生殖內(nèi)分泌基礎(chǔ)-莊廣倫

1、莊廣倫中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖中心2010年6月 蘭州 西北生殖醫(yī)學(xué)論壇 內(nèi)分泌的概念內(nèi)分泌的概念 下丘腦垂體卵巢軸的調(diào)控下丘腦垂體卵巢軸的調(diào)控 卵泡的生成與調(diào)控卵泡的生成與調(diào)控 從募集到主導(dǎo)卵泡生成從募集到主導(dǎo)卵泡生成 卵泡發(fā)育的刺激因子與抑制因子卵泡發(fā)育的刺激因子與抑制因子 兩細(xì)胞兩促性腺激素對(duì)卵泡發(fā)育與激素生兩細(xì)胞兩促性腺激素對(duì)卵泡發(fā)育與激素生成成 Gn峰平抑因子的意義峰平抑因子的意義 下丘腦下丘腦- -垂體垂體- -卵巢軸調(diào)節(jié)卵巢軸調(diào)節(jié)軸外（局部）調(diào)節(jié)軸外（局部）調(diào)節(jié) 旁分泌旁分泌 自分泌自分泌 內(nèi)分泌內(nèi)分泌 Paracrine旁分泌旁分泌Autocrine自分泌自分泌內(nèi)分泌（遠(yuǎn)距分泌

2、）內(nèi)分泌（遠(yuǎn)距分泌）EndocrineovaryLHFSHPituitaryE2、P (-)IInhibin (-)HypothalamusGnRHovaryLHFSHPituitaryE2、P (-)IInhibin (-)HypothalamusGnRHGCGnRH GnRHInhibin A 黃體期抑制黃體期抑制FSH Inhibin B卵泡期抑制卵泡期抑制FSHE2+P部分抑制部分抑制FSH，完全抑制，完全抑制LHE2對(duì)對(duì)FSH抑制明顯，對(duì)抑制明顯，對(duì)LH不明顯不明顯P抑制抑制LH作用較強(qiáng)作用較強(qiáng)AMH Bax WT1GDF(b) Bcl-2 IGF A (+)(-)軸內(nèi)外調(diào)節(jié)軸內(nèi)外調(diào)

3、節(jié) GC/TCE2E2LHLH14 dayGnRH 脈沖脈沖下丘腦下丘腦E2E2LHLH14 dayGnRH 脈沖脈沖下丘腦下丘腦GnSAF無(wú)排卵、閉經(jīng)無(wú)排卵、閉經(jīng)正常脈沖（正常脈沖（6090min）受體上調(diào)受體上調(diào)頻率加速頻率加速120天14天始基卵泡始基卵泡竇卵泡竇卵泡初始卵泡初始卵泡初級(jí)卵泡初級(jí)卵泡卵泡閉鎖卵泡閉鎖選擇選擇主導(dǎo)主導(dǎo)排卵前卵泡排卵前卵泡排卵排卵第一次募集第一次募集第二次募集第二次募集?71天120天14天始基卵泡始基卵泡竇卵泡竇卵泡初始卵泡初始卵泡初級(jí)卵泡初級(jí)卵泡卵泡閉鎖卵泡閉鎖選擇選擇主導(dǎo)主導(dǎo)排卵前卵泡排卵前卵泡排卵排卵第一次募集第一次募集第二次募集第二次募集旁調(diào)節(jié)控制旁

4、調(diào)節(jié)控制內(nèi)分泌控制內(nèi)分泌控制 抑制因子抑制因子閉經(jīng)，慢性無(wú)排卵閉經(jīng)，慢性無(wú)排卵自然排卵自然排卵Gn 超排卵超排卵 ,多卵泡發(fā)育多卵泡發(fā)育CC 誘導(dǎo)排卵誘導(dǎo)排卵,單個(gè)或少量卵泡單個(gè)或少量卵泡IGFs, KGF, EGF, PAPP-AActivin, TGF-, GDF-9BMPs, KL, MIS, VEGF bFGF, LIF IGFBP, AMH, TNF Inhibitors (High level)生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子 Capillary networkOvarian arteryOvarian veinsTheca internal cellsGranulosa cellsFollicu

5、lar fluidLHFSHA+TA+TE2E2LH receptorFSH receptor兩促性腺激素兩促性腺激素兩細(xì)胞學(xué)說(shuō)兩細(xì)胞學(xué)說(shuō)Basement membraneFSH Initiates Preovulatory Follicular GrowthFSHFollicular growth is dependent on FSH only after the stage of early antral follicle FSH 44 IU/L LH 32 IU/L E25 pg/mL FSH 0.5 IU/L LH 1 IU/L E2 10 pg/mL FSH 6 IU/L LH 5

