甲基阿維鹽水懸劑的研制畢業(yè)論文

1、目 錄摘要1Abstract2引言31 材料和方法81.1 原藥及助劑81.2 儀器設(shè)備81.3 實(shí)驗(yàn)方法81.3.1 水懸浮劑的加工工藝流程81.3.2 水懸浮劑加工中主要技術(shù)指標(biāo)的測(cè)定91.3.3 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容102 結(jié)果與分析112.1 潤(rùn)濕分散劑種類(lèi)的選擇結(jié)果112.1.1 流點(diǎn)法選擇結(jié)果112.1.2單劑法選擇結(jié)果122.2 潤(rùn)濕分散劑用量的選擇132.3 最佳研磨時(shí)間的選擇142.4 增稠劑的選擇結(jié)果152.5 防凍劑的選擇結(jié)果152.6 熱貯穩(wěn)定性的測(cè)定152.7 冷貯穩(wěn)定性的測(cè)定163 結(jié)論與討論16致謝18參考文獻(xiàn)：1920 / 21文檔可自由編輯打印3%甲基阿維鹽水懸劑的研制藥

2、學(xué)專(zhuān)業(yè) 指導(dǎo)教師 摘 要：本論文對(duì)環(huán)境友好型農(nóng)藥制劑3%甲基阿維鹽水懸劑的配方進(jìn)行了研究。采用濕磨法加工工藝，對(duì)該制劑中潤(rùn)濕分散劑、增稠劑、防凍劑等進(jìn)行了篩選實(shí)驗(yàn)，且對(duì)潤(rùn)濕分散劑的篩選過(guò)程利用了兩種方法的對(duì)比實(shí)驗(yàn)，最終確定了最優(yōu)配方：甲維鹽原藥3%，木質(zhì)素磺酸鈣1.25%，十二烷基苯磺酸鈉3.75%，黃原膠0.1%，乙二醇5%，水補(bǔ)足至100%。研磨時(shí)間約為2.0h。實(shí)驗(yàn)制劑經(jīng)熱貯和冷貯穩(wěn)定性試驗(yàn)，外觀無(wú)明顯分層，水中分散性良好，懸浮率>85.0%，有效成分分解率<5.0%，各項(xiàng)指標(biāo)均符合水懸浮劑要求。關(guān)鍵詞：甲基阿維鹽；水懸劑；配方Study on the Formulation

3、 Preparation of 3% Emamection Benaoate Suspension ConcentrateStudent majoring in Pharmacy Tutor Abstract:This article is to develop a kind of environmentally friendly pesticide preparations-3% emamection benaoate Suspension Concentrate. With the method of wet milling, optimize the recipe with main a

4、djuvants such as wetting-dispersing agents, thickening agents and anti-freezing agents. The wetting-dispersing agents was selected by comparing two methods. The optimal formulations was as follow: emamection benaoate 3%, Calcium lignosulfonate 1.25%, SDBS 3.75%, thickening agent xanthan gum 0.1%, an

5、tifreeze glycol 5%, fill water to 100%. The grinding time was about 2 hours. Results showed that its physical and chemical properties were not changed significantly after the formulation was stored under cold and heating conditions respectively. And its suspension rate was higher than 85.0%, the dec

6、omposed rate of the active ingredient was less than 5.0%.Key words: emamection benaoate; suspension concentrate; preparation引言21世紀(jì)人類(lèi)面臨的最嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)是人口與糧食的供應(yīng)矛盾1 張敬虎.正確認(rèn)識(shí)化學(xué)農(nóng)藥的毒性及殘留問(wèn)題J.科技情報(bào)開(kāi)發(fā)與經(jīng)濟(jì)，2007，17(22)：133.。全球包括我國(guó)在內(nèi)耕地面積擴(kuò)大的潛力非常有限,必須不斷提高農(nóng)作物的單位面積產(chǎn)量，也必須盡可能地從農(nóng)業(yè)有害生物方面挽回農(nóng)作物產(chǎn)量與質(zhì)量的損失，由此可見(jiàn)，科學(xué)合理地使用農(nóng)藥是增加糧食生產(chǎn)和改善人類(lèi)食物

7、供應(yīng)的一種有效手段。農(nóng)藥對(duì)人類(lèi)的貢獻(xiàn)是有目共睹的，農(nóng)藥可消滅病蟲(chóng)害，促進(jìn)農(nóng)業(yè)增產(chǎn)、增收，為人類(lèi)帶來(lái)更多的食物，提高生活質(zhì)量和水平，也能極大的提高經(jīng)濟(jì)效益。在菲律賓使用除草劑使水稻增產(chǎn)50%；在美國(guó)使用殺線(xiàn)蟲(chóng)劑使甜菜的增產(chǎn)達(dá)到了175%，大豆增產(chǎn)高達(dá)91%；在巴基斯坦甘蔗栽培中, 使用殺蟲(chóng)劑可提產(chǎn)30%, 同樣在非洲加納使用殺蟲(chóng)劑可使可可產(chǎn)量翻三番 白玉林，蘇彥華.農(nóng)藥的作用及其負(fù)作用J.商情(教育經(jīng)濟(jì)研究)，2008，(05)：36.。我國(guó)因?yàn)槭褂棉r(nóng)藥，每年挽回的糧食損失約占總產(chǎn)量的7%左右，挽回棉花損失約占產(chǎn)量的18%，對(duì)于我國(guó)這樣一個(gè)人口眾多、耕地緊張的大國(guó)，農(nóng)藥有效的緩解了人口與糧食的矛

