新工藝中試方案模版.

1、NEXCHEM PharmaceuticalProducti on Departme nt609粗品工藝驗證方案(A1車間)AZITHROMYCIN PROCESS VALIDATION PROTOCOL編號 VALIDATION PROTOCOL : L-PVP-609-0085-11版本號(Edition No.)改變項目(changed items)00新訂起草EDITED審核 REVIEWED批準 APPROVED浙江耐司康藥業(yè)有限公司Nexchem Pharmaceutical Co., LTDNEXCHEM PharmaceuticalProductio n Departme nt

2、目錄INDEX目的工藝簡述二、職責四、驗證前確認五、實施驗證六、可接受標準七、附件1、附件1 驗證前設(shè)備確認2、附件2簡要工藝流程3、附件3生產(chǎn)記錄、分析規(guī)程列表4、附件4生產(chǎn)匯總表5、附件5生產(chǎn)偏差匯總6、附件6分析結(jié)果匯總表7、附件7生產(chǎn)批記錄8附件8檢驗批記錄Page 1/6NEXCHEM PharmaceuticalProductio n Departme nt阿奇霉素工藝驗證方案Page #/6NEXCHEM PharmaceuticalProductio n Departme ntPage #/6NEXCHEM PharmaceuticalProductio n Departme

3、nt目的Page #/6NEXCHEM PharmaceuticalProductio n Departme nt本方案的目的是經(jīng)過小試試驗，609-3硼酸酯通過快速水解，酸降解產(chǎn)物少。為了提高 生產(chǎn)收率，提高產(chǎn)品質(zhì)量，需要在生產(chǎn)上驗證硼酸酯快速水解的可行性。二、工藝簡述按正常生產(chǎn)工藝進行609-2還原、氯仿提取，氯仿層降溫至-2 °C，快速加入609-B的水 溶液，再加入配比量的酸，快速攪拌，快速調(diào)堿，洗滌干燥，甲化到粗品按現(xiàn)行工藝。三、職責生產(chǎn)部工藝員負責制定驗證批記錄，準備驗證計劃、方案及報告，負責對驗證生產(chǎn)的操作員工進行驗證方案及批記錄培訓。生產(chǎn)部負責在驗證過程中協(xié)調(diào)驗證活動

4、。車間主任負責組織驗證中的生產(chǎn)。生產(chǎn)部經(jīng)理負責審核驗證方案和報告。QAQA經(jīng)理負責審核驗證方案和報告。QA負責保證驗證活動符合質(zhì)量體系并被正確記錄，負責驗證結(jié)束后本次驗證工作的檔 案資料整理和保管。QCQC 經(jīng)理負責審核驗證方案和報告。QC負責分析規(guī)程的培訓。負責確認分析方法已經(jīng)過驗證，并有完整詳細的分析方法驗證記錄。QC負責取樣和樣品的儲存，負責分析樣品并出具分析報告。工程部工程部經(jīng)理負責審核驗證方案和報告。如需要提供人員幫助進行關(guān)鍵計量器具、實驗儀器的校驗。負責驗證設(shè)備的維修和校驗。校驗記錄的歸檔整理。技術(shù)部技術(shù)部經(jīng)理負責審核驗證方案和報告。注冊部注冊部經(jīng)理負責審核驗證方案和報告。環(huán)安部環(huán)

5、安部經(jīng)理負責審核驗證方案和報告。QUQU負責審核并最終批準驗證方案和報告。四、驗證前確認在執(zhí)行本方案前應進行如下預確認：*設(shè)備確認。*分析方法確認。儀器儀表確認。操作人員培訓。簡要工藝流程圖附在附件2中。五、實施驗證在工藝驗證期間，所有生產(chǎn)操作均須按驗證 MBR中描述方法進行。粗品的檢驗用現(xiàn)行分 析程序進行。本次驗證周期進行3批粗品的生產(chǎn)。如果一個批次因為非工藝原因（如停電或設(shè)備故障）不合格。該批將被刪除同時加入另 一批。工藝確認測試程序和其他要求如下：生產(chǎn)操作/SOPs所有帶工藝的生產(chǎn)操作（MBR）必須列在附件3中。原料/中間體/中控原料、粗品的分析程序列在附件 3中。用于驗證批的原料的Ne