6、 IU/L E2 50 pg/mL PRL 152 ng/mL FSH 4 IU/L LH 13 IU/L E2 80 pg/mL T 1.6ng/mL 0 15 30 60 ? ? GnRH100g min？ LH015 309060minLH015 309060minLH遲緩反應(yīng)遲緩反應(yīng)絕經(jīng)期絕經(jīng)期垂體病變垂體病變正常垂體反應(yīng)正常垂體反應(yīng) 無(wú)論病變?cè)谙虑鹉X或垂體，隨著閉經(jīng)時(shí)無(wú)論病變?cè)谙虑鹉X或垂體，隨著閉經(jīng)時(shí)間延長(zhǎng)，其反應(yīng)敏感性下降，表現(xiàn)為低或間延長(zhǎng)，其反應(yīng)敏感性下降，表現(xiàn)為低或延遲反應(yīng)，這與垂體延遲反應(yīng)，這與垂體GnRHGnRH受體的多寡、受體的多寡、GnGn的合成、儲(chǔ)備及釋放能力有關(guān)，經(jīng)

7、過(guò)治療的合成、儲(chǔ)備及釋放能力有關(guān)，經(jīng)過(guò)治療后將會(huì)有所改善。延遲反應(yīng)往往見(jiàn)于使用后將會(huì)有所改善。延遲反應(yīng)往往見(jiàn)于使用多周期多周期GnRHaGnRHa降調(diào)節(jié)、長(zhǎng)期服用口服避孕藥降調(diào)節(jié)、長(zhǎng)期服用口服避孕藥或閉經(jīng)期長(zhǎng)的患者?；蜷]經(jīng)期長(zhǎng)的患者。如何鑒別如何鑒別 下丘腦及垂體疾患？下丘腦及垂體疾患？ 患者患者30歲，去年分娩因前置胎盤(pán)大出血，胎兒死歲，去年分娩因前置胎盤(pán)大出血，胎兒死亡，術(shù)后閉經(jīng)，使用人工周期可來(lái)月經(jīng)，要求生亡，術(shù)后閉經(jīng)，使用人工周期可來(lái)月經(jīng)，要求生育，選用哪種治療有效？育，選用哪種治療有效？(CC, GnRH脈沖脈沖, HRT, FSH,HMG,HCG)并說(shuō)明理由。并說(shuō)明理由。 患者患者

8、28歲，原發(fā)不孕歲，原發(fā)不孕5年，半年前腹腔鏡手術(shù)切年，半年前腹腔鏡手術(shù)切除一側(cè)卵巢巧克力囊腫及雙側(cè)積水輸卵管，并行除一側(cè)卵巢巧克力囊腫及雙側(cè)積水輸卵管，并行廣泛內(nèi)異病灶清除，隨后應(yīng)用廣泛內(nèi)異病灶清除，隨后應(yīng)用4個(gè)月長(zhǎng)效個(gè)月長(zhǎng)效GnRHa，目前無(wú)不適癥狀，要求目前無(wú)不適癥狀，要求IVF助孕，助孕，F(xiàn)SH 1.5 IU/L, LH 0.5 IU/L, 選用哪種治療有效？選用哪種治療有效？(CC, GnRH脈脈沖沖, HRT, FSH,HMG,HCG)并說(shuō)明理由。并說(shuō)明理由。下丘腦下丘腦垂體垂體卵巢卵巢子宮子宮GnRH-pulsatileClomiphene CitrateFSH LH hCGHR

9、T病變?cè)诖贵w，病變?cè)诖贵w，不能通過(guò)垂體誘發(fā)排卵不能通過(guò)垂體誘發(fā)排卵FSH給藥前給藥前 給藥后給藥后 正正 常常 ovaryFSHLHPituitary反饋失調(diào)反饋失調(diào)ovaryLHFSHPituitary正常反饋正常反饋E2IInhibin激素血癥激素血癥Hyperandrogenism 高雄素血癥高雄素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄

10、性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄

11、性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄

12、性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄

13、性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄

14、性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄

15、性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥高雄性激素血癥Hyperandrogenism高高Follicle development in PCOS Stock of primordial follicles(35um)卵泡池卵泡池Pool depletion卵泡池衰減卵泡池衰減Pool exhaustion卵泡池耗竭卵泡池耗竭Atresia/apoptosis閉鎖閉鎖/ /凋亡凋亡？Primary follicles(50um)Secondary follicles(180um)Antral follicles(2-5

16、mm)GDFIGF+FSHLHFSHBCL2E2E2IhibinBFSHp4IhibinA FSH THRESHOLDLuteo-follicular transition黃體期卵泡期過(guò)渡黃體期卵泡期過(guò)渡Luteal phaseFollicular phase + LH responsive mature-LH responsive atresiaFSHLHP4FSH E2FSH 高齡的婦女前一個(gè)黃體期和早卵泡期高齡的婦女前一個(gè)黃體期和早卵泡期FSH的升高。超的升高。超聲和激素檢查發(fā)現(xiàn)，高齡婦女的卵泡在前一個(gè)黃體期聲和激素檢查發(fā)現(xiàn)，高齡婦女的卵泡在前一個(gè)黃體期提前生長(zhǎng)和被選擇成為優(yōu)勢(shì)卵泡。提前

