體外循環(huán)過程中的炎性反應(yīng)機(jī)制及治療策略

1、體外循環(huán)過程中的炎性反應(yīng)機(jī)制及治療策略         07-11-16 15:43:00     作者：武婷，文其祥    編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  炎性反應(yīng)    關(guān)鍵詞：體外循環(huán)；炎性反應(yīng)；細(xì)胞因子；補(bǔ)體心臟手術(shù)體外循環(huán)過程中血液直接與心肺機(jī)的異物表面接觸，體外循環(huán)本身的非生理灌注，手術(shù)創(chuàng)傷1,2，器官缺血再灌注致白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞激活、體溫變化、腸道內(nèi)毒素釋放等均可引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜

2、合征3（SIRS），啟動(dòng)以炎性細(xì)胞因子、補(bǔ)體、中性粒細(xì)胞相繼被激活的“炎性瀑布”4效應(yīng)的發(fā)生，造成多器官功能的衰竭5(MOF)，如呼衰、腎衰、肝功能改變等，嚴(yán)重影響到患者的術(shù)后恢復(fù)?，F(xiàn)將體外循環(huán)過程中的炎性反應(yīng)機(jī)制及對(duì)其治療策略做一綜述如下:1 炎性反應(yīng)機(jī)制1.1 激肽-激肽釋放酶旁路                      血液直接接觸體外循環(huán)回路時(shí)，在高分子激肽原(HMWK)及激肽

3、釋放酶原的存在下而自動(dòng)活化產(chǎn)生因子a(a)，a又可激活 ,于是放大內(nèi)源性凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致凝血酶的形成及激肽釋放酶原轉(zhuǎn)化為激肽釋放酶,激肽釋放酶可直接激活補(bǔ)體C5，中性粒細(xì)胞和纖溶系統(tǒng)，使纖溶酶原更易轉(zhuǎn)化為纖溶酶6,7, 又可裂解表面結(jié)合的HMWK而釋放緩激肽導(dǎo)致血管平滑肌舒張及血管通透性的升高8體外循環(huán)手術(shù)中常規(guī)使用的抗凝劑肝素能減慢Fa 及激肽釋放酶的失活，注射肝素后血漿激肽釋放酶原降低，而肝素化后體外循環(huán)開始時(shí)激肽釋放酶的活性短暫而急劇的上升，體外循環(huán)結(jié)束時(shí)激肽釋放酶的活性恢復(fù)正常9，這些過程均促進(jìn)了炎性反應(yīng)的發(fā)生。1.2 纖溶旁路    

4、0;                 激肽-激肽釋放酶旁路的許多產(chǎn)物能使纖溶酶水平上調(diào)，促進(jìn)纖溶旁路的激活。 激肽釋放酶能裂解纖溶酶原為纖溶酶10，在HMWK的存在下也能裂解尿激酶原產(chǎn)生尿激酶，導(dǎo)致纖溶酶形成增加。纖溶酶亦能直接激活F 而放大炎性反應(yīng)，還可產(chǎn)生致炎的纖維蛋白裂解產(chǎn)物(FDP)，破壞內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，干擾纖維蛋白的形成，使血小板功能失調(diào)等。1.3  補(bǔ)體的激活    

5、60;                 在體外循環(huán)期間補(bǔ)體通過經(jīng)典途徑(CP)及替代途徑(AP)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)而依次活化。循環(huán)血液經(jīng)過體外循環(huán)裝置時(shí)激活A(yù)P導(dǎo)致補(bǔ)體活性片段C3a與C5a的產(chǎn)生；而魚精蛋白拮抗肝素時(shí)可激活CP，導(dǎo)致C4a和C3a水平的明顯升高，循環(huán)中的內(nèi)毒素釋放可同時(shí)激活這兩個(gè)途徑。C3a及C5a刺激肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺及其他炎性介質(zhì)，導(dǎo)致血管通透性增高及平滑肌收縮。C3a還能導(dǎo)致心動(dòng)過速，冠脈血管收縮及抑制心肌收