6、xchem批號、數(shù)量必須列在附件4中。關(guān)鍵參數(shù)的監(jiān)控工藝的中控：1還原反應的工藝控制點：(1) 、還原水解情況。水解后氯仿干燥液進行取樣檢測HPLC2、甲化反應的工藝控制點：(1) 、工藝規(guī)定時間內(nèi)甲基化保溫反應情況、硼化物情況。在甲化保溫過程中增加取樣， 反應6小時、8小時、8小時后每兩小時取樣檢測 TLC(2) )甲化后二氯甲烷干燥液進行取樣檢測 HPLC(3) 、拉泡后甲醇溶解液進行取樣檢測 HPLC TLC3、各步驟的關(guān)鍵參數(shù)；(1) 還原工序中，還原反應的溫度、調(diào)酸的溫度、pH值、pH=1.0-1.5攪拌的時間。(2) 甲化工序中，甲化保溫回流狀態(tài)、甲化反應保溫結(jié)束的時間、甲化后處理

7、調(diào)酸pH值(3) 在結(jié)晶工序中，結(jié)晶加水的溫度。下表指明現(xiàn)行的關(guān)鍵參數(shù)操作范圍和驗證值。關(guān)鍵步驟關(guān)鍵參數(shù)控制范圍驗證值123還原酸解的溫度-2 C甲化酸解的溫度0 5°C后處理酸解時的 pH3.5 4.0結(jié)晶結(jié)晶加水溫度50 55 C在驗證批的生產(chǎn)期間監(jiān)測關(guān)鍵工藝參數(shù)。另外任何明顯的趨勢和變化必須進行分析和評估。這些數(shù)據(jù)要在每個驗證批的相關(guān)記錄在附件4中進行記錄。如果之后的成品檢驗結(jié)果符合規(guī)定，驗證值將被認為是可以接受的。另外每個關(guān)鍵參數(shù) 的變化影響需要進行評估。取樣/檢驗分析1、取609-3干燥反應液TLC檢測。方法為取609-3干燥反應液作供試品，移取供試品1m225ml容量瓶中

8、作為對照，分別取對照品、供試品各3ul、適量硼化物對照，點于 20cm 薄層板上，按粗品薄層檢測方法，展開、顯色、烘干。要求硼化物斑點小于對照液斑點。2、在甲化保溫過程中增加取樣，反應 6小時、8小時、8小時后每兩小時取樣，直到反應完全，用TLC檢測反應是否完全。方法為：取中控樣品為供試液，如過濃可取1ml加無水乙醇0.5ml搖均。另精密稱取609和609-3工作對照品各0.1g于10ml容量瓶中，用無水乙 醇溶解稀釋至刻度，為對照（1）；精密稱取609-3工作對照品0.2g于10ml容量瓶中用無水 乙醇溶解并稀釋至刻度，精密量取 1.0ml，至50ml容量瓶中用無水乙醇稀釋至刻度，為對照 液

9、（2）。精密稱取609-4硼化物0.2g于10ml容量瓶中，用無水乙醇溶解并稀釋至刻度，精 密量取5.0ml，至50ml容量瓶中，用無水乙醇稀釋至刻度，為對照液（3）。精密吸取上述溶 液各3ul分別點于同一硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯-正己烷-二乙胺（10:10:2 ）為展開劑， 展開后，晾干，噴以顯色劑（鉬酸鈉2.5g，硫酸鈰1g,加10%勺硫酸溶液溶解并稀釋至100ml）， 置105C加熱數(shù)分鐘。對照液（1）中609與609-3斑點應分離；供試液中609-3雜質(zhì)斑點的 顏色應淺于對照液（2）中的斑點；供試液中其他雜質(zhì)斑點的顏色應淺于對照液（3）的斑點。3、 甲化二氯甲烷干燥液和拉泡后甲醇溶解

10、液檢測的HPLC方法按照EP檢測方法。最終的609粗品檢驗結(jié)果應符合609粗品質(zhì)量標準。分析數(shù)據(jù)結(jié)果應在附件6中填寫。偏差匯總在執(zhí)行生產(chǎn)工藝驗證中的任何差異和變化在附件5中記錄。并包括這些差異的解決方法或需要進一步調(diào)查解決的方法。QC檢驗總結(jié)應在附件6中記錄所有分析結(jié)果。六、可接受標準所有關(guān)鍵工藝步驟的監(jiān)測和檢驗已經(jīng)完成和批準。所有工藝步驟的工藝確認已經(jīng)進行并 確保操作的一致性和有效性。*所有原料必須符合標準。*所有關(guān)鍵參數(shù)必須符合方案和批記錄中規(guī)定的要求。*最后的收率符合批記錄中規(guī)定的范圍。* 最終產(chǎn)品符合 Nexchem質(zhì)量標準。七、附件1附件1 驗證前設(shè)備確認2附件2 簡要工藝流程3、附