8、盾，而且年可挽回經(jīng)濟(jì)損失3500億元以上。農(nóng)藥可以預(yù)防和控制人類(lèi)傳染病。第二次世界大戰(zhàn)期間滴滴涕被莫勒研制出來(lái),有效的控制了跳蚤從而防止了歐洲斑疹傷寒病的傳播, 此外，滴滴涕也能殺死蚊子, 因而可以有效防止瘧疾和腦炎的傳播。農(nóng)藥還可防治牲畜體內(nèi)外寄生蟲(chóng)。以養(yǎng)豬為例，因農(nóng)藥消滅了體內(nèi)外寄生蟲(chóng),過(guò)去產(chǎn)出1公斤豬肉需要8公斤谷物飼料，現(xiàn)在只需4公斤谷物飼料。由于使用農(nóng)藥，廄舍害蟲(chóng)被防治, 奶牛產(chǎn)奶量增加15% 張澤溥.正確對(duì)待農(nóng)藥的作用J.世界農(nóng)業(yè)，1981，(11)：27.。農(nóng)藥的發(fā)展為提高農(nóng)業(yè)勞動(dòng)生產(chǎn)率、全面實(shí)行農(nóng)業(yè)機(jī)械化作業(yè)提供了必不可少的條件，大大的節(jié)省了勞動(dòng)力，間接產(chǎn)生其他財(cái)富。日本使用除

9、草劑后，每畝需除草工時(shí)從330小時(shí)減為了28.8小時(shí), 并可大大節(jié)約能源、機(jī)械費(fèi)用等。農(nóng)藥在避免病蟲(chóng)害、增產(chǎn)、保收，預(yù)防和控制人類(lèi)傳染病，提高勞動(dòng)生產(chǎn)率等方面起到了重要的作用, 給人類(lèi)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)效益。然而農(nóng)藥的負(fù)面影響也逐漸被人們所發(fā)現(xiàn)并引起高度的重視，當(dāng)務(wù)之急還是重點(diǎn)考慮如何在降低和避免農(nóng)藥帶來(lái)的不利影響的同時(shí)充分發(fā)揮現(xiàn)有農(nóng)藥的積極作用。 超高效、無(wú)毒、無(wú)污染的綠色農(nóng)藥是農(nóng)藥的發(fā)展方向,呈現(xiàn)出以下特點(diǎn)：（1）超高效：用藥量少而見(jiàn)效快，精細(xì)化農(nóng)藥；（2）高選擇性：只是對(duì)特定有害生物起作用；（3）無(wú)公害:無(wú)毒或低毒且降解速度快。綠色農(nóng)藥的前景寬廣，會(huì)對(duì)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、糧食增收發(fā)揮出巨大的作用 朱

10、琳，呂海平，彭蜀晉.化學(xué)農(nóng)藥的現(xiàn)代化發(fā)展歷程J.化學(xué)教育，2009，(02)：5.。 近年來(lái)，我國(guó)農(nóng)藥發(fā)展很快，已成為世界上的農(nóng)藥生產(chǎn)和使用大國(guó)，農(nóng)藥制劑也有較快發(fā)展，原藥與制劑比已達(dá)到1：10。目前，我國(guó)已登記的農(nóng)藥劑型有50多種，包括乳油、粒劑（含大粒劑，細(xì)粒劑、微粒劑）、可濕性粉劑（含母粉）、可溶性粉劑、懸浮劑、水劑、水乳劑、微乳劑、片劑、種衣劑、煙劑等。但乳油和可濕性粉劑等老劑型在數(shù)量和產(chǎn)量上均占較大比例，約占70%左右，其中乳油制劑約占46%。乳油制劑中含有大量的有機(jī)溶劑，這些溶劑易揮發(fā)、閃點(diǎn)低、對(duì)人體和環(huán)境都不安全，故針對(duì)日益嚴(yán)格的安全規(guī)定的要求，以乳油為代表的老劑型已不能滿(mǎn)足，對(duì)

11、環(huán)境友好的綠色農(nóng)藥新劑型很需要被大量開(kāi)發(fā)出來(lái)。以水懸劑為代表的綠色農(nóng)藥新劑型快速發(fā)展逐漸成為適應(yīng)這一發(fā)展趨勢(shì)的新劑型之一，成為近些年來(lái)農(nóng)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。水懸劑(suspension concentrate，SC) ,國(guó)外又稱(chēng)SE、F或FL、FF5 苗建才，王淑英，張作芳.最新農(nóng)藥使用技術(shù)手冊(cè)M.哈爾濱：黑龍江科學(xué)技術(shù)出版社，1992，（4）：95.。國(guó)內(nèi)俗稱(chēng)膠懸劑。此制劑很早就被發(fā)展,五六十年代在歐美國(guó)家已有產(chǎn)品出現(xiàn), 是由微溶或不溶于水的固體原藥借助于某些助劑, 利用濕法進(jìn)行超微粉碎相對(duì)均勻地分散于水中，形成一種顆粒細(xì)小的、高懸浮的、粘稠的、可流動(dòng)的、穩(wěn)定的液固態(tài)分散體系。水懸劑通常由有效

12、成分、潤(rùn)濕分散劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、消泡劑、防凍劑和水等組成, 有效成分含量一般在5%50%,平均粒徑為5um左右。農(nóng)藥水懸劑與其他劑型相比有以下優(yōu)點(diǎn)6 路福綏.農(nóng)藥懸浮劑的研究開(kāi)發(fā)J.農(nóng)藥論壇：中國(guó)農(nóng)藥，2006，(6)：9-11.：（1）不使用任何有機(jī)溶劑，生產(chǎn)中可以避免易燃、易爆、中毒等問(wèn)題；（2）無(wú)粉塵產(chǎn)生，對(duì)生產(chǎn)者和使用者安全，并對(duì)環(huán)境有利；（3）毒性和刺激性低，利于加工和使用；（4）體系密度大，可加工成高濃度劑型，減少庫(kù)存，節(jié)省了包裝、貯運(yùn)和運(yùn)輸?shù)馁M(fèi)用；（5）以水為基質(zhì)，基本上不使用二甲苯類(lèi)有機(jī)溶劑，溶劑成本遠(yuǎn)低于乳油；（6）水不溶農(nóng)藥固體活性成分可以加工成液體劑型出售，便于計(jì)量和使

