ICU侵襲性真菌感染診治

1、南南京軍區(qū)南京總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科京軍區(qū)南京總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科20152015年年1010月月內(nèi) 容一、ICU-IPA的診斷問題與治療nEORTC/MSG診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適應(yīng)ICU病人？n胸部CT對ICU病人IPA的診斷價(jià)值nICU病人真菌學(xué)檢查結(jié)果的評估nICU病人IPA的診斷路徑？nIPA的抗真菌藥物選擇二、ICU念珠菌感染的診斷與治療IPA的認(rèn)識歷程及流行趨勢1, 趙蓓蕾，等. 現(xiàn)代肺部真菌病學(xué). 北京：人民軍醫(yī)出版社 ，2005年. 2. Chamilos G, et al. Haematologica 2006; 91: 986989; 3. Nucci M, et al. H

2、aematologica. 2013; 98(11): 1657-1660;4. Maertens J, et al. Cancer 2009; 115(2): 355-362; 5. Nucci M, et al. Clin Infect Dis. 2010; 51(11): 1273-1280l Virchow于1856年對經(jīng)尸解證實(shí)的（侵襲性）肺曲霉病作了詳盡描述, 1955年張育民等報(bào)告了1例煙曲霉引起的肺曲霉病1l 一項(xiàng)在美國德克薩斯Anderson癌癥中心進(jìn)行的尸檢研究（1989-2003年）顯示：惡性血液病患者中，侵襲性曲霉感染更常見2在所有真菌感染中所占的比例（%）1989-1

3、993年1994-1998年1999-2003年曲 霉50.0%63.3%61.3%念珠菌40.6%33.3%29.0%其 他9.4%3.4%9.7%l IPA的死亡率高3 42天死亡率：40.8%40.8%（Maertens J, et al. 2009）4 90天死亡率：42.0%42.0%（Nucci M, et al. 2010）5ICUIPA特點(diǎn)l ICU病人病種、病情復(fù)雜多樣，IPA表現(xiàn)不典型，病情危重難以獲得組織學(xué)標(biāo)本，診斷困難 IPA發(fā)病率難以估計(jì)，約 0.017 % 6.9 % ，病死率 46%95 % 無免疫受損的IPA病人平均住院時(shí)間和住ICU時(shí)間分別為27d和16dl

4、ICU病人發(fā)生IPA的危險(xiǎn)因素（非經(jīng)典危險(xiǎn)因素） COPD 糖皮質(zhì)激素治療 急性呼吸衰竭、ARDS 敗血癥/膿毒性休克，膿毒癥后免疫麻痹，H1N1感染 急性腎衰、肝衰竭、糖尿病、嚴(yán)重營養(yǎng)不良Baddley JW, et al. Aspergillosis in ICU patients: epidemiology and economic outcomes. BMC Infect Dis, 2013; 13:29Koulenti D, et al. Approach to IPA in critically ill patients. Curr Opin Infect Dis, 2014; 2

5、7(2):174183EORTC/MSG修訂版（2008）IPA診斷標(biāo)準(zhǔn)EORTCMSG：歐洲癌癥研究和治療組織真菌病研究組De Pauw B, et al. Revised definitions of IFD from the EORTC/MSG Consensus Group. Clin Infect Dis 2008; 46 : 1813 1821.Tsitsikas DA, et al. Impact of the revised (2008) EORTC/MSG definitions for IFD on the rates of diagnosis IA. Med Mycol

6、2012, 50, 53842臨床特征限于特征性CT表現(xiàn)IPA可發(fā)生于無“經(jīng)典”宿主因素及免疫正常的病人Baddley JW, et al. BMC Infect Dis, 2013; 13:29Koulenti D, et al. Curr Opin Infect Dis, 2014; 27(2):174183Koulenti D, et al. Care Med, 2014; 40:72326 Guinea J, et al. Clin Microbiol Infect, 2010; 16:87077趙蓓蕾，等中華結(jié)核和呼吸雜志，2008; 31:483-4內(nèi) 容一、ICU-IPA的診斷問