6、縮力。C5a是一種強(qiáng)效趨化因子，刺激中性粒細(xì)胞聚集及黏附于內(nèi)皮細(xì)胞上，還能引發(fā)中性粒細(xì)胞釋放溶酶體酶，氧自由基及白介素。其他的血漿蛋白酶系統(tǒng)成分也能促使補(bǔ)體激活，如纖溶酶直接裂解C3而激活補(bǔ)體，激肽釋放酶作用于C5產(chǎn)生C5a,F 激活的Ff能裂解C1啟動(dòng)經(jīng)典途徑。多器官功能不全的病人與體外循環(huán)后C3a升高密切相關(guān)，而在非體外循環(huán)心臟手術(shù)過程中C3a水平無變化11。1.4 中性粒細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞與黏附分子                &#

7、160;     中性粒細(xì)胞在許多介質(zhì)參與(包括C3a、C5a、血小板激活因子、凝血酶、組胺、TNF-、IL-1以及白三烯B4等)下，在毛細(xì)血管壁滾動(dòng),緊密黏附然后穿過毛細(xì)血管進(jìn)入間質(zhì)組織，激活的中性粒細(xì)胞脫顆粒釋放毒性產(chǎn)物如細(xì)胞內(nèi)顆粒蛋白酶、毒性氧基團(tuán)和花生四烯酸代謝產(chǎn)物引起組織損傷.對(duì)中性粒細(xì)胞釋放酶的正常調(diào)節(jié)機(jī)制為：抗蛋白酶可中和中性粒細(xì)胞蛋白酶活性。在抗蛋白酶抑制劑活性降低，蛋白酶和抗蛋白酶兩者關(guān)系失調(diào)時(shí)，中性粒細(xì)胞釋放酶引起組織損傷。其中顆粒蛋白酶包括乳酸鐵蛋白溶解酶和彈力蛋白酶，它們具有極強(qiáng)的組織溶解能力并改變組織間中性內(nèi)環(huán)境作用，導(dǎo)致體外循

8、環(huán)術(shù)后病人出血傾向、組織水腫和缺血缺氧。其特點(diǎn)是隨體外循環(huán)期間肺內(nèi)大量白細(xì)胞“扣壓”對(duì)肺間質(zhì)及肺血管內(nèi)皮的損害而誘發(fā)術(shù)后呼吸窘迫綜合征。中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附由黏附分子介導(dǎo)，目前發(fā)現(xiàn)了三類有關(guān)的黏附分子家族：選擇素、整合素家族、免疫球蛋白超家族。中性粒細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞分兩步：第一步，循環(huán)中的白細(xì)胞減速沿內(nèi)皮細(xì)胞表面滾動(dòng)；第二步，整合素能緊密的介導(dǎo)黏附滾動(dòng)的中性粒細(xì)胞至毛細(xì)血管壁直至外滲出毛細(xì)血管。體外循環(huán)對(duì)白細(xì)胞功能有顯著的影響，體外循環(huán)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞激活并被扣押與微循環(huán)(如肺循環(huán))以及黏附于體外循環(huán)管道是導(dǎo)致白細(xì)胞計(jì)數(shù)變化的重要原因。體外循環(huán)開始時(shí)是由于血液稀釋及白細(xì)胞吸附于體外循

9、環(huán)管道導(dǎo)致白細(xì)胞數(shù)急劇下降12；開放主動(dòng)脈后約50%循環(huán)中性粒細(xì)胞聚集后肺毛細(xì)血管床，這可能與內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡型細(xì)胞損傷有關(guān)。由于黏附分子表達(dá)后中性粒細(xì)胞激活與肺損傷及心肌缺血再灌注損傷有很強(qiáng)的相關(guān)性，故防止白細(xì)胞的黏附有著重要的意義。1.5 細(xì)胞因子                      體外循環(huán)期間血液內(nèi)細(xì)胞成分與人工材料的持續(xù)性接觸能使T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)