13、用；（7）與可濕性粉劑相比，由于粒徑更小，懸浮率和藥效要更高。該制劑在藥效、經(jīng)濟(jì)和安全三方面綜合性能比其它劑型更優(yōu)秀，特別是傾倒性、自動(dòng)分散性、懸浮穩(wěn)定性以及施藥條件的適應(yīng)性方面，將農(nóng)藥制劑的加工技術(shù)提高到一個(gè)新水平，是國(guó)內(nèi)外農(nóng)藥行業(yè)中公認(rèn)的“劃時(shí)代”的環(huán)境友好劑型，是近十幾年來(lái)發(fā)展較快的新劑型，是各種農(nóng)藥品種的基本加工劑型，也是代替可濕性粉劑和乳油的主要?jiǎng)┬椭?。目前，水懸劑的最主要?wèn)題在于穩(wěn)定性方面。水懸劑的穩(wěn)定性包括物理和化學(xué)兩方面?；瘜W(xué)穩(wěn)定性主要指主要成分的穩(wěn)定性。物理穩(wěn)定性(也就是貯存穩(wěn)定性)是指體系的粘度適中, 固體活性成分不會(huì)沉積結(jié)塊, 有良好的流動(dòng)性、懸浮性、傾倒性和分散性等。

14、國(guó)內(nèi)外目前還沒(méi)有統(tǒng)一的指標(biāo)來(lái)評(píng)判農(nóng)藥水浮劑的長(zhǎng)期物理穩(wěn)定性問(wèn)題。周瑛等7 周瑛，沈德隆，韓世棟.三環(huán)唑-異稻瘟凈水性懸乳劑配方研究中的計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)J.農(nóng)藥，1995，34(4)：6-9.人指出，分層率是反映懸浮劑體系貯藏穩(wěn)定性的一個(gè)重要的定量指標(biāo)，較佳配方可通過(guò)考察各種助劑對(duì)體系的分層率的影響來(lái)選擇。由于水懸劑的組分較多，其穩(wěn)定性變得復(fù)雜且不易控制，但穩(wěn)定性的好壞可直接影響制劑質(zhì)量的高低。大部分研究人員認(rèn)為，理論上懸浮劑的物理不穩(wěn)定性至少包括以下3方面：因相互作用而引起粒子間的絮凝與聚集現(xiàn)象；奧氏熟化(Ostwald ripening)，即粒子在制劑中出現(xiàn)晶體長(zhǎng)大現(xiàn)象；因重力作用導(dǎo)致的分層和

15、粒子沉積現(xiàn)象8 高德霖.農(nóng)藥懸浮劑的物理穩(wěn)定性問(wèn)題C.中國(guó)化工學(xué)會(huì)農(nóng)藥專(zhuān)業(yè)委員會(huì)第八屆年會(huì)論文集，1992，406-410.。各種助劑在水懸劑物理穩(wěn)定性中的作用如下：（1）潤(rùn)濕分散劑 提高農(nóng)藥懸浮劑的抗聚結(jié)穩(wěn)定性的最主要方法是加入潤(rùn)濕分散劑, 所使用的大多數(shù)為表面活性劑，其作用主要為：降低分散的原藥顆粒間的吸引能；靜電排斥作用；空間穩(wěn)定作用9 Luck ham Paul F.The physical stability of suspension concentrates with particular reference to pharmaceutical and pesticide for

16、mulations J.Pesticide Science，1989，25：25-34.?？蛇x用的潤(rùn)濕分散劑有木質(zhì)素磺酸鈉，EO-PO嵌段共聚物，脂肪醇聚氧乙基醚，烷基酚聚氧乙基醚，梳形的接枝共聚物等。（2）增稠劑 增稠劑的使用主要是為了調(diào)節(jié)液體的流變性和流動(dòng)性，防止分散粒子產(chǎn)生分離與沉淀，同時(shí)保證在噴霧桶中產(chǎn)品易稀釋和流動(dòng)。增稠劑必須有很強(qiáng)的懸浮力，即使在低粘度時(shí)也應(yīng)如此，而良好的配伍能力和長(zhǎng)期穩(wěn)定性10 今井正芳.農(nóng)藥新劑型J.農(nóng)藥譯叢，1991，13(5)：34-44.也是很重要的。常用的增稠劑有纖維素衍生物，丙烯酸系聚合物，黃原膠、阿拉伯膠等水溶性的高分子。 （3）防凍劑 加入防凍劑,

17、 增加懸浮劑承受的凍融能力，提高懸浮劑的冷貯穩(wěn)定性。可以選用的抗凍劑有多元醇類(lèi)(如乙二醇、丙三醇)、聚乙二醇等。（4）乳化劑 乳化劑是乳化液態(tài)原油制備乳狀液時(shí)所需的助劑。提供穩(wěn)定的乳狀液是懸乳劑的總體穩(wěn)定性關(guān)鍵11 P. J . Mulqueen , E. S. Paterson , G. W. Smith.農(nóng)藥懸乳劑的新進(jìn)展J.農(nóng)藥譯叢，1993，15（3）：44-49.。（5）消泡劑 表面活性劑的加入使在生產(chǎn)和稀釋時(shí)會(huì)產(chǎn)生泡沫，而泡沫給加工帶來(lái)很多不便，同時(shí)還影響使用和藥效，因此加入消泡劑是很必要的。常用的消泡劑有有機(jī)硅類(lèi)、脂肪醇類(lèi)、脂肪酸類(lèi)、椰子酸EO-PO聚合物等。因此，制備農(nóng)藥水懸劑

