性霍奇金淋巴瘤的適宜治療強度仍有爭議。在非霍奇金淋巴瘤的分子發(fā)病機制認識上的進展已導(dǎo)致干擾淋巴瘤 發(fā)生信號途徑的新型治療藥物的出現(xiàn)。 例如，加用蛋白酶抑制劑硼替 佐米加強了作為彌漫性 B細胞淋巴瘤（DLBCL和套細胞淋巴瘤一線 治療方案R-CHO方案的療效。Ruan等證明，特別是非生發(fā)中心 B細 胞樣（GCB亞型患者（一般為預(yù)后較差），加用硼替佐米可獲益。非GCB亞型的特點是一個抑癌基因的缺失激活了 NF-k B,而硼替佐