11、件3 生產(chǎn)記錄、分析規(guī)程列表4、附件4 生產(chǎn)匯總表5、附件5 生產(chǎn)偏差匯總6、附件6 分析結(jié)果匯總表7、附件7 生產(chǎn)批記錄8附件8 檢驗批記錄Page 5/6NEXCHEM PharmaceuticalProductio n Departme nt附件1驗證前設(shè)備確認（粗品）設(shè)備位號名稱規(guī)格型號設(shè)備確認報告完成日期A1R004還原釜4000L不銹鋼A1R005還原釜4000L不銹鋼A1R006還原釜后處理釜3000L搪玻璃A1R007還原釜后處理釜3000L搪玻璃A1R051還原釜后處理釜3000L不銹鋼A1R008水洗釜2000L搪玻璃A1R013還原釜4000L不銹鋼A1R014還原釜:4

12、000L不銹鋼A1R015還原釜后處理釜3000L不銹鋼A1R016還原釜后處理釜3000L不銹鋼A1R052還原釜后處理釜3000L不銹鋼A1R017水洗釜2000L搪玻璃A1R018甲化釜2000L搪玻璃A1R019甲化釜2000L搪玻璃A1R020甲化釜2000L搪玻璃A1R021甲化釜2000L搪玻璃A1R029甲化釜后處理釜3000L搪玻璃A1R030甲化釜后處理釜3000L搪玻璃A1R031甲化釜后處理釜3000L搪玻璃A1R032甲化釜后處理釜3000L搪玻璃A1R025甲化濃縮釜1500L不銹鋼A1R026甲化濃縮釜1500L不銹鋼A1R027甲化濃縮釜1500L不銹鋼A1R0

13、28甲化濃縮釜1500L不銹鋼A1R022結(jié)晶釜1000L搪玻璃A1R023結(jié)晶釜1000L搪玻璃A1R024結(jié)晶釜1000L搪玻璃A1R034結(jié)晶釜1000L搪玻璃A1R035結(jié)晶釜1000L搪玻璃A1R036結(jié)晶釜1000L搪玻璃A1M003離心機1000MM離心機A1M013離心機1000MM離心機A1E047SZG-1000真空雙錐烘干機1000L不銹鋼A1E048SZG-1000真空雙錐烘干機1500L不銹鋼Attachme nt 1Page 3/2NEXCHEM PharmaceuticalProductio n Departme nt附件2簡要工藝流程609粗品工藝：Attach

14、me nt 2Page2/23NEXCHEM PharmaceuticalProductio n Departme nt附件3生產(chǎn)記錄列表文件編號版本號文件名稱L-MBR-609品驗證主批記錄分析規(guī)程列表文件編號版本號文件名稱L-AP-IN-007401609粗品分析規(guī)程L-AP-FP-002301609分析規(guī)程（現(xiàn)行版的EF）L-AP-IN-010901609重排物分析規(guī)程AP-RM-000601丙酮分析規(guī)程L-AP-RM-000301碳酸鈉分析規(guī)程L-AP-RM-007101活性炭分析規(guī)程AP-RM-001002氫氧化鈉分析規(guī)程AP-RM-002201鹽酸分析規(guī)

15、程L-AP-RM-002001甲酸分析規(guī)程AP-RM-000202甲醛分析規(guī)程AP-RM-001901硼氫化鉀分析規(guī)程AP-RM-005201609-B分析規(guī)程AP-RM-002601氯化鈉分析規(guī)程AP-RM-002101二氯甲烷分析規(guī)程AP-RM-002001三氯甲烷分析規(guī)程AP-RM-002501甲醇分析規(guī)程Attachme nt #Page 1/11NEXCHEM PharmaceuticalProductio n Departme nt附件4生產(chǎn)匯總表工序產(chǎn)品批號還原鹽酸的批號、數(shù)量（230kg）氫氧化鈉批 號、數(shù)量（100kg）609重排物的 批號、數(shù)量（折干 150kg）調(diào) pH2