7、題與治療nEORTC/MSG診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適應(yīng)ICU病人？n胸部CT對ICU病人IPA的診斷價(jià)值nICU病人真菌學(xué)檢查結(jié)果的評估nICU病人IPA的診斷路徑？nIPA的抗真菌藥物選擇二、ICU念珠菌感染的診斷與治療IPA：CT的特征性表現(xiàn)（2008 EORTC/MSG IFD診斷標(biāo)準(zhǔn) & 2014中國血液病患者IFD診療指南）胸部CT檢查至少存在以下三項(xiàng)之一l致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征(halo sign)；l空氣新月征 (Air-crescent sign)l空洞形成 (Cavity)Pauw BD, et al. Clinical Infectious Diseases 200

8、8; 46:18131821; 中國侵襲性真菌感染工作組. 中華內(nèi)科雜志2013年 第52卷第8期第704-709頁; 3. Park SY, Journal of Infection 2011;63:447-456血管侵襲型（AIPA）：肺梗塞暈輪征（Halo sign）l Kuhlman首次在急性白血病和IPA患者的CT檢測中描述暈輪征。并正式發(fā)表于1996年：暈輪結(jié)節(jié)或腫塊周圍的毛玻璃樣不透光區(qū)l 從病理學(xué)的角度, 暈輪征為梗塞灶周圍肺泡出血Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155Journal of infection. 2011

9、, 63:447-456Greene RE, et al. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-379僅約2.5的ICU-IPA病人可發(fā)現(xiàn)暈輪征凝固性壞死凝固性壞死急性出血急性出血空氣新月征、空洞肺梗塞灶：底邊鄰近胸膜的三角形實(shí)變影實(shí)變病灶中心壞死空洞出現(xiàn)的前兆空氣新月征空洞形成Clinical Infectious Diseases, 2012, 54(5): 610-617CTPA：血管侵襲型表現(xiàn)Clinical Infectious Diseases, 2012, 54(5): 610-617細(xì)菌性肺炎（無血流中斷）血管侵襲型霉菌病血管侵襲型霉菌病金葡菌肺炎（菌

10、栓）IPA：CT的非特征性表現(xiàn)l1994年即有報(bào)道l約占IPA的1438l多見于非急性白血病、WBC100/mm3的病人Bergeron A, et al. Blood. 2012; 119 (8): 1831-37Park SY, et al. Journal of infection. 2011, 63:447-456非血管侵襲型 氣道侵襲型非血管侵襲型 氣道侵襲型？l 中年男性，肺癌化療后2個(gè)月，咯血l 纖支鏡發(fā)現(xiàn)右上葉支氣管病變l 病理：曲霉抗真菌治療1.5個(gè)月患者，男性，37歲，既往體健。起病第15天胸部CT。呼吸衰竭。經(jīng)皮肺穿刺活檢物培養(yǎng)生長煙曲霉，伏立康唑治愈非血管侵襲型：肺侵襲

11、型？IPA：CT的非特征性表現(xiàn)氣道、肺泡-血管IPA的演變模型Nucci M, et al. Haematologica. 2013;98(11):1657-1660Bronchial and alveolar phase Angioinvasivephase 非特征性胸部非特征性胸部CTCT表現(xiàn)表現(xiàn)特征性胸部特征性胸部CTCT表現(xiàn)表現(xiàn)IPA演變過程對應(yīng)的CT表現(xiàn)Nucci M, et al. Haematologica. 2013;98(11):1657-1660IPA（肺泡受累血管侵襲全身播散？）-1n 女性，73歲，墜池塘，污水吸入。n D1（2005/10/3）胸部CT：兩下肺淡薄陰影

12、p D4：兩下肺陰影增多、變濃，出現(xiàn)明顯的臨床癥狀I(lǐng)PA（肺泡受累血管侵襲全身播散？）-2p D10 兩上肺出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀病灶，形成空洞；癥狀加重IPA（肺泡受累血管侵襲全身播散？）-3p D10：兩下肺病灶進(jìn)一步增多，結(jié)節(jié)、空洞IPA（肺泡受累血管侵襲全身播散？）-4p D14：出現(xiàn)“曲霉球”IPA（肺泡受累血管侵襲全身播散？）-5p D23 MRI 腦部多發(fā)性病灶p 尸檢：侵襲性曲霉感染（肺、腦、心、腎)IPA（肺泡受累血管侵襲全身播散？）-6ICU病人IPA的CT表現(xiàn)l 特征性表現(xiàn) 空洞（無液平面形成） 邊界較清楚的致密影：單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)l 非特征性表現(xiàn) 多發(fā)性肺實(shí)變（非梗塞性）、浸潤性病灶