17、生長(zhǎng)和被選擇成為優(yōu)勢(shì)卵泡。 van Zonneveld P et al, Hum Reprod. 2003黃體期過(guò)渡階段撤退孕激素，黃體期過(guò)渡階段撤退孕激素，導(dǎo)致導(dǎo)致GnRH分泌頻率的增加，分泌頻率的增加，促使促使FSH升高，提前卵泡募集。升高，提前卵泡募集。 McCartney et al. 2002GnRH卵泡募集與選擇卵泡募集與選擇FSHFSHProgynovaOCPGnRH-ant高齡有排卵婦女，卵泡期短是因?yàn)閮?yōu)勢(shì)卵泡的選擇提早。高齡有排卵婦女，卵泡期短是因?yàn)閮?yōu)勢(shì)卵泡的選擇提早。 Klein NA et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002卵泡募集與選擇卵

18、泡募集與選擇OPUD1014mmE2E2早發(fā)早發(fā)LHLH峰峰GnSAFGnRH 脈沖脈沖下丘腦下丘腦PREMATURE LH SURGEE2E2LHLHGonadotrophin Surgeattenuating factorGnRHHypothalamusLH峰及早發(fā)LH峰產(chǎn)生機(jī)制LH分泌調(diào)控： 脈沖式分泌，受GnRH、E、P和Inhibin的綜合調(diào)控FSH LHLHFSHInhibinEstradiol 自然月經(jīng)中期自然月經(jīng)中期LH峰產(chǎn)生機(jī)制：峰產(chǎn)生機(jī)制： 優(yōu)勢(shì)卵泡優(yōu)勢(shì)卵泡E2高峰的正反饋效應(yīng)高峰的正反饋效應(yīng) GnSAF（Gonadotropin Surge-attenuating Fac

19、tor）下降）下降 GnSAF是卵巢顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的非類(lèi)固醇因子，分是卵巢顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的非類(lèi)固醇因子，分子結(jié)構(gòu)尚不清楚，其分泌受子結(jié)構(gòu)尚不清楚，其分泌受FSH調(diào)控調(diào)控 GnSAF生理作用：降低垂體對(duì)生理作用：降低垂體對(duì)GnRH的反應(yīng)性，的反應(yīng)性，進(jìn)而調(diào)節(jié)進(jìn)而調(diào)節(jié)LH分泌、控制分泌、控制LH峰時(shí)間及預(yù)防卵泡過(guò)峰時(shí)間及預(yù)防卵泡過(guò)早黃素化早黃素化單純Gn促排卵周期早發(fā)早發(fā)LH峰的發(fā)生率可高達(dá)峰的發(fā)生率可高達(dá)50%.原因：多個(gè)卵泡發(fā)育，隨著卵泡的增大原因：多個(gè)卵泡發(fā)育，隨著卵泡的增大GnSAF 的分泌及生物活性減弱及的分泌及生物活性減弱及E2分分泌增加而誘發(fā)。泌增加而誘發(fā)。 GnSAF活性與卵泡大小密切

20、相關(guān)，主要在小卵泡活性與卵泡大小密切相關(guān)，主要在小卵泡中產(chǎn)生中產(chǎn)生 自然周期自然周期6-8mm卵泡、刺激周期卵泡、刺激周期11mm卵泡中卵泡中生物活性最高生物活性最高 在優(yōu)勢(shì)卵泡形成后小卵泡減少，在優(yōu)勢(shì)卵泡形成后小卵泡減少，GnSAF下降對(duì)垂下降對(duì)垂體的抑制減弱，優(yōu)勢(shì)卵泡中體的抑制減弱，優(yōu)勢(shì)卵泡中E2峰正反饋誘導(dǎo)垂體峰正反饋誘導(dǎo)垂體LH峰出現(xiàn)峰出現(xiàn) GnSAF周期性變化周期性變化GnSAF調(diào)節(jié)LH分泌假說(shuō) 患者患者 28歲農(nóng)村婦女，結(jié)婚歲農(nóng)村婦女，結(jié)婚3年，月經(jīng)周期規(guī)年，月經(jīng)周期規(guī)則，四年前曾生育一女?huà)耄F(xiàn)欲再生則，四年前曾生育一女?huà)?，現(xiàn)欲再生育，育，F(xiàn)SH 3.3iu/L,LH 3.0iu/L,PRL二次二次檢查結(jié)果分別為檢查結(jié)果分別為180ng/ml及及204ng/ml,經(jīng)前經(jīng)前7天黃體酮天黃體酮16ng/ml 請(qǐng)問(wèn)診斷及處理意見(jiàn)？請(qǐng)問(wèn)診斷及處理意見(jiàn)？循環(huán)中三種形式催乳素及其分子量循環(huán)中三種形式催乳素及其分子量Circulating