18、,必須要有足夠數(shù)量的、性能優(yōu)異的各種助劑供選擇。由于原藥性質(zhì)不同、各種助劑性能差異以及相互作用復(fù)雜性，所以必須通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)，不斷篩選,以合理的劑型配方和先進(jìn)可行的工藝為基礎(chǔ)，制備出性能優(yōu)異的產(chǎn)品。懸浮劑首次研制是在1948年英國(guó)的ICI公司用砂磨機(jī)完成的， 1966年美國(guó)施多福公司開(kāi)始出售懸浮劑商品，隨后英、德、日等國(guó)積極研制懸浮劑，并投入工業(yè)化生產(chǎn)。我國(guó)從20世紀(jì)70年代研制懸浮劑以來(lái)，在配方研究、加工工藝、制劑質(zhì)量和數(shù)量上都贏得了較大發(fā)展。據(jù)統(tǒng)計(jì)，至2004年我國(guó)已登記的主要懸浮劑產(chǎn)品已有200多個(gè)。我國(guó)懸浮劑制劑技術(shù)研究水平與發(fā)達(dá)國(guó)家相比不夠高，農(nóng)藥生產(chǎn)企業(yè)的自主研發(fā)能力也比較弱?，F(xiàn)行

19、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中許多指標(biāo)國(guó)內(nèi)都與國(guó)外存在差異，例如，國(guó)內(nèi)的常規(guī)品種一般要求懸浮率在70%以上，而國(guó)外優(yōu)良品種達(dá)到了90%以上。 水懸劑的研究包括助劑的篩選，懸浮劑的配制，藥效的評(píng)價(jià)及影響其形成的因素等幾個(gè)方面。在懸浮劑的研制中，Luckham、路福綏、Faers和Kneebone12 Faers M A, Kneebone G R.Application of rheological measurements for probing the sedimentation of suspension concentrate formulationsJ. Pesticide Science，1999，55

20、：312-325.等都進(jìn)行過(guò)相應(yīng)的研究，且有相當(dāng)大的成就。甲基阿維鹽（emamection benaoate，又名甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽、甲維鹽分子式:Bla C49J75N013C7H602，Blb C48J73N013C7H6O2），是由美國(guó)默克公司研制開(kāi)發(fā)的一種廣譜、高效、無(wú)公害生物殺蟲(chóng)劑。它是農(nóng)用抗生素阿維菌素B1的結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)物，與母體阿維菌素相比，殺蟲(chóng)活性有明顯提高而毒性卻有很大降低。多次藥效試驗(yàn)證明，甲維鹽對(duì)抗性棉鈴蟲(chóng)和小菜蛾有特效，優(yōu)于常規(guī)藥劑。作用機(jī)理：通過(guò)增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸鹽和氨基丁酸的作用，使大量的氯離子進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞功能喪失，擾亂神經(jīng)傳導(dǎo)。幼蟲(chóng)在接觸藥劑后很快停

21、止進(jìn)食，發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的麻痹。藥劑可以通過(guò)滲透到目標(biāo)作物的表皮而形成一個(gè)有效成分的貯存層，持效期長(zhǎng)13 畢富春，徐鳳波.甲胺基阿維菌素苯甲酸鹽研究概述J.農(nóng)藥科學(xué)與管理，2002，23(3)：31-33.。甲維鹽為白色或淡黃色結(jié)晶粉末；熔點(diǎn)1410C-1460C，溶于甲醇、丙酮，微溶于水，不溶于己烷；對(duì)熱比較穩(wěn)定，對(duì)紫外線(xiàn)和強(qiáng)酸強(qiáng)堿不穩(wěn)定；二級(jí)Wistartr種大鼠急性經(jīng)口毒性LD50，雄性147.OOmg/kg、BW，雌性100.OOmg/kg、BW；急性經(jīng)皮毒性LD50，雄性383.OOmg、BW，雌性316.OOmg/kg、BW。圖1甲基阿維鹽結(jié)構(gòu)式14 Heasook, K K, Lou

22、is S. Crouch, Alice Bova, and et al. Determination of Emamection Residues in the Tissues of Atlantic Salmon (Salmo salar L.) Using HPLC with Fluorescence Detection J.J. Agric. Food Chem，2001，49：5294-5302.甲維鹽作為高效、低毒、低殘留、無(wú)公害、綠色環(huán)保型生物源殺蟲(chóng)劑，隨著“綠色食品”生產(chǎn)的發(fā)展，生物農(nóng)藥發(fā)展?jié)摿Φ倪M(jìn)一步增大，業(yè)內(nèi)專(zhuān)家預(yù)測(cè)21世紀(jì)中國(guó)的甲維鹽生物農(nóng)藥和美國(guó)的多殺霉素將占?xì)⑾x(chóng)劑的主導(dǎo)

23、地位。我國(guó)目前登記的甲維鹽制劑產(chǎn)品共有12個(gè)劑型, 其中以占49.62%的乳油和占35.04%的微乳劑為主。在所有制劑中，環(huán)境友好的水基化劑型(包括ME、SC、WG、EW、CS、SG 和FS等七類(lèi)劑型)189個(gè)，占48.34%，遠(yuǎn)高于國(guó)內(nèi)其它種類(lèi)的農(nóng)藥產(chǎn)品，說(shuō)明甲維鹽產(chǎn)品的劑型結(jié)構(gòu)較合理, 適應(yīng)了現(xiàn)代農(nóng)藥制劑的發(fā)展要求。其中，占所有水基化劑型的73.55%的微乳劑因制備過(guò)程中需添加10%左右的增溶劑 (主要是親水性的直鏈或支鏈的醇、酮等)而可能會(huì)給食品和環(huán)境帶來(lái)安全隱患，已被禁止新產(chǎn)品的生產(chǎn)。促進(jìn)甲維鹽其它類(lèi)型水基化制劑的研究開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，進(jìn)一步改善其產(chǎn)品結(jié)構(gòu), 是目前需要注意的重點(diǎn)方向之一。