10、胞等受內(nèi)源性刺激產(chǎn)生旁分泌（paracrine）和自分泌(autocrine)，分泌出的小分子(<80kD)糖蛋白即細(xì)胞因子，在體液內(nèi)濃度僅為pg/mlng/ml，有很強(qiáng)的生物活性，對(duì)細(xì)胞的增殖，分化或其他細(xì)胞功能有明顯的作用。產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞歸納有三類：活化的免疫細(xì)胞,包括淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等；基質(zhì)細(xì)胞，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞等；某些腫瘤細(xì)胞。細(xì)胞因子對(duì)體外循環(huán)起作用的主要有白介素和腫瘤壞死因子等，細(xì)胞因子的反應(yīng)程度與體外循環(huán)時(shí)間及主動(dòng)脈阻斷時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)，是受侵襲的機(jī)體一連串反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)?？煞譃閮深悾?.5.1 促炎性細(xì)胞因子 

11、60;                    包括腫瘤壞死因子(TNF-)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)以及單核細(xì)胞趨化激活因子(MCAF)等。IL-6的升高可致內(nèi)源性介質(zhì)的釋放誘導(dǎo)急性期炎癥反應(yīng)的發(fā)生13。誘導(dǎo)了其他免疫因子和內(nèi)分泌因子的廣泛釋放，所以體外循環(huán)術(shù)后的IL-6水平明顯升高，可看作“急性時(shí)相反應(yīng)”的一種表現(xiàn)。IL-6是肝細(xì)胞合成急性期蛋白的

12、強(qiáng)力誘導(dǎo)劑，是調(diào)節(jié)急性反應(yīng)蛋白合成的主要物質(zhì)。IL-6濃度在體外循環(huán)和手術(shù)結(jié)束時(shí)明顯增高是由于手術(shù)打擊和體外循環(huán)本身造成的侵襲，導(dǎo)致血管活性物質(zhì)的釋放、腸壁血管收縮、腸道通透性增加、腸道內(nèi)毒素轉(zhuǎn)移至血中所致。IL-6水平的升高與體外循環(huán)后的心衰有關(guān)。IL-8是一潛在的中性粒細(xì)胞化學(xué)趨向劑并與白細(xì)胞浸潤(rùn)所致的肺損害有關(guān)。缺血缺氧時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞被激活，釋放大量的IL-8導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的激活并促使中性粒細(xì)胞進(jìn)入炎性區(qū)域。再灌注時(shí)大量聚集在缺血區(qū)域的激活中性粒細(xì)胞產(chǎn)生呼吸爆發(fā)，形成大量的自由基，造成組織臟器的功能損害。TNF-可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能失調(diào)、全身血管阻力下降、發(fā)熱、低血壓、血液濃縮、代謝性酸

13、中毒和循環(huán)休克并與術(shù)后毛細(xì)血管滲漏綜合征有關(guān)。IL-1和TNF-可以激活中性粒細(xì)胞,釋放彈性蛋白酶和氧自由基等。MCAF可吸引和激活單核細(xì)胞，增加體外循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)的病人發(fā)生栓塞的危險(xiǎn)性。1.5.2 抗炎性細(xì)胞因子                      體外循環(huán)期間的抗炎細(xì)胞因子IL-10的釋放可抑制促炎細(xì)胞因子的釋放而起到保護(hù)作用，IL-10能抑制單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的活性并抑制TNF-

14、和IL-6的合成14。故體外循環(huán)過程中IL-10的表達(dá)可能是機(jī)體的一種自身保護(hù)機(jī)制。抗炎和促炎細(xì)胞因子間的平衡對(duì)于炎性反應(yīng)程度與臨床預(yù)后有重要的意義15。體外循環(huán)過程中多種細(xì)胞因子表達(dá)升高可能與以下幾種因素有關(guān)：補(bǔ)體的激活；細(xì)菌內(nèi)毒素細(xì)胞（脂多糖）的作用；各種細(xì)胞因子之間的相互作用。各種細(xì)胞因子并非孤立存在，它們相互聯(lián)系，相互作用，形成一個(gè)復(fù)雜的體系。1.6 血小板激活因子（PAF）及血小板                 &