13、 氣道侵襲表現(xiàn) 慢性壞死性肺曲霉病及其它類型l 多種表現(xiàn)（類型）共存趙蓓蕾. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2009;32（6）：478-480江浩，趙蓓蕾.中國感染與化療雜志，2009;9(4):293296 內(nèi) 容一、ICU-IPA的診斷問題與治療nEORTC/MSG診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適應(yīng)ICU病人？n胸部CT對ICU病人IPA的診斷價(jià)值nICU病人真菌學(xué)檢查結(jié)果的評估nICU病人IPA的診斷路徑？nIPA的抗真菌藥物選擇二、ICU念珠菌感染的診斷與治療血培養(yǎng)對診斷IPA沒有價(jià)值l 曲霉血培養(yǎng)的敏感性、特異性極低 91例確診IA，僅1例血培養(yǎng)陽性，敏感性約1 血培養(yǎng)陽性的19例中，僅1例有曲霉感染證據(jù)l

14、血培養(yǎng)生長曲霉、接合菌、青霉等霉菌應(yīng)視作污染，這些霉菌在環(huán)境中普遍存在l 原因 血液中某些成分可能干擾了曲霉的生長 曲霉血管侵犯，血栓形成 曲霉的生物學(xué)特性Bone Marrow Transplantation, 2005; 36, 8586Bone Marrow Transplantation, 2005; 35, 30306Bone Marrow Transplantation, 2012; 47: 103045呼吸道分泌物檢出曲霉對于IA診斷意義l 血液系統(tǒng)疾病的相關(guān)文獻(xiàn)很少l 非粒缺患者，特別是ICU免疫功能基本正常的患者，呼吸道檢出曲霉定植、感染？ ICU機(jī)械通氣病人呼吸道標(biāo)本中曲霉

15、檢出率1%2%，其中定植比例高達(dá)6080%Curr Opin Infect Dis, 2014; 27(2):174183Am J Respir Crit Care Med, 2012; 186: 8-10Am J Respir Crit Care Med, 2012; 186: 5664ICU病人如何區(qū)分曲霉呼吸道定植與感染？（Vandewoude標(biāo)準(zhǔn)）Vandewoude KH, et al. Clinical relevance of Aspergillus isolation from respiratory tract samples in critically ill patien

16、ts. Crit Care, 2006;10:R31.Blot SI, et al. A Clinical Algorithm to Diagnose IPA in Critically Ill Patients. Am J Respir Crit Care Med, 2012; 186:5664p特異性61%，敏感性92%pPPV 61%，NPV92%p有助于排除IPA診斷BALF-GMGM檢測l GM可被中性粒細(xì)胞清除，非中性粒細(xì)胞減少病人血清GM檢測診斷IPA的價(jià)值有限，對于這類病人支氣管肺泡灌洗液（BALF）GM檢測可能是一種有用的診斷工具l 非免疫缺陷危重病人中BALF-GM診斷IP

17、A的實(shí)用性需要進(jìn)一步評價(jià) 標(biāo)準(zhǔn)化，cutoff index 易獲得的標(biāo)本，例如氣道抽吸物Crit Care, 2012; 16:R138Am J Respir Crit Care Med, 2008; 177:2734Intensive Care Med, 2014; 40:72326 BALF-GM臨床研究Am J Respir Crit Care Med, 2008; 177:2734Clin Microbiol Infect, 2011; 17:10531060Crit Care, 2012; 16:R138病人類型Cutoff結(jié) 果研究1ICU，78%非粒細(xì)胞減少0.5BALF：敏感性

18、88%，特異性87%血清：敏感性42%42%確診IPA病人BAL培養(yǎng)與血清GM檢測均陰性，BAL-GM陽性研究2MICU，88非粒細(xì)胞減少1.0BALF敏感性100%，特異性89.4%中性粒細(xì)胞減少與非中性粒細(xì)胞減少病人比較，平均BALF-GM水平無差異研究3COPD危重病人0.8敏感性優(yōu)于血清-GM和下呼吸道曲霉分離 對30篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析PLoS ONE 2012, 7(8): e43347BALF-GM折點(diǎn)？024681012141618SenSpePLRNLR 來自30篇文獻(xiàn)的分析結(jié)果： BALF-GM折點(diǎn)0.5 vs1.0， 敏感性 0.87 vs 0.86， 特異性 0.