24、綜合以上考慮，本實(shí)驗(yàn)選定3%的甲基阿維鹽水懸浮劑作為研究對(duì)象。1 材料和方法1.1 原藥及助劑甲維鹽原藥（63.5%、76%，青島海利爾藥業(yè)有限公司）；潤(rùn)濕分散劑：萘磺酸鹽的甲醛縮合物(NNO)，木質(zhì)素磺酸鈣，十二烷基硫酸鈉（天津市廣成化學(xué)試劑有限公司），十二烷基苯磺酸鈉（天津市博迪化工有限公司），吐溫20（天津市巴斯夫化工有限公司），吐溫80（萊陽(yáng)市康德化工有限公司），聚乙烯醇4000（天津市大茂化學(xué)試劑廠）；增稠劑：黃原酸膠 (XG)，羥丙基甲基纖維素（CMC 天津市巴斯夫化工有限公司）；防凍劑：乙二醇 ，丙三醇（甘油 萊陽(yáng)市康德化工有限公司），尿素（天津市廣成化學(xué)試劑有限公司）。1.2

25、儀器設(shè)備立式砂磨機(jī)（沈陽(yáng)化工研究院），BT-9300H激光粒度分布儀（丹東市百特儀器有限公司），NDJ1 型旋轉(zhuǎn)式粘度計(jì)（上海昌吉地質(zhì)儀器有限公司），高剪切混合乳化機(jī)（上海威宇機(jī)電制造有限公司），JA5003N型電子天平（上海精密科學(xué)儀器有限公司），恒溫箱，冰箱。1.3 實(shí)驗(yàn)方法1.3.1 水懸浮劑的加工工藝流程將稱(chēng)好的原藥、助劑與水混合調(diào)漿，首先用高剪切混合乳化機(jī)進(jìn)行預(yù)分散23min，將其料漿中大顆粒打碎，然后轉(zhuǎn)移入砂磨機(jī)，向砂磨機(jī)中加人砂磨珠(2.0mm)，通入冷凝水，開(kāi)動(dòng)砂磨機(jī)研磨，同時(shí)用激光粒度分布儀檢測(cè)，直至達(dá)到所要求的粒徑為止，過(guò)濾，進(jìn)行各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)的分析檢測(cè)流程。由于實(shí)驗(yàn)室條件限

26、制，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中只使用了砂磨機(jī)研磨。原藥助劑水混合高速剪切砂磨機(jī)研磨檢測(cè)粒徑過(guò)濾樣品分析圖2水懸浮劑的加工工藝流程圖1.3.2 水懸浮劑加工中主要技術(shù)指標(biāo)的測(cè)定1.3.2.1 懸浮率的測(cè)定15 胡奎.病毒星懸浮劑等新型高效環(huán)保型農(nóng)藥制劑的研制D.貴州：貴州大學(xué),2009：18.參照GB/T 14825-2006農(nóng)藥懸浮率測(cè)定方法進(jìn)行。稱(chēng)取適量試樣(精確至0.0001 g)，置于盛有50mL標(biāo)準(zhǔn)硬水(30±1)0C的200mL燒杯中，用手搖蕩作圓周運(yùn)動(dòng)，約每分鐘120次，進(jìn)行2min，將該懸浮液在同一溫度的水浴中放置13min，然后用（30±1）0C的標(biāo)準(zhǔn)硬水將其全部洗入250

27、mL的量筒中，并稀釋至刻度，蓋上塞子，以量筒底部為軸心，將量筒在1min內(nèi)上下顛倒30次(將量筒倒置并恢復(fù)至原位為一次，約2 s)。打開(kāi)塞子，再垂直放入無(wú)振動(dòng)的恒溫水浴中，放置30 min。用吸管在1015s內(nèi)將內(nèi)溶物的9/10(即225mL)懸浮液移出，不要搖動(dòng)或攪起量筒內(nèi)的沉降物，確保吸管的頂端總是在液面下幾毫米處。按規(guī)定方法測(cè)定試樣和留在量筒底部25mL懸浮液中的有效成分含量。試樣懸浮率按（1）式，計(jì)算如下：懸浮率（X）/% 10/9×（M1-M2）/M1×100% （1）M1配制懸浮液所取試樣中有效成分質(zhì)量，g；M2留在量筒底部25mL懸浮液中有效成分質(zhì)量，g。1.

28、3.2.2 分散性及稀釋穩(wěn)定性的測(cè)定16 王林.鹽酸黃連素生物活性研究及其水懸浮劑的研制與應(yīng)用D.貴州：貴州大學(xué),2009：42.于100m1錐形量筒中，裝入99.5m1標(biāo)準(zhǔn)硬水，用注射器取0.5m1待測(cè)水懸浮劑樣品，從距量筒水面5cm處滴入水中，觀察其分散狀況。若上無(wú)漂浮物下無(wú)沉淀則稀釋穩(wěn)定性合格，按其分散的好壞分為優(yōu)、良、劣三級(jí)。優(yōu)級(jí)：在水中呈云霧狀自動(dòng)分散無(wú)可見(jiàn)顆粒下沉。良級(jí)：在水中能自動(dòng)分散，有顆粒下沉，下沉顆?？陕稚⒊奢p微搖動(dòng)后分散。劣級(jí)：在水中不能自動(dòng)分散，呈顆粒狀成絮狀下沉，經(jīng)強(qiáng)烈搖動(dòng)后才能分散。稀釋液倒置30次后置于(30±1)0C的水中，靜止1h。若上無(wú)漂浮物下

29、無(wú)沉淀則稀釋穩(wěn)定性合格。1.3.2.3 析水率測(cè)定17 莊占興.氟鈴脲懸浮劑加工原理及其性能研究D.山東：山東農(nóng)業(yè)大學(xué)，2009：33.參照Q/HY085-2001的測(cè)定方法進(jìn)行。取5ml懸浮劑試樣3000r/min離心30min后取出，觀察記錄析水和沉淀情況，按照析水體積和總體積的比計(jì)算析水率，析水率大于5%，產(chǎn)品不合格。1.3.2.4 傾倒性測(cè)定18 司偉，楊旭彬，彭江濤，等.40%二甲戊樂(lè)靈水懸浮劑的研制J.應(yīng)用化工，2007，36（11）：1152.參照Q/HY085-2001的測(cè)定方法進(jìn)行。1.3.2.5 熱貯穩(wěn)定性測(cè)定19 劉光華.鹽酸黃連素水懸劑的配制及應(yīng)用技術(shù)研究D.貴州：貴州