15、#160;    PAF是由許多細(xì)胞合成的磷脂化合物，除具有血小板聚集及激活功能外，也是一種廣泛存在于人體各種組織并在體內(nèi)起著激素樣作用的生物活性物質(zhì)，參與各種生理病理過程,如調(diào)節(jié)血管動(dòng)力(負(fù)性)、促進(jìn)纖維蛋白原和纖維蛋白沉積、增強(qiáng)血管通透性、促進(jìn)炎性細(xì)胞的功能和激活補(bǔ)體、促進(jìn)花生四烯酸的代謝和鈣離子內(nèi)流等。PAF作為一種炎性介質(zhì)在體外循環(huán)心臟手術(shù)后對(duì)肺、心肌、腦和腎均有嚴(yán)重的損害，在心肌缺血再灌注損傷中也起了關(guān)鍵的作用。故抑制PAF可降低體外循環(huán)后病人的死亡率。血小板可釋放纖溶酶原及纖維蛋白原等促使炎性反應(yīng)，激活的血小板黏附于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面分泌IL-8、M

16、CP-1等趨化因子,使中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞積聚。1.7  氧自由基                      白細(xì)胞激活導(dǎo)致了大量氧自由基的釋放，一方面其中的超氧陰離子、過氧化氫、羥基和單態(tài)氧可使細(xì)胞膜通透性增強(qiáng)，降低心肺功能；另一方面氧自由基破壞對(duì)NO的利用，加速缺血后再灌注心肌小血管痙攣及微血栓形成。1.8 一氧化氮(NO)    &

17、#160;                 NO是一種被血管內(nèi)皮攝取后產(chǎn)生舒張作用的活性因子。正常情況下通過NO合成酶(NOS)L-精氨酸轉(zhuǎn)化成L-瓜氨酸而來；而另一來源途徑是通過鈣非依賴性同工酶作用于巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。NOS可分為兩種：原生型和誘生型。分別為鈣離子依賴性和鈣離子非依賴性同工酶。體外循環(huán)時(shí)產(chǎn)生大量的NO，主要調(diào)節(jié)血管舒縮及血流，還可抑制血小板聚集、阻止白細(xì)胞與血管內(nèi)皮的黏附、防止血栓形成，對(duì)缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用并能改善

18、心臟及腸的功能。1.9 內(nèi)皮素                      內(nèi)皮素作用于血管內(nèi)皮，其活性集團(tuán)是內(nèi)皮素-1，是目前所發(fā)現(xiàn)的作用最強(qiáng)，作用時(shí)間最長(zhǎng)且唯一能作用于<50mm毛細(xì)血管的縮血管物質(zhì)。它能引起冠狀動(dòng)脈的強(qiáng)烈持久收縮導(dǎo)致再灌注后整個(gè)冠脈血流量的降低，增強(qiáng)心肌耗氧，明顯降低心輸出量，加重肺小血管收縮,引起術(shù)后ARDS及肺高壓。內(nèi)皮素還可增加細(xì)胞和線粒體鈣離子濃度，增強(qiáng)

19、心肌脂質(zhì)過氧化與氧自由基的濃度引起嚴(yán)重的心律失常以及促使心肌胞漿酶和肌紅蛋白大量漏出。因此內(nèi)皮素至少是參與心肌再灌注損傷的重要因素。腎臟對(duì)該物質(zhì)的敏感性較其他器官高10倍且與體外循環(huán)期間的尿量呈負(fù)相關(guān)，故內(nèi)皮素還與體外循環(huán)后的腎衰有關(guān)。體外循環(huán)時(shí)內(nèi)皮素水平的升高與內(nèi)毒素的升高是一致的16，內(nèi)皮素的縮血管作用可引起腸的低灌注，使得內(nèi)毒素釋放入循環(huán)，而這又可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌更多的內(nèi)皮素。1.10 花生四烯酸代謝產(chǎn)物               &#