19、89 vs 0.95， 陽性似然比 8 vs 17 陰性似然比 0.15 vs 0.15 結(jié)論：BALF-GM應(yīng)采用1.0PLoS ONE 2012, 7(8): e43347內(nèi) 容一、ICU-IPA的診斷問題與治療nEORTC/MSG診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適應(yīng)ICU病人？n胸部CT對ICU病人IPA的診斷價(jià)值nICU病人真菌學(xué)檢查結(jié)果的評估nICU病人IPA的診斷路徑？nIPA的治療二、ICU念珠菌感染的診斷與治療 Thus, medial imaging and serum galactomannan antigen currently constitute the basis of the scr

20、eening approach, although they both have some limitations in specificity. 影像學(xué)檢查和血清GM抗原檢測是目前篩查IPA的基本方法，盡管它們的特異性都尚有不足。Desoubeaux G, et al. Med Mal Infect. 2014;44(3):89-101IPA的診斷：更新和推薦 (2014，法國)l 通過對現(xiàn)有各種診斷手段進(jìn)行分析，得出結(jié)論：ICUIPA診斷路徑Koulenti D, et al. Whats new in IPA in the critically ill. Intensive Care M

21、ed, 2014; 40:72326 內(nèi) 容一、ICU-IPA的診斷問題與治療nEORTC/MSG診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適應(yīng)ICU病人？n胸部CT對ICU病人IPA的診斷價(jià)值nICU病人真菌學(xué)檢查結(jié)果的評估nICU病人IPA的診斷路徑？nIPA的抗真菌藥物選擇二、ICU念珠菌感染的診斷與治療抗真菌藥物的發(fā)展NystatinAmphotericin B (1958)Griseofulvin5-FCMiconazoleKetoconazoleItraconazole L-AmB ABCD ABLCTerbinafinePosaconCaspofunginMicafunRavuconAnidulafungin

22、治療IPA的藥物選擇及用法首選（靜脈）可選（靜脈）口服初始治療VCZ 6mg/kg, Q12h, d1, 4mg/kg, Q12hAmB 1mg/kg/d，或AmB脂質(zhì)體35mg/kg/d，或ITZ VCZ 400mg/d,或ITZ口服液400mg/d補(bǔ)救治療CAS 70mg, d1, 50mg/d或VCZ（初始未用者）或AmB脂質(zhì)體VCZ或ITZ危及生命IPA的聯(lián)合治療CAS+VCZ或AmB脂質(zhì)體（VCZ單藥治療失敗時(shí)，仍可用于聯(lián)合治療）病情穩(wěn)定后改單藥靜脈或口服趙蓓蕾肺曲霉病診治中華結(jié)核和呼吸雜志，2009; 32（6）：478-480內(nèi) 容一、ICU-IPA的診斷問題與治療nEORTC/

23、MSG診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適應(yīng)ICU病人？n胸部CT對ICU病人IPA的診斷價(jià)值nICU病人真菌學(xué)檢查結(jié)果的評估nICU病人IPA的診斷路徑？nIPA的抗真菌藥物選擇二、ICU念珠菌感染的診斷與治療IFI的診斷困難，下呼吸道念珠菌感染的診斷尤其困難臨床表現(xiàn)（包括影像學(xué)）無特征性臨床表現(xiàn)（包括影像學(xué)）無特征性院內(nèi)感染為主，常為混合感染院內(nèi)感染為主，常為混合感染念珠菌定植常見念珠菌定植常見 不管有無危險(xiǎn)因素，無感染的表現(xiàn)者，痰培養(yǎng)和（或）涂片（）應(yīng)考不管有無危險(xiǎn)因素，無感染的表現(xiàn)者，痰培養(yǎng)和（或）涂片（）應(yīng)考慮真菌定植或污染慮真菌定植或污染定義不明確，應(yīng)注意區(qū)分氣管支氣管炎與肺炎定義不明確，應(yīng)注意區(qū)分氣管