30、大學(xué)，2006：24-25.參照GB/T 19136-2003農(nóng)藥熱貯穩(wěn)定性測(cè)定方法進(jìn)行。將待測(cè)懸浮劑樣品用安培瓶密封后放于（54±2）的恒溫箱內(nèi)，靜置熱貯14d后取出，分別檢測(cè)，記錄外觀、流動(dòng)性、分散性、有效含量、懸浮率等各項(xiàng)指標(biāo)有無(wú)變化。其中，物理穩(wěn)定性方面，若有油或沉淀析出為不合格，析水率以小于5%為合格。1.3.2.6 冷貯穩(wěn)定性測(cè)定參照GB/T 19137-2003農(nóng)藥低溫穩(wěn)定性測(cè)定方法進(jìn)行。將待測(cè)懸浮劑樣品用安培瓶密封后放于0下7d，取出后分別檢測(cè)，記錄外觀、流動(dòng)性、分散性、懸浮率等各項(xiàng)指標(biāo)。1.3.2.7 pH的測(cè)定按GB/T 1603-2001測(cè)定。于100mL燒杯中

31、，稱(chēng)取0.5g懸浮劑樣品，用50mL蒸餾水稀釋?zhuān)旌暇鶆蚝笥胮H計(jì)測(cè)定。1.3.2.8 有效成分含量測(cè)定20 陳則利，魏方林，朱國(guó)念.10%丙草醚水懸浮劑的研制J.農(nóng)藥，2004 (9)：400-403.采用高效液相色譜（HPLC）法。其它，粒徑、粘度均用儀器測(cè)定。1.3.3 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容1.3.3.1 潤(rùn)濕分散劑種類(lèi)的選擇方法一：采用流點(diǎn)法21 黃啓良，李風(fēng)敏，袁會(huì)珠.懸浮劑潤(rùn)濕分散劑選擇方法研究J.農(nóng)藥學(xué)學(xué)報(bào)，2001，9：66-70.來(lái)篩選潤(rùn)濕分散劑。流點(diǎn)法系用含有5%潤(rùn)濕分散劑的水溶液，使單位重量，一定細(xì)度不溶于該溶液的固體粉末成糊狀至形成液滴滴下所需溶液的最少量。流點(diǎn)與潤(rùn)濕分散劑的活性和

32、固體物的細(xì)度有關(guān)，即潤(rùn)濕分散劑性能越好，流點(diǎn)越低；固體物越細(xì)，其流點(diǎn)越高。首先稱(chēng)取一定量的甲維鹽原藥，用研缽研磨粉碎到一定細(xì)度，然后用蒸餾水將各種潤(rùn)濕分散劑分別配成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的水溶液，在50mL小燒杯中加入1.0g（精確至0.001g）甲維鹽原藥，并放入小鋼勺，將燒杯及原藥連同小鋼勺一起稱(chēng)重，在天平上歸零后，用膠頭滴管吸入潤(rùn)濕分散劑的水溶液滴入燒杯中，為防止過(guò)量，需要邊滴加邊攪動(dòng)小鋼勺，使藥和水溶液充分混合，并不時(shí)拿起小鋼勺向下傾斜直至有藥水混合物成液滴狀自由滴下，此時(shí)記錄加入潤(rùn)濕分散劑水溶液的質(zhì)量（精確至0.001g），這個(gè)質(zhì)量即為該藥對(duì)應(yīng)該潤(rùn)濕分散劑的流點(diǎn)。通過(guò)比較，流點(diǎn)小的潤(rùn)濕分散劑

33、即為對(duì)該有效成分潤(rùn)濕分散效果相對(duì)較好的選擇22 Tharwat F.Tadros Water-dispersible Guanular Pesticide FormulationJ. Pure & Appl. Chem., 1992，64 (11)：17151720.。方法二：采用單劑法來(lái)篩選潤(rùn)濕分散劑。稱(chēng)取原藥（63.5%）0.475g，各潤(rùn)濕分散劑單劑（固定為6%）0.6g，適量增稠劑、防凍劑，加水補(bǔ)足至10g, 分別混合均勻，加入砂磨機(jī)研磨，達(dá)到粒徑要求后，檢測(cè)其流動(dòng)性、分散性、析水率、懸浮率、傾倒性、絮凝現(xiàn)象等。選擇出其中各性能較好的兩種潤(rùn)濕分散劑。固定選擇出來(lái)的潤(rùn)濕分散劑總用

34、量按不同比例優(yōu)化組合，與原藥（0.475g）、其它助劑、水共10g混合均勻，加入砂磨機(jī)研磨，達(dá)到粒徑要求后，再分別檢測(cè)其流動(dòng)性、分散性、析水率、懸浮率、傾倒性、絮凝等性質(zhì)，最終得到合適的潤(rùn)濕分散劑的配比。1.3.3.2 潤(rùn)濕分散劑用量的選擇 按上述步驟確定的潤(rùn)濕分散劑的配比，稱(chēng)取不同含量（4%-7%）的潤(rùn)濕分散劑，再稱(chēng)量甲維鹽原藥（76%）0.395g，其它助劑、水共10g，混合均勻，加入砂磨機(jī)研磨，達(dá)到粒徑要求后，分別測(cè)定流動(dòng)性、分散性、析水率、懸浮率、傾倒性、穩(wěn)定性等指標(biāo)，選擇出最適合的潤(rùn)濕分散劑含量。1.3.3.3 增稠劑的選擇 按上述步驟確定的潤(rùn)濕分散劑的固定比例、含量與原藥0.395