20、160;      由前列腺素類化合物和白三烯組成。最重要的前列腺素類化合物是血栓素A2(TXA2)和前列腺素。來源有兩個(gè)：中性粒細(xì)胞膜和體外循環(huán)時(shí)的胸腔積液。TXA2為一強(qiáng)的血管收縮劑且促血小板聚集；前列腺素如前列腺素E1(PGE1)，PGE2，前列腺環(huán)素(PGI2)的釋放增加則有血管舒張及抗血小板聚集、包括平衡由TXA2引起的縮血管與血小板聚集作用，故對(duì)心肌和肺產(chǎn)生保護(hù)作用。白三烯是一潛在的化學(xué)趨向劑，可增加血管的通透性。體外循環(huán)期間白三烯釋放增加的程度與術(shù)后住院的時(shí)間長(zhǎng)短相關(guān)17。白三烯的產(chǎn)生在ARDS和MOF的發(fā)生發(fā)展方面有重要作用。1

21、.11 內(nèi)毒素                      內(nèi)毒素為一強(qiáng)烈的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活劑。體外循環(huán)時(shí)內(nèi)毒素有許多來源，腸腔可能是其重要來源之一。體外循環(huán)時(shí)內(nèi)臟血管收縮灌注量下降49%18，可導(dǎo)致腸黏膜缺血，使其通透性增加；體外循環(huán)還可引起腸道酸中毒，低灌注，缺氧與再灌注損傷等19，最終導(dǎo)致毒素釋放入血液循環(huán)。內(nèi)毒素可通過替代途徑激活補(bǔ)體并可增加包括腫瘤壞死因子-(TNF-)在內(nèi)的細(xì)胞

22、因子釋放。1.12 磷脂酶A2(PLA2)                      作為一組對(duì)炎癥反應(yīng)過程起重要作用的酶家族，它在細(xì)胞膜信號(hào)的傳遞，生物膜的穩(wěn)衡過程，脂質(zhì)介質(zhì)的激活以及白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞黏附級(jí)聯(lián)的形成過程中起了重要作用。體外循環(huán)期間由纖溶系統(tǒng)合成釋放的組織血漿素原激活因子(t-PA)和血漿素原激活纖溶系統(tǒng)產(chǎn)生的FDP；補(bǔ)體激活后協(xié)同誘導(dǎo)產(chǎn)生的大量白細(xì)胞化因子LTB4、LTC

23、4、LTD4及腸道內(nèi)毒素；體外循環(huán)中活化的凝血因子等；體外循環(huán)后期肺的再灌注激活大量的白細(xì)胞釋放的活性氧代謝產(chǎn)物均可激活PLA2。另外體外循環(huán)血漿中PLA2活性的改變與肝素濃度的變化密切相關(guān)，使用魚精對(duì)抗肝素后可一定程度降低PLA2的活性。PLA2通過水解膜磷脂造成細(xì)胞損傷、啟動(dòng)炎性介質(zhì)的產(chǎn)生從不同的方面參與炎癥損傷過程、造成受體的損傷20、介導(dǎo)白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附級(jí)聯(lián)的形成和中性粒細(xì)胞的活化等途徑參與炎癥反應(yīng)。2 藥物治療策略2.1 皮質(zhì)類固醇的應(yīng)用            

24、          類固醇可降低體外循環(huán)期間的補(bǔ)體激活，抑制促炎細(xì)胞因子包括TNF-、IL-1、IL-6、IL-8的升高，也可明顯增強(qiáng)抗炎細(xì)胞因子IL-10的水平；其他作用還有：降低體外循環(huán)期間血管張力、增強(qiáng)血管灌注血流、增加心臟指數(shù)、穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)溶酶體膜、防止細(xì)胞分解死亡、抑制細(xì)胞磷酸脂酶活性和膜的流動(dòng)性保護(hù)心肌等。給藥的理想時(shí)間是在體外循環(huán)開始前，即類固醇預(yù)處理可防止內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)中性粒細(xì)胞的過多黏附，在抑制體外循環(huán)炎癥反應(yīng)的同時(shí)也能降低缺血再灌注損傷。但因其在體內(nèi)并不抑制補(bǔ)體的激活所引起的內(nèi)毒素水平的升高和細(xì)胞防御機(jī)制的損害,故臨床未做常規(guī)使用。2.2 抑肽酶                 &#