24、支氣管炎與肺炎 念珠菌性氣管支氣管炎遠(yuǎn)多于肺炎念珠菌性氣管支氣管炎遠(yuǎn)多于肺炎原發(fā)性念珠菌肺炎罕見，念珠菌肺炎常繼發(fā)于血流感染原發(fā)性念珠菌肺炎罕見，念珠菌肺炎常繼發(fā)于血流感染缺乏有效的診斷手段，缺乏有效的診斷手段，G試驗(yàn)提供參考試驗(yàn)提供參考念珠菌感染的診斷要點(diǎn)導(dǎo)管相關(guān)感染，抗生素治療無效的下呼吸道感染，考慮念珠菌感染可能導(dǎo)管相關(guān)感染，抗生素治療無效的下呼吸道感染，考慮念珠菌感染可能念珠菌肺炎的臨床診斷：有肺炎的臨床與影像學(xué)表現(xiàn)、廣譜抗生素治療無效、念珠菌肺炎的臨床診斷：有肺炎的臨床與影像學(xué)表現(xiàn)、廣譜抗生素治療無效、氣道分泌物培養(yǎng)或涂片念珠菌（），氣道分泌物培養(yǎng)或涂片念珠菌（），BDGBDG（）（

25、）2 2可作為臨床診斷的參考可作為臨床診斷的參考依據(jù)依據(jù)慎重對待呼吸道分泌物標(biāo)本的微生物學(xué)結(jié)果：慎重對待呼吸道分泌物標(biāo)本的微生物學(xué)結(jié)果：念珠菌在氣道的定植和念珠菌在氣道的定植和/ /或標(biāo)本或標(biāo)本污染比真正的念珠菌感染更常見污染比真正的念珠菌感染更常見血流感染確診依據(jù)：血流感染確診依據(jù)：2 2次血培養(yǎng)生長同一種念珠菌臨床表現(xiàn)次血培養(yǎng)生長同一種念珠菌臨床表現(xiàn)血行播散性感染病人應(yīng)注意檢查其他臟器，至少血行播散性感染病人應(yīng)注意檢查其他臟器，至少1 1次眼底檢查次眼底檢查力求明確菌種：不同種的念珠菌對常用抗真菌藥物的敏感性有較大差異，藥力求明確菌種：不同種的念珠菌對常用抗真菌藥物的敏感性有較大差異，藥敏

26、試驗(yàn)（主要對象：已用唑類治療者、非白念感染）敏試驗(yàn)（主要對象：已用唑類治療者、非白念感染）應(yīng)用評分工具，發(fā)現(xiàn)念珠菌感染高危人群諸多念珠菌評分工具(CS、SS、弗吉尼亞評分表、定植指數(shù)表等)為臨床篩選高危人群提供支持。SS: Garnacho-Montero J,et al.Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 2S137-41. (2)患者入住ICU時(shí)，應(yīng)及時(shí)評估念珠菌感染風(fēng)險(xiǎn)l CS是臨床應(yīng)用最廣的念珠菌感染的評分手段l 臨床中還有MICS和CCIS等評分方法亦有臨床應(yīng)用Posteraroet al. Critical Care2011,15:R249

27、選項(xiàng)分值A(chǔ)全腸外營養(yǎng)(TPN)1B手術(shù)1C多部位念珠菌定植1D重癥膿毒血癥2CS評分3，需要給予抗真菌治療*：CS是臨床應(yīng)用最廣的念珠菌感染的評分手段。 總評分=A*1+B*1+C*1+D*2念珠菌評分系統(tǒng)（念珠菌評分系統(tǒng)（Candida Score，CS）念珠菌念珠菌感染感染微生物學(xué)特點(diǎn)：結(jié)念珠微生物學(xué)特點(diǎn)：結(jié)念珠菌多部位定植對念珠菌菌多部位定植對念珠菌感染的影響感染的影響臨床體征宿主因素微生物學(xué)特點(diǎn)結(jié)合宿主因素、結(jié)合宿主因素、臨床特征臨床特征、微生物學(xué)特點(diǎn)對念珠菌感染綜合判斷、微生物學(xué)特點(diǎn)對念珠菌感染綜合判斷最后結(jié)合組織病理學(xué)檢查進(jìn)行驗(yàn)證最后結(jié)合組織病理學(xué)檢查進(jìn)行驗(yàn)證臨床特征：臨床特征：腫瘤、粒細(xì)腫瘤、粒細(xì)胞缺乏，低白蛋白血癥、胞缺乏，低白蛋白血癥、APACHE評分