35、g混合，然后將不同種類(lèi)的增稠劑按不同的含量與其分別配伍，加水補(bǔ)足至10g，加入砂磨機(jī)研磨，達(dá)到粒徑要求后，分別測(cè)定流動(dòng)性、分散性、析水率、懸浮率、傾倒性、穩(wěn)定性等指標(biāo)，選擇出較佳增稠劑種類(lèi)及其用量。1.3.3.4 防凍劑的選擇按上述步驟確定的潤(rùn)濕分散劑和增稠劑與原藥混合，分別加入不同種類(lèi)的防凍劑，加水補(bǔ)足至10g，加入砂磨機(jī)研磨，配制成水懸浮劑，通過(guò)冷貯實(shí)驗(yàn)，觀察制劑外觀、析水率和流動(dòng)性等來(lái)對(duì)防凍劑的種類(lèi)和用量進(jìn)行篩選23 張國(guó)生，侯廣新，路軍，等.20%烯腸菌胺懸浮劑配方的研究J.農(nóng)藥，2004(5)：221-223.。2 結(jié)果與分析2.1 潤(rùn)濕分散劑種類(lèi)的選擇結(jié)果2.1.1 流點(diǎn)法選擇結(jié)果

36、以實(shí)驗(yàn)室有的潤(rùn)濕分散劑為添加對(duì)象，首先采用流點(diǎn)法來(lái)篩選，流點(diǎn)法比較直觀和具體，但操作步驟較繁瑣，誤差較大，綜合多次重復(fù)測(cè)量的結(jié)果見(jiàn)表1。表1潤(rùn)濕分散劑流點(diǎn)測(cè)定結(jié)果序號(hào)潤(rùn)濕分散劑流點(diǎn)加工過(guò)程特點(diǎn)選用1萘磺酸鹽甲醛縮合物NNO0.869微小泡沫2木質(zhì)素磺酸鈣1.529泡沫多，影響加工3十二烷基硫酸鈉K120.776潤(rùn)濕性好，基本無(wú)泡沫4十二烷基苯磺酸鈉0.871無(wú)泡沫5吐溫200.915有結(jié)塊6吐溫800.890無(wú)泡沫7聚乙二醇40000.669無(wú)泡沫根據(jù)水懸浮劑潤(rùn)濕分散劑的選擇原理，一般陰離子型表面活性劑與非離子型表面活性劑復(fù)配可以使得整個(gè)制劑潤(rùn)濕分散效果更好，同時(shí)根據(jù)半成品的加工過(guò)程特點(diǎn)，本實(shí)

37、驗(yàn)選用流點(diǎn)較小的陰離子型潤(rùn)濕分散劑十二烷基硫酸鈉（K12）及非離子型潤(rùn)濕分散劑聚乙二醇4000進(jìn)行復(fù)配，固定潤(rùn)濕分散劑用量為4%，根據(jù)1.3.3.1中實(shí)驗(yàn)方法配制水懸劑，研磨至粒徑合格后，檢測(cè)其流動(dòng)性、分散性、析水率及穩(wěn)定性等。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。表2潤(rùn)濕分散劑配比選擇結(jié)果序號(hào)質(zhì)量配比（K12；聚乙二醇4000）流動(dòng)性分散性析水率/%穩(wěn)定性11:1優(yōu)優(yōu)>50分層22:1優(yōu)優(yōu)>50分層33:1優(yōu)優(yōu)>50分層24h后三組實(shí)驗(yàn)固體全都沉淀下來(lái)，沉淀量2<1<3，上層為黃色透明液體，1、2有少許泡沫，都不合格。因流點(diǎn)法工作量大，尤其是固體粉末調(diào)成糊狀形成液滴滴下的判斷極易產(chǎn)生

38、差異，所以根據(jù)最小流點(diǎn)值來(lái)確分散劑種類(lèi)必須考慮一定的試驗(yàn)誤差。故采用單劑法來(lái)驗(yàn)證流點(diǎn)法所得實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。2.1.2單劑法選擇結(jié)果根據(jù)懸浮劑加工理論和以往的經(jīng)驗(yàn)，以萘磺酸鹽甲醛縮合物NNO、木質(zhì)素磺酸鈣（木鈣）、十二烷基硫酸鈉K12、十二烷基苯磺酸鈉、吐溫20、吐溫80等表面活性劑為添加對(duì)象，加入量為6%，根據(jù)1.3.3.1中單劑法配制水懸劑，研磨至粒徑合格后，檢測(cè)器流動(dòng)性、分散性、析水率、絮凝現(xiàn)象、懸浮率、傾倒性等，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3。表3潤(rùn)濕分散劑單劑選擇結(jié)果序號(hào)潤(rùn)濕分散劑（6%）流動(dòng)性分散性析水率/%絮凝現(xiàn)象懸浮率/%傾倒性外觀1NNO良優(yōu)27.78沉淀多84.14合格淺褐色，泡沫少2木鈣

39、優(yōu)優(yōu)13.89沉淀少許88.26合格淺棕色，泡沫極少3K12優(yōu)優(yōu)0無(wú)0合格黃色透明液體，泡沫多4十二烷基苯磺酸鈉優(yōu)優(yōu)12.22無(wú)90.07合格白色，基本無(wú)泡沫5吐溫20優(yōu)優(yōu)38.10無(wú)86.39合格淺灰色，泡沫多6吐溫80優(yōu)優(yōu)47.62無(wú)85.48合格淺灰色，泡沫少48h后觀察，1號(hào)除上部析出的水下部已全凝固，使勁搖晃只有部分分散，有泡沫且粘稠；2號(hào)較1號(hào)松散，搖晃可分散開(kāi)，析水極少，也粘稠；3號(hào)為黃色透明液體，已不是懸浮劑；4、5、6號(hào)稍微搖晃即可分散均勻。但析水率都不符合要求，綜上，選擇懸浮率好、析水率較小、沉淀少及其他各性能也好的兩種潤(rùn)濕分散劑木鈣和十二烷基苯磺酸鈉，固定潤(rùn)濕分散劑用量為