16、.0-2.5稀鹽酸用量調(diào) pH5.0-5.5氫氧化鈉溶液 用量一次配制硼氫 化鉀批號、數(shù) 量（11.0 kg ）一次滴加硼氫 化鉀水溶液的 時間及保溫時 間（3h± 5min）還原保溫反應 溫度（0-5 C）二次配制硼氫 化鉀的批號、 數(shù)量（15.0kg ）二次滴加硼氫 化鉀水溶液的 時間及保溫時 間（6h± 5min）還原保溫反應 溫度（0-5 C）三氯甲烷的批 號、數(shù)量調(diào)堿PH9.0-10.0耗堿量分缸處理釜的 位號609-B 的批 號、數(shù)量（16.0 kg）氯化鈉的批 號、數(shù)量(65kg)調(diào)酸溫度(-2 C)、pH值(< 0.5 )、攪 拌時間(3min) 酸的

17、用量700L調(diào)堿pH值(9.7-10.0 )及用量記錄pH值6-7時的料液溫度碳酸鈉的批 號、數(shù)量(10-15 kg)甲 化甲醛批號、數(shù)量(32.0kg)甲酸批號、數(shù)量(24.0kg)甲基化保溫回 流狀態(tài)(回流)甲化保溫反應 時間鹽酸的批號、數(shù)量(25kg)調(diào)酸溫度(0-5 C)及 pH值(3.5-4.0 )、 酸的用量二氯甲烷的批 號、數(shù)量調(diào)溫度(10-15 C)及 pH值(9.5-10.0 )、 堿的用量一次提取二氯 甲烷的批號、 數(shù)量二次提取二氯 甲烷的批號、 數(shù)量濃縮時間第一次抽真空時間(2.5h ±10min)甲醇的批號、 數(shù)量(200L)第二次抽真空時間(2.5h

18、77;10min)結(jié) 晶甲醇的批號、數(shù)量(250L)活性炭批號、數(shù)量(0.5kg)結(jié)晶加水溫度(50-55 C)純化水用量(700L)保溫時間(10h± 5min)609粗品的干 重及收率(75.0-85.0% )Attachme nt4Page 3/3NEXCHEM PharmaceuticalProductio n Departme nt附件5生產(chǎn)偏差匯總一、偏差內(nèi)容：二、調(diào)查原因：三、整改措施：四、 結(jié)論：Attachme nt5Page 1/1NEXCHEM PharmaceuticalProductio n Departme nt附件6還原水解情況（氯仿干燥液分析結(jié)果匯總）

19、批號氯仿干燥液檢測結(jié)果（HPLC甲基化保溫TLC分析結(jié)果匯總批號回流6小時取樣檢測結(jié)果回流8小時取樣檢測結(jié)果回流10小時取樣檢測結(jié)果回流12小時取樣檢測結(jié)果甲化后二氯甲烷干燥液 HPLC分析結(jié)果匯總批號二氯甲烷干燥液檢測結(jié)果（HPLC拉泡后甲醇溶解液 HPLC分析結(jié)果匯總批號甲醇溶解液檢測結(jié)果（HPLC粗品分析結(jié)果匯總控制類別檢測結(jié)果項目標準批號外觀白色或類白色結(jié)晶性粉末鑒別應與對照品主斑點位置相同水分應不得過8.0%有關(guān)物質(zhì)最大單個雜質(zhì)斑點應不得 4%其他單個雜質(zhì)斑點應不得 2%有關(guān)物質(zhì)（HPLC雜質(zhì)609-3應不得1.0%609雜質(zhì)B純度不低于90.0%原料分析結(jié)果匯總609重排物項目標準批號檢驗結(jié)果外觀應為白色或類白色粉末鑒別應與工作對照品主峰保 留時間一致干燥失重應不得過30.0%純度(HPLC)應不得低于80.0%硼氫化鉀項目標準一一批號檢驗結(jié)果外觀白色結(jié)晶性粉末鑒別應符合規(guī)定含量95.0-100.0%氫氧化鈉項目''''標準f批號檢驗結(jié)果外觀白色顆?；蚱瑺钗?，有光澤、允許微帶 顏色鑒別應符合規(guī)定含量96.0-101.0%碳酸鈉項目標準批號檢驗結(jié)果外觀白色細小顆粒含量&