40、6%，再采用優(yōu)化組合法篩選出二者最佳配比，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4。表4潤(rùn)濕分散劑的優(yōu)化組合結(jié)果序號(hào)質(zhì)量配比（6%木鈣：十二烷基苯磺酸鈉）流動(dòng)性分散性析水率/%絮凝現(xiàn)象懸浮率/%傾倒性15:1優(yōu)優(yōu)7.14有88.67合格24:1優(yōu)優(yōu)6.90有86.54合格33:1優(yōu)優(yōu)7.52有87.61合格42:1優(yōu)優(yōu)7.75有85.37合格51:1良優(yōu)38.46無(wú)86.19合格61:2良良+24.66無(wú)89.22合格71:3良+優(yōu)13.93無(wú)91.28合格81:4良優(yōu)28.65無(wú)88.34合格91:5良良+25.93無(wú)87.29合格14號(hào)上層析水部分顏色暗，分界處不明顯，不易觀察，且都有黃色沉淀，很難搖晃分散均勻，搖

41、晃有很多泡沫；59號(hào)無(wú)沉淀，析水處分界明顯，但析水率較高。最終選擇無(wú)沉積、懸浮率大且析水率較小的7號(hào)進(jìn)行下一步實(shí)驗(yàn)，即木鈣：十二烷基苯磺酸鈉=1:3。2.2 潤(rùn)濕分散劑用量的選擇 根據(jù)懸浮劑加工原理，懸浮劑助劑的加入量受到助劑對(duì)原藥的表面活性好壞的影響，助劑加入量一般在4%13%之間。本實(shí)驗(yàn)先取了4%7%幾個(gè)百分含量進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。根據(jù)1.3.3.2配制出各水懸劑，結(jié)果見(jiàn)表5。表5潤(rùn)濕分散劑用量的選擇結(jié)果序號(hào)潤(rùn)濕分散劑用量/%流動(dòng)性分散性析水率/%絮凝現(xiàn)象懸浮率14優(yōu)優(yōu)14.15無(wú)89.3725優(yōu)優(yōu)4.29無(wú)92.4336優(yōu)優(yōu)10.95無(wú)91.0847良優(yōu)21.64無(wú)88.96. 由表5可知，在所選

42、擇的幾個(gè)百分含量中，潤(rùn)濕分散劑用量為5%時(shí)各項(xiàng)性能指標(biāo)較好，故選擇5%為潤(rùn)濕分散劑的較佳用量。2.3 最佳研磨時(shí)間的選擇24 劉月.20%滅幼脲水懸浮劑的物理穩(wěn)定性研究D.山東：山東農(nóng)業(yè)大學(xué)，2009：30-31.固定潤(rùn)濕分散劑用量為5%，其他條件不變，改變砂磨時(shí)間，測(cè)定甲維鹽水懸浮體系粒徑隨時(shí)間的變化關(guān)系見(jiàn)表6。表6研磨時(shí)間與粒徑的關(guān)系序號(hào)研磨時(shí)間/h粒徑/um10.58.9121.07.5531.56.1742.03.8952.53.4663.02.94研磨時(shí)間0123456789100.51.01.52.02.53.0粒徑圖3砂磨時(shí)間與粒徑的變化關(guān)系圖從圖中可以看出，隨砂磨時(shí)間的增大粒徑

43、逐漸變小，到達(dá)一定值時(shí)粒徑變化不大?？梢?jiàn)，砂磨時(shí)間有最佳值，本實(shí)驗(yàn)確定為2.0h。2.4 增稠劑的選擇結(jié)果根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，確定黃原膠XG和羧甲基纖維素CMC為添加對(duì)象，按照上面的實(shí)驗(yàn)所選擇的潤(rùn)濕分散劑配方，稱(chēng)量甲維鹽原藥3%（0.395g）、木鈣1.25%（0.125g）、十二烷基苯磺酸鈉3.75%（0.375g），加入不同種類(lèi)和含量的增稠劑，根據(jù)1.3.3.3配制出水懸浮劑，測(cè)定流動(dòng)性、分散性、析水率和傾倒性等。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表7。表7增稠劑的選擇結(jié)果序號(hào)CMC/%黃原膠XG/%流動(dòng)性分散性析水率/%傾倒性絮凝現(xiàn)象懸浮率1234560.21.00.50.10.150.2優(yōu)差良良良差優(yōu)良+優(yōu)良良-

44、劣20.006.6713.642.502.001.00合格+合格-合格合格合格-合格-無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)86.5989.2488.4392.5892.4591.27由上表可知，0.2%、0.5%、1.0%的CMC作為增稠劑時(shí)析水率都達(dá)不到要求，0.2%、0.15%的黃原膠XG析水率符合要求，但較粘稠，傾倒性、分散性都不是很好，故選擇0.1%的黃原膠XG較佳。2.5 防凍劑的選擇結(jié)果以乙二醇、尿素和甘油為供試對(duì)象，按照上述選擇的潤(rùn)濕分散劑和增稠劑及其用量，分別加入3種防凍劑，根據(jù)1.3.3.4配制10g水懸浮劑，冷儲(chǔ)，測(cè)定產(chǎn)品的懸浮率、析水率和流動(dòng)性等。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表8。表8防凍劑的選擇結(jié)果序號(hào)防凍劑低溫

45、貯存流動(dòng)性1乙二醇5%合格良2尿素5%分層良3甘油5%合格良三組產(chǎn)品中乙二醇和甘油低溫貯存合格, 分散性良, 從經(jīng)濟(jì)的角度來(lái)考慮選擇5%的乙二醇為防凍劑為佳。2.6 熱貯穩(wěn)定性的測(cè)定按較佳配方配制5個(gè)樣品，將待測(cè)樣品每批10g裝于安瓿瓶中，根據(jù)1.3.2.5來(lái)貯存并檢測(cè)各性能指標(biāo)見(jiàn)表9。表9 3%甲基阿維鹽水懸劑熱貯穩(wěn)定性檢測(cè)序號(hào)貯前(54±2)貯存14d分解率/%含量/%懸浮率/%含量/%懸浮率/%析水率/%傾倒性分散性流動(dòng)性123453.263.383.273.193.2389.5790.2990.6292.2487.833.023.043.012.852.9486.2587.0986.1788.4684.832.5